JPH0247995B2 - - Google Patents
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- JPH0247995B2 JPH0247995B2 JP57145086A JP14508682A JPH0247995B2 JP H0247995 B2 JPH0247995 B2 JP H0247995B2 JP 57145086 A JP57145086 A JP 57145086A JP 14508682 A JP14508682 A JP 14508682A JP H0247995 B2 JPH0247995 B2 JP H0247995B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式：
〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子、Ｙは１−メチ
ルヒドロキシエチリデン基またはアルキルを有し
ていてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソラン
−４−イル基、Ｚは水素原子、アルカリまたはア
ルカリ土類金属原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換され
ていることもある異項環基を表わし、〓は、Ｙが
１−メチルヒドロキシエチリデン基である場合は
二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよい２
−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基で
ある場合は単結合を表わす〕 で示される新規カルバペネム化合物に関する。 チエナマイシンの発見（特開昭51−73191号参
照）に端を発するカルバペネム化合物の研究開発
が最近活発に行なわれているが（例えば特開昭56
−122379号参照）、未だ実用に供し得る化合物は
ほとんど見い出されていない。 本発明者は前記式（）で示される化合物が化
学的に安定でかつ、優れた抗菌作用を有すること
を見い出し本発明を完成した。 式（）において、Ｙは式： 【式】または【式】 〔式中、Ｂは水素またはアルキル、特にメチル、
点線はα配置、太線はβ配置を表わす〕 で示されるアルキルを有していてもよい２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基である
か、 または式： で示される１−メチルヒドロキシエチリデン基で
ある。本発明化合物は、Ｙが式（）または式
（）で示される基である点で前記特開昭56−
122379号に開示されている化合物と根本的に相異
する。 式（）において、Ｘは酸素原子または硫黄原
子であり、好ましくは硫黄原子である。 Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換されて
いることもある異項環基、例えば式： 〔式中、R1は水素または低級アルキル基である〕 で示される低級アルキル基で置換されていること
もある１，３，４−チアジアゾリル基または式： 〔式中、R1は前記と同意義である〕 で示される低級アルキル基で置換されていること
もあるテトラゾリル基である。好ましいＲは５−
メチル−テトラゾール−５−イル基、１，３，４
−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−
１，３，４−チアゾール−２−イル基である。 Ｚは水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金
属原子（例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウムなど）またはカルボキシル基の保
護基（例えば、第三級ブチル基、ｐ−ニトロベン
ジル基（以下PNBと略す）、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基（以下POMと略
す）、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、
ｐ−メトキシベンジル基（以下PMBと略す）、フ
タリジル基、フエニル基、インダニル基、など）
である。好ましいＺはPOMまたはナトリウムで
ある。 本発明に係合化合物は、式： で示される１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕へプタ
−２−エン−７−オン（カルバペネム）誘導体と
して命名することができる。例えば後述の実施例
１で製造される式： で示される目的化合物（化合物番号：〔９〕）は、
ｐ−ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−６
−（Ｒ）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボキシレートと命名される。この命名法に従つ
て、上記化合物〔９〕以外の本発明に係る代表的
化合物を以下に列挙する。尚、各化合物名の後
に、本明細書において一貫して使用する化合物番
号を付した。 ｐ−ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−
６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オ
キソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボキシレート（化合物番号
〔10〕）、ピバロイルオキシメチル３−（アセトキシ
メチル）−６−（Ｒ）−（２−オキソ−４−メチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ
−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート（化合物番号〔12〕）、
ピバロイルオキシメチル３−（アセトキシメチル）
−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン〕−７−
オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボキシレート（化合物番号
〔13〕）、３−（アセトキシメチル）−６−（Ｒ）−（
２
−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（化
合物番号〔11〕）、ピバロイルオキシメチル３−
〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チオメ
チル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ
−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート（化合物番号〔24〕）、
ピバロイルオキシメチル３−〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（１−メ
チルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボキシレート（化合物番号〔25〕）、ピバロ
イルオキシメチル３−〔（１−メチルテトラゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ）−（２−オ
キソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト（化合物番号〔26〕）、ピバロイルオキシメチル
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オ
キソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト（化合物番号〔27〕）、ピバロイルオキシメチル
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（１−メチルヒ
ドロキシエチリデン）−７−オキソ−１−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボキシレート（化合物番号〔28〕）、ピバロイルオ
キシメチル３−〔（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オキ
ソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号〔29〕）、ピバロイルオキシメチル３−
〔（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チ
オメチル〕−６−（１−メチルヒドロキシエチリデ
ン）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号〔30〕）、ｐ−メトキシベンジル３−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチ
ル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボキシレート（化合物番号〔34〕）、ナト
リウム３−〔（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−
４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
（化合物番号〔35〕）、およびナトリウム３−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチ
ル〕−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−
７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物番
号〔36〕）。 本発明に包含されるその他の化合物も上記の化
合物と同様にして命名することができる。 以下に式（）で示される本発明化合物の製造
方法について詳述する。尚、以下の記載において
は、出発物質、中間体および目的化合物は化学構
造式および／またはそれに対応する化合物番号で
表わし、必要と認められる化合物以外は原則とし
て化学名の記載を省略した（尚、一般式で示され
る化合物はローマ数字で、個々の化合物はアラビ
ア数字で表わした）。また、化学構造式はメチル
基、メチレン基およびメチン基などを簡略化して
記載した。簡略化された部分は当業者に一般に認
められている意義を有するものであり、以下にそ
の代表的なものを例示する。 本発明化合物は以下の合成経路１または２のい
ずれかによつて合成することができる。 上記の式において、Ｙはアルキルを有すること
もある２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル基、Ｚはカルボキシル基の保護基、φはフエ
ニル基、波線（）はαまたはβ結合を表わす。 Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である
化合物およびＺが水素原子またはアルカリまたは
アルカリ土類金属原子である化合物は、後述する
様に化合物（）から導くことができる。 以下、各工程につき簡単に説明する。 第１工程では、４−アリル−１−ジメチル−ｔ
ブチル−２−アゼチジノン〔1″〕に、例えばヒド
ロキシアセトン・トリメチルシリルエーテル
（CH3COCH2OSi（CH3）3）を反応させた後、シリ
ル基を除去して化合物〔1′〕 〔式中、ａ，ｂは絶対配置がＲ（ａ）およびＳ
（ｂ）であるものの混合物を表わす〕 を得、これにホスゲンを反応させることにより、
１位のアミノ基が保護された１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−（２−オキソ−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−４−アリル−ア
ゼチジン−２−オン〔１〕（一般式（）で示さ
れる化合物）を得る。 第２工程では、化合物（）のアリル基を酸化
し、エポキシ化合物（）を製造する。この反応
は塩化メチレン、クロロホルムの様なハロゲン化
炭化水素溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸、過フタール酸の様な有機過酸を用いて行な
う。反応温度、反応時間は共に限定的ではない
が、−10〜10℃で10〜50時間反応させるのが好ま
しい。反応混合物は常法により処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することがで
きる。この反応でαおよびβ−エポキシ体が得ら
れるが両者とも次の第３工程に使用することがで
きる。 第３工程では、エポキシ化合物（）に式：
HX−Ｒで示される求核試薬またはその反応性誘
導体（反応系中で反応性誘導体にすることを含
む）を反応させ、ヒドロキシ化合物（）を得
る。溶媒としては前記のハロゲン化炭化水素のほ
か、THFの如きエーテル類も使用することがで
きる。０℃〜室温で10〜20時間反応させるのが好
ましい。 第４工程ではヒドロキシ化合物（）を酸化し
てケトン化合物（XI）を製造する。酸化剤として
はコリンズ試薬またはジヨーンズ試薬を用いるの
が好ましい。溶媒としてはハロゲン化炭化水素、
特に塩化メチレン、またはケトン類、特にアセト
ンを使用するのが好ましい。反応は０℃〜室温
で、１〜２時間で十分である。 第５工程はβ−ラクタム窒素原子の保護基、こ
の場合はｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する
工程である。この反応はテトラヒドロフラン
（THF）の如き極性溶媒中、有機アンモニウム
塩、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド
（Et4NF）を用いて行なうのが好ましい。反応は
通常−10〜30％において10分〜３時間かけて行な
う。尚、β−ラクタム窒素原子の保護基はｔ−ブ
チルジメチルシリル基に限定されるものでないこ
とは勿論であり、その他の保護基を使用した場合
も、常法により除去することができる。 第６工程では、保護基を除去したケトン化合物
（XII）に式：OHC−COOZ（Ｚはカルボキシル保
護基）で示されるグリオキシル酸エステルまたは
その水和物を反応させて化合物（）を製造す
る。この反応はTHF中、０℃〜室温で５〜20時
間かけて行なうのが好ましい。尚、グリオキシル
酸エステルの水和物を使用する場合は、モレキユ
ラ−シーブの存在下で反応させるのが好ましい。 この工程はまた、化合物（XII）にグリオキシル
酸を反応させ、次いで得られた生成物にカルボキ
シル保護基ZHの反応性誘導体を反応させるとい
う２段階反応であつてもよい。 第７工程は、化合物（）の水酸基をハロゲ
ンで置換する工程である。この反応は、THFの
如き適当な不活性溶媒中、通常のハロゲン化剤、
例えばチオニルクロリドと塩基、例えばピリジ
ン、ルチジンを用いて−40〜０℃の温度で行なう
のが好ましい。反応時間は通常30分〜１時間で十
分である。 第８工程では、ハロゲン化された化合物（
）にトリフエニルホスフインを反応させて燐−
イリド化合物（）を製造する。この反応は
THF、ジオキサンの如きエーテル溶媒中、トリ
エチルアミン、２，６−ルチジンの如き塩基の存
在下で、ほぼ室温で行なうのが好ましい。反応時
間は通常10〜20時間である。 第９工程はイリド化合物（）を溶媒中で加
熱することにより閉環させて目的とするカルバペ
ネム化合物（）を製造する工程である。溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類を用いるのが好ましいが、ハロゲ
ン化炭化水素類なども使用し得る。通常50〜100
℃で４〜10時間加熱すれば反応は終了する。 以上述べた方法でＹがアルキルを有することも
ある２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル基であり、Ｚがカルボキシル保護基である化合
物（）が得られるが、この化合物を１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−５−ウンデセ
ン（DBU）などで処理すればＹが１−メチルヒ
ドロキシエチリデン基である化合物が得られ、ま
た、例えばパラジウム／炭素の存在下で接触水素
還元を行えばＺが水素原子である遊離カルボン酸
が得られる。勿論、この遊離カルボン酸から、別
のカルボキシル保護基を持つた化合物（）を
得ることもできる。Ｚがアルカリまたはアルカリ
土類金属原子である化合物（）は、遊離カル
ボン酸から常法により製造することができるが、
Ｚがカルボキシル保護基である化合物（）を
塩化アルミニウム、トリフルオロ酢酸などで処理
し、得られた反応生成物に、適当なアルカリまた
はアルカリ土類金属の重炭酸塩を加えて弱アルカ
リ性とすることによつても得ることができる。後
者の場合、カルバペネム環の６位のアルキルを有
することもある２−オキシ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル基が開裂してアルキルを有すること
もあるヒドロキシエチリデン基に変換した化合物
が副生する場合がある。 以上述べた合成経路１は、Ｒがアセチルである
化合物の合成に特に好適である。この合成経路は
後記実施例１〜６に例示した。 上記の式において、Ｙ、Ｚ、φおよび波線
（）の意義は合成経路１の場合と同じである。 この合成経路においても、各工程の操作は合成
経路１で説明したものと実質的に同じである。即
ち、合成経路２の第１、第２、第３、第４、第
５、第６、第７および第８工程はそれぞれ合成経
路１の第１、第６、第２、第７、第８、第３、第
４および第９工程に順じて行なうことができる。
当然のことながら、この合成経路で得られた化合
物（）も、合成経路１で説明した様にＹがア
ルキルを有することもあるヒドロキシエチリデン
基である化合物およびＺが水素原子またはアルカ
リまたはアルカリ土類金属原子である化合物に変
換することができる。 以上述べた合成経路２は、Ｒがヘテロ環である
化合物の合成に特に好適である。この合成経路は
後記実施例７〜15に例示した。 本発明に係る化合物は、シユードモナス菌を除
く種々のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対し
て優れた抗菌作用を示し、化膿性疾患、肺炎な
ど、種々の細菌性疾患の治療に使用することがで
きる。 本発明化合物は経口的に（〜1g／日）または
非経口的に（１〜6g／日）投与することができ、
さらに外用剤（濃度：１〜10γ）として使用する
こともできる。 以下に本発明化合物の製造法について実施例を
挙げて詳細に説明する。 実施例 １ 化合物〔９〕の合成 (1) 化合物〔１〕の合成 (1)−(i) 化合物〔1′〕の合成 テトラヒドロフラン50mlにジイソプロピル
アミン3.2gと1.6N−ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液20mlからリチウムジイソプロピル
アミド溶液を作る。これを−78℃に冷却し、
窒素気流中ラクタム〔1″〕（Chem.Comm。
1979、236頁参照）4.50gをテトラヒドロフラ
ン10mlにとかして加え、40分間かきまぜる。
これにヒドロキシアセトン・トリメチルシリ
ルエーテル（CH3COCH2OSi（CH3）3）7.5ml
を加えて30分間かきまぜる。食塩水と酢酸エ
チルとを反応液に加え、酢酸エチル層を分取
する。これを乾燥し、濃縮する。残留物をメ
タノール30mlにとかし、酢酸３mlを加えて一
夜室温に放置する。反応液を濃縮し、残留物
をシリカゲル・クロマトグラフイーにより精
製すればベンゼン−酢酸エチル（１：１）混
液で流出する分画から式〔1′〕のジオールの
６位側鎖のα位における立体異性体を、Ｓ体
3.02gおよびＲ体1.30gの収量で得る。 (1)−(ii) 化合物〔１〕の合成 ジオール〔1′〕のＳ体3.02gをジクロロメ
タン20mlとピリジン1.60gの混液にとかし、
氷冷下にホスゲンのトルエン溶液（3M，3.6
ml）を加えて30分間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥したのち濃
縮すれば化合物〔１〕のＳ異性体3.10gを得
る。 同様にしてジオール〔1′〕のＲ体1.30gか
ら化合物〔１〕のＲ異性体1.54gを得る。 (2) 化合物〔２〕の合成 化合物〔１〕1.40gを塩化メチレン20mlに溶
かし、ｍ−クロロ過安息香酸2.3gを０℃で加
え、室温で48時間撹拌する。この反応混合物を
亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄する。溶媒を減圧下で留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２の混合物で溶
出）、極性の異なる２種のエポキシ化合物〔２〕
の結晶を得た。比較的極性の低い異性体〔2a〕
の収量560mg、比較的極性の高い異性体〔2b〕
の収量780mg。 〔2a〕のNMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、
0.27（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.60（3H、ｓ〕、
1.50〜3.00（5H、ｍ）、3.33（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.85（1H、ｍ）、4.16（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、477（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 〔2b〕のNMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、
0.27（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.57（3H、ｓ）、
1.50〜3.00（5H、ｍ）、3.30（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.83（1H、ｍ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝8.
Hz）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） (3) 化合物〔３〕の合成 化合物〔２〕（２種の異性体の混合物）6gお
よび酢酸20gを塩化メチレン30mlに溶かし、
BF3・エーテル360μを０℃で滴加した後、室
温で14時間撹拌する。反応終了後この混合物を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧で
留去すると化合物〔３〕が得られる。粗収量
6.2g (4) 化合物〔４〕の合成 化合物〔３〕を塩化メチレン100mlに溶かし、
この溶液を、予め調製したコリンズ試薬
（GrO33gおよびピリジン4.8mlを塩化メチレン
20mlに溶解したもの）に０℃で滴下し、この温
度で30分撹拌した後室温で更に２時間撹拌す
る。反応終了後過し、液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合物で溶
出）で分離精製すると白色結晶状の化合物
〔４〕が得られる。収量5.38g NMR（GDGl3）：δ0.20（3H、ｓ）、0.23（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.53（3H、ｓ〕、2.12（3H、
ｓ）、2.87（2H、ｍ）、3.12（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.97（1H、ｍ）、4.06（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.60（2H、ｓ）、3.55（2H、ｄ、Ｊ＝
8Hz） IR（CHCl3）：1805cm-1、1760cm-1 (5) 化合物〔５〕の合成 化合物〔４〕1gおよび酢酸220μを
THF10μに溶かし、Et4NF693mgを０℃で加
え、室温で１時間撹拌する。反応終了後酢酸エ
チル100mlを加え、少量の飽和食塩水で洗浄し
た後MgSO4で乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝２：
１の混合物で溶出）で分離精製すると結晶状の
化合物〔５〕が得られる。収量573mg NMR（CDCl3）：δ1.6（3H、ｓ）、2.12（3H、
ｓ）、2.92（2H、ｍ）、3.20（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.97（1H、ｍ）4.00（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.27（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.73（2H、
ｓ）、7.12（1H、ブロード） (6) 化合物〔６〕の合成 化合物〔５〕350mg、グリオキシル酸のPNB
エステル１水和物（H2O.CHO.CO2PNB）364
mgおよびEt3N20μの混合物をTHF10ml中、
4Aモレキユラーシーブの存在下で14時間室温
で撹拌し、反応終了後減圧でTHFを留去し、
酢酸エチル50mlを加える。この混合物を飽和食
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減
圧下で留去すると化合物〔６〕が得られる。 (7) 化合物〔７〕の合成 化合物〔６〕452mgをTHF10mlに溶解し、
２，６−ルチジン283μの存在下−20℃で
SOCl2177μを滴下し、この温度で30分間撹拌
した後、更に０℃で30分間撹拌する。反応終了
後酢酸エチル50mlを添加し、この混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄
した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を過した
後液から溶媒を留去すると化合物〔７〕が得
られる。 IR（CHCl3）±1805cm-1、1760cm-1 (8) 化合物〔８〕の合成 化合物〔７〕460mgおよびトリフエニルホス
フイン733mgをジオキサン10mlに溶かし、２，
６−ルチジン242μの存在下室温で14時間撹
拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。残
留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗後MgSO4
で乾燥し、次いで溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル：ベ
ンゼン＝４：１の混合物で溶出）にかけて分離
精製すると化合物〔８〕の結晶500mgが得られ
る。 IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (9) 化合物〔９〕の合成 化合物〔８〕500mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合物で溶
出）にかけて分離精製すると化合物〔９〕の結
晶が得られる。収量：267mg NMR（CDCl3）：δ1.63（3H、ｓ）、2.07（3H、
ｓ）、3.03（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、3.53（1H、
ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
4.20（1H、ｍ）、4.63（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.10
（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.33（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、7.57（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、8.17（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 ２ 化合物〔10〕の合成 実施例１で得た化合物〔９〕50mgをd6−ベンゼ
ン0.5mlに溶かし、室温でDBU（１ミリモル／１
mlトルエン）10μを加え、約10分後に酢酸エチ
ル５mlを加え、少量の飽和食塩水で洗浄した後
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒を
留去すると化合物〔10〕の結晶が得られる。収量
41mg NMR（CDCl3）：δ2.03（3H、ｓ）、2.07（3H、
ｓ）、2.97（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、4.30（2H、ｓ）、
4.75（1H、ｍ）、5.13（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.37
（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、7.60（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
8.23（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz） 実施例 ３ 化合物〔11〕の合成 実施例１で得た化合物〔９〕110mgを酢酸エチ
ル30ml中、10％Pd−C100mgの存在下で２時間水
素接触還元を行なう。反応終了後触媒を去し、
溶媒を減圧下で留去すると化合物〔11〕が得られ
る。 この生成物は精製することなく、実施例４の反
応の原料物質として利用することができる。 実施例 ４ 化合物〔12〕の合成 実施例３で得た化合物〔11〕をDMF2mlに溶か
し、トリエチルアミン47μおよびピバロイルオ
キシメチル沃素（ICH2OCOt−Bu）86μを０℃
で加えて１時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル
20mlを加えて過し、液を水洗した後MgSO4
で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒を減圧下
で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合
物で溶出）にかけて分離精製すると化合物〔12〕
の結晶が得られる。収量22mg NMR（CDCl3）：δ1.25（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、2.07（3H、ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、
3.57（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.20
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
5.10（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.87（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、 IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 ５ 化合物〔12〕の別途合成 化合物〔12〕は、実施例１−(5)で得られた化合
物〔５〕を出発物質として以下の如く別途合成す
ることができる。 (1) 化合物〔14〕の合成 化合物〔５〕359mg、H2O.CHO.CO2H116mg
およびEt3N263μを乾燥THF5ml中、4Aモレ
キユラーシーブの存在下、室温で14時間撹拌
し、反応終了後過する。液から溶媒を減圧
下で留去し、残留物をDMF2mlに溶かす。この
溶液にICH2OCOt−Bu312μを０℃で滴加し、
この温度で10分間撹拌した後室温で更に５分間
撹拌し、酢酸エチル20mlを加える。この混合物
を水洗した後MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下
で留去して得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）にかけて分離精製する
と化合物〔14〕の結晶が得られる。収量558mg NMR（CDCl3）：δ1.27（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、2.17（3H、ｓ）、3.00（2H、ｄ、Ｊ＝
9Hz）、3.37（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.13（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.60（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）、4.70（2H、ｓ）、5.33（1H、ブロー
ドｓ）、5.63（1H、ｓ）、5.87（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz） (2) 化合物〔15〕の合成 化合物〔14〕558mgをTHF10mlに溶かし、
２，６−ルチジン135μの存在下−20℃で
SOCl285μを滴加し、この温度で30分間撹拌
した後０℃で更に30分間撹拌する。反応終了後
酢酸エチル50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物
〔15〕が得られる。収量560mg IR（CHCl3）：1805cm-1、1760cm-1 (3) 化合物〔16〕の合成 (2)で得た化合物〔15〕560mgおよびトリフエ
ニルホスフイン616mgをジオキサン５mlに溶か
し、２，６−ルチジン203μの存在下、14時
間室温で撹拌し、反応終了後減圧下に溶媒を留
去する。残留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗
した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を去し、
液から溶媒を留去して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ベンゼン＝２：１の混合物で溶出）にかけ
て分離精製すると化合物〔16〕の結晶が得られ
る。 IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (4) 化合物〔12〕の合成 化合物〔16〕451mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）にかけて分
離精製すると化合物〔12〕の結晶が得られる。
収量130mg この化合物の構造は実施例４で得たものと完
全に一致した。 実施例 ６ 化合物〔13〕の合成 化合物〔９〕の代りに化合物〔12〕を使用する
ほかは実施例２と同様の操作を行ない油状の化合
物〔13〕を得る。粗収量15mg。これを高速液体ク
ロマトグラフイー（ヌクレオシルC18、MeOH−
H2O（６／4V／Ｖ））で分離精製する。収量２mg NMR（CDCl3）：δ1.27（9H、ｓ）、2.02（3H、
ｓ）、2.07（3H、ｓ）、2.98（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
4.29（2H、ｓ）、4.74（1H、ｍ）、5.05（2H、ｄ、Ｊ
＝6Hz）、5.90（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz） 実施例 ７ 化合物〔24〕の合成 (1) 化合物〔17b〕の合成 化合物〔17b′〕4.50gをテトラヒドロフラン
30mlと酢酸1.6mlの混液にとかし、これにふつ
化テトラエチルアンモニウム・２水和物2.5gを
加えて室温で１時間かきまぜる。反応液を酢酸
エチルでうすめ、食塩水で洗い、乾燥したのち
濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フイーにより精製すれば化合物〔17b〕2.81gが
得られる。 (2) 化合物〔18〕の合成 化合物〔17b〕500mgおよびH2O・CHO.
CO2H229mgをTHF10mlに溶かし、4Aモレキユ
ラーシーブの存在下、Et3N494μを０℃で滴
加した後この温度で30分間撹拌し、更に室温で
５時間撹拌する。反応終了後過し、溶媒を減
圧下で留去する。残留物をDMF2mlに溶かし、
ICH2OCOt−Bu590μを０℃で滴加し、この
温度で10分間撹拌した後、更に室温で５分間撹
拌する。次いで酢酸エチル20mlを加え、水洗
し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減圧下で留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２の混合
物で溶出）で分離精製すると無色油状の化合物
〔18〕が得られる。収量743mg NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、2.53（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.27（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.83（1H、ｍ）、4.13（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.03（1H、
ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.47（1H、ｓ）、5.50（1H、
ｓ）、5.80（2H、ｓ） (3) 化合物〔19〕の合成 化合物〔18〕を塩化メチレン15mlに溶かし、
ｍ−クロロ過安息香酸1.5gを０℃で加えて室温
で48時間撹拌する。この混合物を亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液で２回洗浄した後水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後減圧
下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）で分離精製するとエポ
キシ化合物〔19〕が４種の異性体の混合物の形
で得られる。収量720mg NMR*（CDCl3）：δ1.23（9H、ｓ）、1.65（3H、
ｓ）、1.5〜3.0（5H、ｍ）、3.37（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、4.00（1H、ｍ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.43（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.36（1H、
ｓ）、5.53（1H、ブロードｓ）、5.82（2H、ｓ） ＊ １個の異性体のもの (4) 化合物〔20〕の合成 化合物〔19〕600mgをTHF10mlに溶かし、
２，６−ルチジン347μの存在下、SOCl2162μ
を−20℃で滴加し、この温度で30分間撹拌し
た後０℃で更に30分間撹拌する。反応終了後酢
酸エチル50mlを加え飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。MgSO4を去した後溶媒を留去すると化
合物〔20〕が得られる。収量610mg この生成物は精製することなく、次の反応の
原料物質として使用することができる。 Clの元素分析：実験値、8.32％：計算値、
8.17％ (5) 化合物〔21〕の合成 化合物〔20〕610mgおよびトリフエニルホス
フイン791mgをジオキサン10mlに溶かし、２，
６−ルチジン260μの存在下、室温で14時間
撹拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。
残留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗した後
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の
混合物で溶出）で分離精製すると化合物〔21〕
が得られる。収量：690mg IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (6) 化合物〔22〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾール
328mgをTHF5mlに溶かし、この溶液に1.6Nの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液265μを０
℃で添加し、この混合物に、化合物〔21〕455
mgをTHF1mlに溶かした溶液を滴加し、室温で
14時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル50mlを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減圧下
で留去すると化合物〔22〕が得られる。粗収量
400mg IR（CHCl3）：3500cm-1、1805cm-1、1740cm-1 (7) 化合物〔23〕の合成 化合物〔22〕400mgをアセトン３mlに溶かし、
０℃においてジヨーンズ試薬で処理する。次い
でこの混合物にメタノールを加えて過し、
液に酢酸エチルを加えた後水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去し、液を
減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１の混合物で溶出）で分離精製すると化合
物〔23〕の結晶が得られる。収量320mg IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (8) 化合物〔24〕の合成 化合物〔23〕320mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧下で溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：３の混合
物で溶出）にかけると化合物〔24〕とトリフエ
ニルホスフインオキシドの混合物が得られる。
この混合物を高速液体クロマトグラフイー（ヌ
クレオシルC18逆層カラム、MeOH：H2O＝
７：３）で分離精製すると油状の化合物〔24〕
が得られる。収量66mg NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.67（3H、
ｓ）、3.23（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.60（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.93（3H、ｓ）、4.13（1H、ｍ）、
4.20（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.37（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（2H、ｓ）、5.83（2H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 ８ 化合物〔25〕の合成 化合物〔24〕50mgをCD3CN0.5mlに溶かし、こ
の溶液にDBU（１ミリモル／mlトルエン）22μ
を加える。反応終了後酢酸エチルを加え、この混
合物を水洗した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を
去し、液から溶媒を留去し、残留物を高速液
体クロマトグラフイー（ヌクレオシルC18逆層カ
ラム、MeOH：H2O＝６：４）で分離精製する
と化合物〔25〕が得られる。収量23mg NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、2.00（3H、
ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.90（3H、ｓ）、
4.23（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.75（1H、ｍ）、5.90
（2H、ｓ） 実施例 ９ 化合物〔26〕の合成 (1) 化合物〔17a〕の合成 化合物〔17a〕は、化合物〔17a′〕から、実
施例７−(1)と同様の方法で製造することができ
る。出発物質を1.33g使用した場合の収量は
0.90gである。 (2) 化合物〔26〕の合成 化合物〔17b〕の代りに化合物〔17a〕を用
いるほかは実施例７−(2)〜(8)と全く同様にして
化合物〔26〕を得る。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）、4.40（2H、ｓ）、4.03（1H、ｍ）、4.57
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.82（2H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 10 化合物〔27〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの
代りに５−メチル−２−メルカプト−１，３，４
−チアジアゾールを用いるほかは実施例７−(6)〜
(8)と全く同様にして化合物〔27〕を得る。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（2H、ｓ）、4.03（1H、ｍ）、4.57（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.82（2H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 11 化合物〔28〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、CD3CN中
で化合物〔27〕をDBUで処理することにより化
合物〔28〕を合成し、高速液体クロマトグラフイ
ー（ヌクレオシルC18逆相カラム、MeOH：H2O
＝６：４）で分離精製する。 NMR（CDCl3）：δ1.23（9H、ｓ）、1.97（3H、
ｓ）、2.70（3H、ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
4.23（2H、ｓ）、4.40（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.77
（1H、ｍ）、5.90（2H、ｓ） 実施例 12 化合物〔29〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの
代りに２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ールを用いるほかは実施例７−(6)〜(8)と全く同様
にして化合物〔29〕を得る。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、3.53（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、4.10（1H、ｍ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.53（2H、
ｓ）、5.87（2H、ｓ）、8.90（1H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 13 化合物〔30〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、CD3CN中
で化合物〔29〕をDBUで処理することにより化
合物〔30〕を合成し、高速液体クロマトグラフイ
ー（ヌクレオシルC18逆層カラム、MeOH：H2O
＝６：４）で分離精製する。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.97（3H、
ｓ）、3.10（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.23（2H、ｓ）、
4.50（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.77（1H、ｍ）、5.90
（2H、ｓ）、8.90（1H、ｓ） 実施例 14 化合物〔34〕の合成 (1) 化合物〔31〕の合成 実施例７−(2)の方法に従い、化合物〔17b〕
1.745gをTHF中、Et3N0.35mlの存在下、ｐ−
メトキシベンジルオキシレート・一水和物2.6g
と反応させることにより化合物〔31〕が得られ
る。収量4.45g NMR（CDCl3）：δ1.45および1.52（3H、2xs）、
2.0〜2.7（2H、ｍ）、3.1〜3.3（1H、ｍ）、3.5〜
4.7（3H、ｍ）、3.80（3H、ｓ）、4.9〜6.0（4H、
ｍ）、5.20（2H、ブロードｓ）、6.85(d)および
7.31(d)（4H、Ｊ＝9Hz、ABq） IR（CHCl3）：3520cm-1、1810cm-1、1770cm
-1、1750cm-1、1615cm-1 (2) 化合物〔32〕の合成 実施例７〜(3)〜(5)と同様にして化合物〔32〕
を得る。収量3.85g NMR（CDCl3）：δ3.70および3.80（3H、2xs）、
4.67および4.97（2H、2xブロードｓ）、6.83(d)＋
7.29(d)（1H、Ｊ＝9Hz、ABq）、7.2〜7.9
（15H、ｍ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1750cm-1、1620cm-1 (3) 化合物〔33〕の合成 実施例７−(6)の方法に従い、化合物〔32〕
0.91gを２−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール0.322gと反応させ（THF4ml、ｎ−ブ
チルリチウム0.5当量使用）、化合物〔22〕に相
当するヒドロキシイリド0.94gを得る。この生
成物をDMSO172μ、無水トリフルオロ酢酸
225μおよびEt3N470μを用いて酸化し、実
施例７−(7)と同様にして後処理することにより
化合物〔33〕が得られる。収量683mg NMR（CDCl3）：δ3.77（3H、ｓ）、8.97（1H、
ｓ）。 IR（CHCl3）：1805cm-1、1750cm-1、1610cm-1 (4) 化合物〔34〕の合成 実施例７−(8)の方法に従い、化合物〔33〕
674mgをトルエン44ml中80℃で１時間加熱し、
生成物をエーテルから結晶させることにより化
合物〔34〕が得られる。収量343mg NMR（CDCl3）：δ1.65（3H、ｓ）、3.15（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）、3.41（1H、ｄ、Ｊ＝3Hz）、
3.84（3H、ｓ）、4.15（1H、dt、Ｊ＝４および
9Hz）、4.18(d)および4.44(d)（2H、Ｊ＝9Hz、
ABq）、4.45(d)および4.65(d)（2H、Ｊ＝14Hz、
ABq）、5.23（2H、ｓ）、6.89(d)および7.41(d)
（4H、Ｊ＝8Hz、ABq）、9.03（1H、ｓ） IR（CHCl3）：1810cm-1、1785cm-1、1715cm
-1、1610cm-1 実施例 15 化合物〔35〕および〔36〕の合成 無水塩化アルミニウム181mgを、アニソール5.5
mlおよび塩化メチレン0.55mlの混合溶媒に溶か
し、−45℃に冷却する。この混合物に、化合物
〔34〕をアニソール5.5mlおよび塩化メチレン0.55
mlの混合溶媒に溶かした溶液を加えて撹拌する。
1.5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム522mgを
水22mlに溶かした溶液を一度に添加し、更に塩化
メチレン20mlを加えて激しく撹拌しながら室温ま
で昇温させる。生成した水酸化アルミニウムを
過して除去した後、塩化メチレン層を分液し、水
層を塩化メチレンで２回洗浄する。水層をHP−
20のカラムに入れ、水で溶出する。水300mlで展
開した後５％メタノールで展開すると化合物
〔36〕を主成分とするフラクシヨン50ml、次いで
化合物〔35〕を主成分とするフラクシヨン130ml
が得られる。各フラクシヨンを減圧下で濃縮した
後凍結乾燥すると、それぞれ化合物〔35〕および
〔36〕が得られる。化合物〔35〕の収量69mg、化
合物〔36〕の収量24mg。 化合物〔35〕のNMR（D2O、DSS標準）：δ1.66
（3H、ｓ）、3.08（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、3.82
（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、４〜4.3m（1H、ｍ）、4.23
（2H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.42(d)および4.54(d)
（2H、Ｊ＝7Hz、ABq）、9.44（1H、ｓ） 化合物〔35〕のIR（KBr）：3420cm-1（ブロー
ド）、1805cm-1、1795cm-1、1760cm-1、化合物
〔36〕のNMR（D2O）：δ2.39（3H、ｓ）、3.40（2H、
ブロード、Ｊ＝10Hz）、4.63（2H、ｓ）、4.79
（2H、ｄ、8Hz）、4.9（1H、ｍ）、9.84（1H、ｓ） 実施例 16 化合物〔45〕の合成 (1) 化合物〔39〕の合成 化合物〔37〕（本出願人の出願に係る特願昭
56−62784号（56年４月24日出願）参照）3gを
塩化メチレン25mlに溶かし、重炭酸ナトリウム
0.90gとｍ−クロロ過安息香酸2.0gを加え、室
温で一夜反応させる。反応混合物を常法により
処理して得られるエポキシド化合物〔38〕3g
をTHF24mlに溶かし、これにテトラエチルア
ンモニウムフロリド1.96gと酢酸0.61mlを添加
し、室温で30分間撹拌する。反応混合物を減圧
下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液：アセトニトリル）にかけ
ると化合物〔39〕が得られる。収量1.9g 化合物〔38〕のIR（CHCl3）：1815、1740cm-1 NMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、0.28（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）。その他は全て多量線で帰
属不可。 化合物〔39〕のIR（CHCl3）：3400、1815、
1765cm-1 NMR（CDCl3）：全て多重線で帰属不可。 尚、化合物〔37〕のＲ異性体を原料として用
いれば、化合物〔38〕および〔39〕のＲ異性体
が得られる。 化合物〔38〕（Ｒ体）のIR（CHCl3）：1810、
1740cm-1 NMR（CDCl3）：δ0.25（3H、ｓ）、0.28（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）、その他は全て多重線で帰
属不可。 化合物〔39〕（Ｒ体）のIR（CHCl3）：3400、
1810、1765cm-1 NMR（CDCl3）：全て多重線で帰属不可。 (2) 化合物〔41〕の合成 化合物〔39〕1.9gのTHF34ml溶液に、ｐ−
メトキシベンジルグリオキザレート2.24gとト
リエチルアミン0.4mlを添加し、室温で一夜反
応させる。反応液を減圧下で濃縮して得られる
油状物質を酢酸エチル200mlに溶かし、亜硫酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで酢酸エチルを減圧下で留去する化合
物〔40〕が油状物質として得られる。 IR（CHCl3）：3500（ブロード）、1815、1765、
1750（肩）、1610cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.79（3H、ｓ）、6.8〜7.0
（2H、ｍ）、7.2〜7.4（2H、ｍ）。その他は多重
線で帰属不可。 上で得た化合物〔40〕19mlをTHFに溶かし
て−50〜−55℃に冷却し、２，６−ルチジン
2.8mlおよびチオニルクロリド1.05mlを加える。
15分後反応混合物を常法に従つて処理し、得ら
れた油状物質をTHF19mlに溶かし、２，６−
ルチジン2.6mlとトリフエニルホスフイン2.52g
を添加して一夜反応させる。反応生成物をシリ
カゲルクロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチ
ル）にかけて精製するとイリド化合物〔41〕が
得られる。収量3.23g IR（CHCl3）：1810、1790（肩）、1745、1610
cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.72および3.79（3H、sx2）、
6.8〜7.0（2H、ｍ）、7.2〜7.9（17H、ｍ）。その
他は帰属不可。 (3) 化合物〔43〕の合成 メチルテトラゾールチオール0.5gのTHF6ml
溶液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液（1.6M）0.6mlを滴下し、室温で10分間
撹拌する。この溶液を、化合物〔４〕1.3gの
THF9ml溶液に加え、室温で一夜放置する。こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで
抽出し、常法により処理すると化合物〔５〕の
粗生成物1.45gが得られる。 IR（CHCl3）：3350（ブロード）、1810、1790
（肩）、1750、1610cm-1 ジメチルスルフオキシド0.43mlの塩化メチレ
ン5.5ml溶液を−70℃に冷却し、これに無水ト
リクロロ酢酸0.57mlを滴下して20分間撹拌す
る。この溶液に、上で得た化合物〔５〕の塩化
メチレン8.5ml溶液を滴下し、１時間撹拌した
後トリエチルアミン1.2mlを添加し、さらに20
分間撹拌する。この反応混合物を常法により処
理して得られる粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液：酢酸エチル／アセトニト
リル（１／１）にかけて精製すると化合物
〔６〕が得られる。収量1.25g IR（CHCl3）：1810、1790（肩）、1750、1720
（肩）、1630（肩）、1610、1570cm-1 (4) 化合物〔45〕の合成 イリド化合物〔44〕0.8gをトルエン50mlおよ
び塩化メチレン３mlの混合物中、70℃で1.5時
間加熱した後、減圧下で溶媒を留去すると目的
とするカルバペネム化合物〔45〕とトリフエニ
ルフオスフインオキシドの混合物が得られる。
この１部をシリカゲルクロマトグラフイー（溶
出液：ベンゼン／塩化メチレン／酢酸エチル／
アセトニトリル（１／１／１／２））にかけて
精製すると化合物〔45〕の純品が得られる。 IR（CHCl3）：1820、1785、1720cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.17（2H、ｄ、9Hz）、3.54
（1H、dd、３および8Hz）、3.80（3H、ｓ）、
3.92（3H、ｓ）、4.18（1H、td、３および9Hz）、
4.35〜4.75（4H、ｍ）、4.98（1H、ｔ、8Hz）、
5.19（2H、ｓ）、6.88d＋7.35d（ABq、8Hz）。 UV（EtOH）：λmax228、246、273、280nm 尚、化合物〔44〕のＲ異性体を出発物質とし
て使用すれば、化合物〔45〕のＲ異性体が得ら
れる。 Ｒ体のIR（CHCl3）：1815、1785、1715cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.11（2H、ｄ、9Hz）、3.63
（1H、ｔ、3Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.88（3H、
ｓ）、4.19（1H、td、３および8Hz）、4.4〜4.6
（4H、ｍ）、5.01（1H、td、４および8Hz）、
5.18（2H、ｓ）、6.86d＋7.34d（ABq、4H、
9Hz）。 実施例 17 化合物〔46〕および〔47〕の合成 化合物〔45〕の粗生成物（トリフエニルフオス
ヒンを含有するもの）230mgをアニソール３mlと
塩化メチレン0.3mlの混合物に入れた溶液を、塩
化アルミニウム160mgをアニソール３mlと塩化メ
チレン0.3mlの混合物に入れた溶液に−55℃で添
加し、35分間撹拌する。この反応混合物に重炭酸
ナトリウム454mgと燐酸緩衝液（PH7.0）12mlの
混合物を加え、さらに塩化メチレン20mlを添加
し、激しく撹拌しながら室温まで自然昇温させ
る。この反応混合物を過して不溶物を除去した
後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで２回洗浄する。水層をHP−20のカラムに充
填し、水で溶出する。無機物が溶出された後、先
ず化合物〔47〕を主成物とするフラクシヨン５ml
が、次いで化合物〔46〕を主成分とするフラクシ
ヨン14mlが得られる。それぞれのフラクシヨンを
凍結乾燥すると化合物〔47〕５mg、化合物〔46〕
８mgが得られる。 化合物〔46〕のUV（H2O）：238nm（肩）、
275nm（ε〜5100） 化合物〔47〕のUV（H2O）：226nm、〜266nm 化合物〔45〕のＲ異性体228mg（粗生成物）を
出発物質として用いると、化合物〔46〕のＲ異性
体14mgが得られる。 化合物〔46〕（Ｒ体）のUV（H2O）：220nm
（肩）、276nm（ε〜5700）。
ルヒドロキシエチリデン基またはアルキルを有し
ていてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソラン
−４−イル基、Ｚは水素原子、アルカリまたはア
ルカリ土類金属原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換され
ていることもある異項環基を表わし、〓は、Ｙが
１−メチルヒドロキシエチリデン基である場合は
二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよい２
−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基で
ある場合は単結合を表わす〕 で示される新規カルバペネム化合物に関する。 チエナマイシンの発見（特開昭51−73191号参
照）に端を発するカルバペネム化合物の研究開発
が最近活発に行なわれているが（例えば特開昭56
−122379号参照）、未だ実用に供し得る化合物は
ほとんど見い出されていない。 本発明者は前記式（）で示される化合物が化
学的に安定でかつ、優れた抗菌作用を有すること
を見い出し本発明を完成した。 式（）において、Ｙは式： 【式】または【式】 〔式中、Ｂは水素またはアルキル、特にメチル、
点線はα配置、太線はβ配置を表わす〕 で示されるアルキルを有していてもよい２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基である
か、 または式： で示される１−メチルヒドロキシエチリデン基で
ある。本発明化合物は、Ｙが式（）または式
（）で示される基である点で前記特開昭56−
122379号に開示されている化合物と根本的に相異
する。 式（）において、Ｘは酸素原子または硫黄原
子であり、好ましくは硫黄原子である。 Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換されて
いることもある異項環基、例えば式： 〔式中、R1は水素または低級アルキル基である〕 で示される低級アルキル基で置換されていること
もある１，３，４−チアジアゾリル基または式： 〔式中、R1は前記と同意義である〕 で示される低級アルキル基で置換されていること
もあるテトラゾリル基である。好ましいＲは５−
メチル−テトラゾール−５−イル基、１，３，４
−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−
１，３，４−チアゾール−２−イル基である。 Ｚは水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金
属原子（例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウムなど）またはカルボキシル基の保
護基（例えば、第三級ブチル基、ｐ−ニトロベン
ジル基（以下PNBと略す）、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基（以下POMと略
す）、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、
ｐ−メトキシベンジル基（以下PMBと略す）、フ
タリジル基、フエニル基、インダニル基、など）
である。好ましいＺはPOMまたはナトリウムで
ある。 本発明に係合化合物は、式： で示される１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕へプタ
−２−エン−７−オン（カルバペネム）誘導体と
して命名することができる。例えば後述の実施例
１で製造される式： で示される目的化合物（化合物番号：〔９〕）は、
ｐ−ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−６
−（Ｒ）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボキシレートと命名される。この命名法に従つ
て、上記化合物〔９〕以外の本発明に係る代表的
化合物を以下に列挙する。尚、各化合物名の後
に、本明細書において一貫して使用する化合物番
号を付した。 ｐ−ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−
６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オ
キソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボキシレート（化合物番号
〔10〕）、ピバロイルオキシメチル３−（アセトキシ
メチル）−６−（Ｒ）−（２−オキソ−４−メチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ
−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート（化合物番号〔12〕）、
ピバロイルオキシメチル３−（アセトキシメチル）
−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン〕−７−
オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボキシレート（化合物番号
〔13〕）、３−（アセトキシメチル）−６−（Ｒ）−（
２
−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（化
合物番号〔11〕）、ピバロイルオキシメチル３−
〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チオメ
チル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ
−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート（化合物番号〔24〕）、
ピバロイルオキシメチル３−〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（１−メ
チルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボキシレート（化合物番号〔25〕）、ピバロ
イルオキシメチル３−〔（１−メチルテトラゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ）−（２−オ
キソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト（化合物番号〔26〕）、ピバロイルオキシメチル
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オ
キソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト（化合物番号〔27〕）、ピバロイルオキシメチル
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（１−メチルヒ
ドロキシエチリデン）−７−オキソ−１−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボキシレート（化合物番号〔28〕）、ピバロイルオ
キシメチル３−〔（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オキ
ソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号〔29〕）、ピバロイルオキシメチル３−
〔（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チ
オメチル〕−６−（１−メチルヒドロキシエチリデ
ン）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号〔30〕）、ｐ−メトキシベンジル３−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチ
ル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボキシレート（化合物番号〔34〕）、ナト
リウム３−〔（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−
４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
（化合物番号〔35〕）、およびナトリウム３−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチ
ル〕−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−
７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物番
号〔36〕）。 本発明に包含されるその他の化合物も上記の化
合物と同様にして命名することができる。 以下に式（）で示される本発明化合物の製造
方法について詳述する。尚、以下の記載において
は、出発物質、中間体および目的化合物は化学構
造式および／またはそれに対応する化合物番号で
表わし、必要と認められる化合物以外は原則とし
て化学名の記載を省略した（尚、一般式で示され
る化合物はローマ数字で、個々の化合物はアラビ
ア数字で表わした）。また、化学構造式はメチル
基、メチレン基およびメチン基などを簡略化して
記載した。簡略化された部分は当業者に一般に認
められている意義を有するものであり、以下にそ
の代表的なものを例示する。 本発明化合物は以下の合成経路１または２のい
ずれかによつて合成することができる。 上記の式において、Ｙはアルキルを有すること
もある２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル基、Ｚはカルボキシル基の保護基、φはフエ
ニル基、波線（）はαまたはβ結合を表わす。 Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である
化合物およびＺが水素原子またはアルカリまたは
アルカリ土類金属原子である化合物は、後述する
様に化合物（）から導くことができる。 以下、各工程につき簡単に説明する。 第１工程では、４−アリル−１−ジメチル−ｔ
ブチル−２−アゼチジノン〔1″〕に、例えばヒド
ロキシアセトン・トリメチルシリルエーテル
（CH3COCH2OSi（CH3）3）を反応させた後、シリ
ル基を除去して化合物〔1′〕 〔式中、ａ，ｂは絶対配置がＲ（ａ）およびＳ
（ｂ）であるものの混合物を表わす〕 を得、これにホスゲンを反応させることにより、
１位のアミノ基が保護された１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−（２−オキソ−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−４−アリル−ア
ゼチジン−２−オン〔１〕（一般式（）で示さ
れる化合物）を得る。 第２工程では、化合物（）のアリル基を酸化
し、エポキシ化合物（）を製造する。この反応
は塩化メチレン、クロロホルムの様なハロゲン化
炭化水素溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸、過フタール酸の様な有機過酸を用いて行な
う。反応温度、反応時間は共に限定的ではない
が、−10〜10℃で10〜50時間反応させるのが好ま
しい。反応混合物は常法により処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することがで
きる。この反応でαおよびβ−エポキシ体が得ら
れるが両者とも次の第３工程に使用することがで
きる。 第３工程では、エポキシ化合物（）に式：
HX−Ｒで示される求核試薬またはその反応性誘
導体（反応系中で反応性誘導体にすることを含
む）を反応させ、ヒドロキシ化合物（）を得
る。溶媒としては前記のハロゲン化炭化水素のほ
か、THFの如きエーテル類も使用することがで
きる。０℃〜室温で10〜20時間反応させるのが好
ましい。 第４工程ではヒドロキシ化合物（）を酸化し
てケトン化合物（XI）を製造する。酸化剤として
はコリンズ試薬またはジヨーンズ試薬を用いるの
が好ましい。溶媒としてはハロゲン化炭化水素、
特に塩化メチレン、またはケトン類、特にアセト
ンを使用するのが好ましい。反応は０℃〜室温
で、１〜２時間で十分である。 第５工程はβ−ラクタム窒素原子の保護基、こ
の場合はｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する
工程である。この反応はテトラヒドロフラン
（THF）の如き極性溶媒中、有機アンモニウム
塩、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド
（Et4NF）を用いて行なうのが好ましい。反応は
通常−10〜30％において10分〜３時間かけて行な
う。尚、β−ラクタム窒素原子の保護基はｔ−ブ
チルジメチルシリル基に限定されるものでないこ
とは勿論であり、その他の保護基を使用した場合
も、常法により除去することができる。 第６工程では、保護基を除去したケトン化合物
（XII）に式：OHC−COOZ（Ｚはカルボキシル保
護基）で示されるグリオキシル酸エステルまたは
その水和物を反応させて化合物（）を製造す
る。この反応はTHF中、０℃〜室温で５〜20時
間かけて行なうのが好ましい。尚、グリオキシル
酸エステルの水和物を使用する場合は、モレキユ
ラ−シーブの存在下で反応させるのが好ましい。 この工程はまた、化合物（XII）にグリオキシル
酸を反応させ、次いで得られた生成物にカルボキ
シル保護基ZHの反応性誘導体を反応させるとい
う２段階反応であつてもよい。 第７工程は、化合物（）の水酸基をハロゲ
ンで置換する工程である。この反応は、THFの
如き適当な不活性溶媒中、通常のハロゲン化剤、
例えばチオニルクロリドと塩基、例えばピリジ
ン、ルチジンを用いて−40〜０℃の温度で行なう
のが好ましい。反応時間は通常30分〜１時間で十
分である。 第８工程では、ハロゲン化された化合物（
）にトリフエニルホスフインを反応させて燐−
イリド化合物（）を製造する。この反応は
THF、ジオキサンの如きエーテル溶媒中、トリ
エチルアミン、２，６−ルチジンの如き塩基の存
在下で、ほぼ室温で行なうのが好ましい。反応時
間は通常10〜20時間である。 第９工程はイリド化合物（）を溶媒中で加
熱することにより閉環させて目的とするカルバペ
ネム化合物（）を製造する工程である。溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類を用いるのが好ましいが、ハロゲ
ン化炭化水素類なども使用し得る。通常50〜100
℃で４〜10時間加熱すれば反応は終了する。 以上述べた方法でＹがアルキルを有することも
ある２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル基であり、Ｚがカルボキシル保護基である化合
物（）が得られるが、この化合物を１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−５−ウンデセ
ン（DBU）などで処理すればＹが１−メチルヒ
ドロキシエチリデン基である化合物が得られ、ま
た、例えばパラジウム／炭素の存在下で接触水素
還元を行えばＺが水素原子である遊離カルボン酸
が得られる。勿論、この遊離カルボン酸から、別
のカルボキシル保護基を持つた化合物（）を
得ることもできる。Ｚがアルカリまたはアルカリ
土類金属原子である化合物（）は、遊離カル
ボン酸から常法により製造することができるが、
Ｚがカルボキシル保護基である化合物（）を
塩化アルミニウム、トリフルオロ酢酸などで処理
し、得られた反応生成物に、適当なアルカリまた
はアルカリ土類金属の重炭酸塩を加えて弱アルカ
リ性とすることによつても得ることができる。後
者の場合、カルバペネム環の６位のアルキルを有
することもある２−オキシ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル基が開裂してアルキルを有すること
もあるヒドロキシエチリデン基に変換した化合物
が副生する場合がある。 以上述べた合成経路１は、Ｒがアセチルである
化合物の合成に特に好適である。この合成経路は
後記実施例１〜６に例示した。 上記の式において、Ｙ、Ｚ、φおよび波線
（）の意義は合成経路１の場合と同じである。 この合成経路においても、各工程の操作は合成
経路１で説明したものと実質的に同じである。即
ち、合成経路２の第１、第２、第３、第４、第
５、第６、第７および第８工程はそれぞれ合成経
路１の第１、第６、第２、第７、第８、第３、第
４および第９工程に順じて行なうことができる。
当然のことながら、この合成経路で得られた化合
物（）も、合成経路１で説明した様にＹがア
ルキルを有することもあるヒドロキシエチリデン
基である化合物およびＺが水素原子またはアルカ
リまたはアルカリ土類金属原子である化合物に変
換することができる。 以上述べた合成経路２は、Ｒがヘテロ環である
化合物の合成に特に好適である。この合成経路は
後記実施例７〜15に例示した。 本発明に係る化合物は、シユードモナス菌を除
く種々のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対し
て優れた抗菌作用を示し、化膿性疾患、肺炎な
ど、種々の細菌性疾患の治療に使用することがで
きる。 本発明化合物は経口的に（〜1g／日）または
非経口的に（１〜6g／日）投与することができ、
さらに外用剤（濃度：１〜10γ）として使用する
こともできる。 以下に本発明化合物の製造法について実施例を
挙げて詳細に説明する。 実施例 １ 化合物〔９〕の合成 (1) 化合物〔１〕の合成 (1)−(i) 化合物〔1′〕の合成 テトラヒドロフラン50mlにジイソプロピル
アミン3.2gと1.6N−ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液20mlからリチウムジイソプロピル
アミド溶液を作る。これを−78℃に冷却し、
窒素気流中ラクタム〔1″〕（Chem.Comm。
1979、236頁参照）4.50gをテトラヒドロフラ
ン10mlにとかして加え、40分間かきまぜる。
これにヒドロキシアセトン・トリメチルシリ
ルエーテル（CH3COCH2OSi（CH3）3）7.5ml
を加えて30分間かきまぜる。食塩水と酢酸エ
チルとを反応液に加え、酢酸エチル層を分取
する。これを乾燥し、濃縮する。残留物をメ
タノール30mlにとかし、酢酸３mlを加えて一
夜室温に放置する。反応液を濃縮し、残留物
をシリカゲル・クロマトグラフイーにより精
製すればベンゼン−酢酸エチル（１：１）混
液で流出する分画から式〔1′〕のジオールの
６位側鎖のα位における立体異性体を、Ｓ体
3.02gおよびＲ体1.30gの収量で得る。 (1)−(ii) 化合物〔１〕の合成 ジオール〔1′〕のＳ体3.02gをジクロロメ
タン20mlとピリジン1.60gの混液にとかし、
氷冷下にホスゲンのトルエン溶液（3M，3.6
ml）を加えて30分間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥したのち濃
縮すれば化合物〔１〕のＳ異性体3.10gを得
る。 同様にしてジオール〔1′〕のＲ体1.30gか
ら化合物〔１〕のＲ異性体1.54gを得る。 (2) 化合物〔２〕の合成 化合物〔１〕1.40gを塩化メチレン20mlに溶
かし、ｍ−クロロ過安息香酸2.3gを０℃で加
え、室温で48時間撹拌する。この反応混合物を
亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄する。溶媒を減圧下で留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２の混合物で溶
出）、極性の異なる２種のエポキシ化合物〔２〕
の結晶を得た。比較的極性の低い異性体〔2a〕
の収量560mg、比較的極性の高い異性体〔2b〕
の収量780mg。 〔2a〕のNMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、
0.27（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.60（3H、ｓ〕、
1.50〜3.00（5H、ｍ）、3.33（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.85（1H、ｍ）、4.16（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、477（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 〔2b〕のNMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、
0.27（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.57（3H、ｓ）、
1.50〜3.00（5H、ｍ）、3.30（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.83（1H、ｍ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝8.
Hz）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） (3) 化合物〔３〕の合成 化合物〔２〕（２種の異性体の混合物）6gお
よび酢酸20gを塩化メチレン30mlに溶かし、
BF3・エーテル360μを０℃で滴加した後、室
温で14時間撹拌する。反応終了後この混合物を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧で
留去すると化合物〔３〕が得られる。粗収量
6.2g (4) 化合物〔４〕の合成 化合物〔３〕を塩化メチレン100mlに溶かし、
この溶液を、予め調製したコリンズ試薬
（GrO33gおよびピリジン4.8mlを塩化メチレン
20mlに溶解したもの）に０℃で滴下し、この温
度で30分撹拌した後室温で更に２時間撹拌す
る。反応終了後過し、液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合物で溶
出）で分離精製すると白色結晶状の化合物
〔４〕が得られる。収量5.38g NMR（GDGl3）：δ0.20（3H、ｓ）、0.23（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.53（3H、ｓ〕、2.12（3H、
ｓ）、2.87（2H、ｍ）、3.12（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.97（1H、ｍ）、4.06（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.60（2H、ｓ）、3.55（2H、ｄ、Ｊ＝
8Hz） IR（CHCl3）：1805cm-1、1760cm-1 (5) 化合物〔５〕の合成 化合物〔４〕1gおよび酢酸220μを
THF10μに溶かし、Et4NF693mgを０℃で加
え、室温で１時間撹拌する。反応終了後酢酸エ
チル100mlを加え、少量の飽和食塩水で洗浄し
た後MgSO4で乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝２：
１の混合物で溶出）で分離精製すると結晶状の
化合物〔５〕が得られる。収量573mg NMR（CDCl3）：δ1.6（3H、ｓ）、2.12（3H、
ｓ）、2.92（2H、ｍ）、3.20（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.97（1H、ｍ）4.00（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.27（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.73（2H、
ｓ）、7.12（1H、ブロード） (6) 化合物〔６〕の合成 化合物〔５〕350mg、グリオキシル酸のPNB
エステル１水和物（H2O.CHO.CO2PNB）364
mgおよびEt3N20μの混合物をTHF10ml中、
4Aモレキユラーシーブの存在下で14時間室温
で撹拌し、反応終了後減圧でTHFを留去し、
酢酸エチル50mlを加える。この混合物を飽和食
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減
圧下で留去すると化合物〔６〕が得られる。 (7) 化合物〔７〕の合成 化合物〔６〕452mgをTHF10mlに溶解し、
２，６−ルチジン283μの存在下−20℃で
SOCl2177μを滴下し、この温度で30分間撹拌
した後、更に０℃で30分間撹拌する。反応終了
後酢酸エチル50mlを添加し、この混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄
した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を過した
後液から溶媒を留去すると化合物〔７〕が得
られる。 IR（CHCl3）±1805cm-1、1760cm-1 (8) 化合物〔８〕の合成 化合物〔７〕460mgおよびトリフエニルホス
フイン733mgをジオキサン10mlに溶かし、２，
６−ルチジン242μの存在下室温で14時間撹
拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。残
留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗後MgSO4
で乾燥し、次いで溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル：ベ
ンゼン＝４：１の混合物で溶出）にかけて分離
精製すると化合物〔８〕の結晶500mgが得られ
る。 IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (9) 化合物〔９〕の合成 化合物〔８〕500mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合物で溶
出）にかけて分離精製すると化合物〔９〕の結
晶が得られる。収量：267mg NMR（CDCl3）：δ1.63（3H、ｓ）、2.07（3H、
ｓ）、3.03（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、3.53（1H、
ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
4.20（1H、ｍ）、4.63（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.10
（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.33（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、7.57（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、8.17（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 ２ 化合物〔10〕の合成 実施例１で得た化合物〔９〕50mgをd6−ベンゼ
ン0.5mlに溶かし、室温でDBU（１ミリモル／１
mlトルエン）10μを加え、約10分後に酢酸エチ
ル５mlを加え、少量の飽和食塩水で洗浄した後
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒を
留去すると化合物〔10〕の結晶が得られる。収量
41mg NMR（CDCl3）：δ2.03（3H、ｓ）、2.07（3H、
ｓ）、2.97（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、4.30（2H、ｓ）、
4.75（1H、ｍ）、5.13（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.37
（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、7.60（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
8.23（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz） 実施例 ３ 化合物〔11〕の合成 実施例１で得た化合物〔９〕110mgを酢酸エチ
ル30ml中、10％Pd−C100mgの存在下で２時間水
素接触還元を行なう。反応終了後触媒を去し、
溶媒を減圧下で留去すると化合物〔11〕が得られ
る。 この生成物は精製することなく、実施例４の反
応の原料物質として利用することができる。 実施例 ４ 化合物〔12〕の合成 実施例３で得た化合物〔11〕をDMF2mlに溶か
し、トリエチルアミン47μおよびピバロイルオ
キシメチル沃素（ICH2OCOt−Bu）86μを０℃
で加えて１時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル
20mlを加えて過し、液を水洗した後MgSO4
で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒を減圧下
で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合
物で溶出）にかけて分離精製すると化合物〔12〕
の結晶が得られる。収量22mg NMR（CDCl3）：δ1.25（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、2.07（3H、ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、
3.57（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.20
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
5.10（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.87（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、 IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 ５ 化合物〔12〕の別途合成 化合物〔12〕は、実施例１−(5)で得られた化合
物〔５〕を出発物質として以下の如く別途合成す
ることができる。 (1) 化合物〔14〕の合成 化合物〔５〕359mg、H2O.CHO.CO2H116mg
およびEt3N263μを乾燥THF5ml中、4Aモレ
キユラーシーブの存在下、室温で14時間撹拌
し、反応終了後過する。液から溶媒を減圧
下で留去し、残留物をDMF2mlに溶かす。この
溶液にICH2OCOt−Bu312μを０℃で滴加し、
この温度で10分間撹拌した後室温で更に５分間
撹拌し、酢酸エチル20mlを加える。この混合物
を水洗した後MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下
で留去して得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）にかけて分離精製する
と化合物〔14〕の結晶が得られる。収量558mg NMR（CDCl3）：δ1.27（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、2.17（3H、ｓ）、3.00（2H、ｄ、Ｊ＝
9Hz）、3.37（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.13（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.60（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）、4.70（2H、ｓ）、5.33（1H、ブロー
ドｓ）、5.63（1H、ｓ）、5.87（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz） (2) 化合物〔15〕の合成 化合物〔14〕558mgをTHF10mlに溶かし、
２，６−ルチジン135μの存在下−20℃で
SOCl285μを滴加し、この温度で30分間撹拌
した後０℃で更に30分間撹拌する。反応終了後
酢酸エチル50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物
〔15〕が得られる。収量560mg IR（CHCl3）：1805cm-1、1760cm-1 (3) 化合物〔16〕の合成 (2)で得た化合物〔15〕560mgおよびトリフエ
ニルホスフイン616mgをジオキサン５mlに溶か
し、２，６−ルチジン203μの存在下、14時
間室温で撹拌し、反応終了後減圧下に溶媒を留
去する。残留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗
した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を去し、
液から溶媒を留去して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ベンゼン＝２：１の混合物で溶出）にかけ
て分離精製すると化合物〔16〕の結晶が得られ
る。 IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (4) 化合物〔12〕の合成 化合物〔16〕451mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）にかけて分
離精製すると化合物〔12〕の結晶が得られる。
収量130mg この化合物の構造は実施例４で得たものと完
全に一致した。 実施例 ６ 化合物〔13〕の合成 化合物〔９〕の代りに化合物〔12〕を使用する
ほかは実施例２と同様の操作を行ない油状の化合
物〔13〕を得る。粗収量15mg。これを高速液体ク
ロマトグラフイー（ヌクレオシルC18、MeOH−
H2O（６／4V／Ｖ））で分離精製する。収量２mg NMR（CDCl3）：δ1.27（9H、ｓ）、2.02（3H、
ｓ）、2.07（3H、ｓ）、2.98（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
4.29（2H、ｓ）、4.74（1H、ｍ）、5.05（2H、ｄ、Ｊ
＝6Hz）、5.90（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz） 実施例 ７ 化合物〔24〕の合成 (1) 化合物〔17b〕の合成 化合物〔17b′〕4.50gをテトラヒドロフラン
30mlと酢酸1.6mlの混液にとかし、これにふつ
化テトラエチルアンモニウム・２水和物2.5gを
加えて室温で１時間かきまぜる。反応液を酢酸
エチルでうすめ、食塩水で洗い、乾燥したのち
濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フイーにより精製すれば化合物〔17b〕2.81gが
得られる。 (2) 化合物〔18〕の合成 化合物〔17b〕500mgおよびH2O・CHO.
CO2H229mgをTHF10mlに溶かし、4Aモレキユ
ラーシーブの存在下、Et3N494μを０℃で滴
加した後この温度で30分間撹拌し、更に室温で
５時間撹拌する。反応終了後過し、溶媒を減
圧下で留去する。残留物をDMF2mlに溶かし、
ICH2OCOt−Bu590μを０℃で滴加し、この
温度で10分間撹拌した後、更に室温で５分間撹
拌する。次いで酢酸エチル20mlを加え、水洗
し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減圧下で留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２の混合
物で溶出）で分離精製すると無色油状の化合物
〔18〕が得られる。収量743mg NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、2.53（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.27（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.83（1H、ｍ）、4.13（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.03（1H、
ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.47（1H、ｓ）、5.50（1H、
ｓ）、5.80（2H、ｓ） (3) 化合物〔19〕の合成 化合物〔18〕を塩化メチレン15mlに溶かし、
ｍ−クロロ過安息香酸1.5gを０℃で加えて室温
で48時間撹拌する。この混合物を亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液で２回洗浄した後水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後減圧
下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）で分離精製するとエポ
キシ化合物〔19〕が４種の異性体の混合物の形
で得られる。収量720mg NMR*（CDCl3）：δ1.23（9H、ｓ）、1.65（3H、
ｓ）、1.5〜3.0（5H、ｍ）、3.37（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、4.00（1H、ｍ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.43（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.36（1H、
ｓ）、5.53（1H、ブロードｓ）、5.82（2H、ｓ） ＊ １個の異性体のもの (4) 化合物〔20〕の合成 化合物〔19〕600mgをTHF10mlに溶かし、
２，６−ルチジン347μの存在下、SOCl2162μ
を−20℃で滴加し、この温度で30分間撹拌し
た後０℃で更に30分間撹拌する。反応終了後酢
酸エチル50mlを加え飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。MgSO4を去した後溶媒を留去すると化
合物〔20〕が得られる。収量610mg この生成物は精製することなく、次の反応の
原料物質として使用することができる。 Clの元素分析：実験値、8.32％：計算値、
8.17％ (5) 化合物〔21〕の合成 化合物〔20〕610mgおよびトリフエニルホス
フイン791mgをジオキサン10mlに溶かし、２，
６−ルチジン260μの存在下、室温で14時間
撹拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。
残留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗した後
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の
混合物で溶出）で分離精製すると化合物〔21〕
が得られる。収量：690mg IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (6) 化合物〔22〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾール
328mgをTHF5mlに溶かし、この溶液に1.6Nの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液265μを０
℃で添加し、この混合物に、化合物〔21〕455
mgをTHF1mlに溶かした溶液を滴加し、室温で
14時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル50mlを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減圧下
で留去すると化合物〔22〕が得られる。粗収量
400mg IR（CHCl3）：3500cm-1、1805cm-1、1740cm-1 (7) 化合物〔23〕の合成 化合物〔22〕400mgをアセトン３mlに溶かし、
０℃においてジヨーンズ試薬で処理する。次い
でこの混合物にメタノールを加えて過し、
液に酢酸エチルを加えた後水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去し、液を
減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１の混合物で溶出）で分離精製すると化合
物〔23〕の結晶が得られる。収量320mg IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1 (8) 化合物〔24〕の合成 化合物〔23〕320mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧下で溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：３の混合
物で溶出）にかけると化合物〔24〕とトリフエ
ニルホスフインオキシドの混合物が得られる。
この混合物を高速液体クロマトグラフイー（ヌ
クレオシルC18逆層カラム、MeOH：H2O＝
７：３）で分離精製すると油状の化合物〔24〕
が得られる。収量66mg NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.67（3H、
ｓ）、3.23（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.60（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.93（3H、ｓ）、4.13（1H、ｍ）、
4.20（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.37（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（2H、ｓ）、5.83（2H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 ８ 化合物〔25〕の合成 化合物〔24〕50mgをCD3CN0.5mlに溶かし、こ
の溶液にDBU（１ミリモル／mlトルエン）22μ
を加える。反応終了後酢酸エチルを加え、この混
合物を水洗した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を
去し、液から溶媒を留去し、残留物を高速液
体クロマトグラフイー（ヌクレオシルC18逆層カ
ラム、MeOH：H2O＝６：４）で分離精製する
と化合物〔25〕が得られる。収量23mg NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、2.00（3H、
ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.90（3H、ｓ）、
4.23（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.75（1H、ｍ）、5.90
（2H、ｓ） 実施例 ９ 化合物〔26〕の合成 (1) 化合物〔17a〕の合成 化合物〔17a〕は、化合物〔17a′〕から、実
施例７−(1)と同様の方法で製造することができ
る。出発物質を1.33g使用した場合の収量は
0.90gである。 (2) 化合物〔26〕の合成 化合物〔17b〕の代りに化合物〔17a〕を用
いるほかは実施例７−(2)〜(8)と全く同様にして
化合物〔26〕を得る。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）、4.40（2H、ｓ）、4.03（1H、ｍ）、4.57
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.82（2H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 10 化合物〔27〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの
代りに５−メチル−２−メルカプト−１，３，４
−チアジアゾールを用いるほかは実施例７−(6)〜
(8)と全く同様にして化合物〔27〕を得る。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（2H、ｓ）、4.03（1H、ｍ）、4.57（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.82（2H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 11 化合物〔28〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、CD3CN中
で化合物〔27〕をDBUで処理することにより化
合物〔28〕を合成し、高速液体クロマトグラフイ
ー（ヌクレオシルC18逆相カラム、MeOH：H2O
＝６：４）で分離精製する。 NMR（CDCl3）：δ1.23（9H、ｓ）、1.97（3H、
ｓ）、2.70（3H、ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
4.23（2H、ｓ）、4.40（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.77
（1H、ｍ）、5.90（2H、ｓ） 実施例 12 化合物〔29〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの
代りに２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ールを用いるほかは実施例７−(6)〜(8)と全く同様
にして化合物〔29〕を得る。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、3.53（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、4.10（1H、ｍ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.53（2H、
ｓ）、5.87（2H、ｓ）、8.90（1H、ｓ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1 実施例 13 化合物〔30〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、CD3CN中
で化合物〔29〕をDBUで処理することにより化
合物〔30〕を合成し、高速液体クロマトグラフイ
ー（ヌクレオシルC18逆層カラム、MeOH：H2O
＝６：４）で分離精製する。 NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.97（3H、
ｓ）、3.10（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.23（2H、ｓ）、
4.50（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.77（1H、ｍ）、5.90
（2H、ｓ）、8.90（1H、ｓ） 実施例 14 化合物〔34〕の合成 (1) 化合物〔31〕の合成 実施例７−(2)の方法に従い、化合物〔17b〕
1.745gをTHF中、Et3N0.35mlの存在下、ｐ−
メトキシベンジルオキシレート・一水和物2.6g
と反応させることにより化合物〔31〕が得られ
る。収量4.45g NMR（CDCl3）：δ1.45および1.52（3H、2xs）、
2.0〜2.7（2H、ｍ）、3.1〜3.3（1H、ｍ）、3.5〜
4.7（3H、ｍ）、3.80（3H、ｓ）、4.9〜6.0（4H、
ｍ）、5.20（2H、ブロードｓ）、6.85(d)および
7.31(d)（4H、Ｊ＝9Hz、ABq） IR（CHCl3）：3520cm-1、1810cm-1、1770cm
-1、1750cm-1、1615cm-1 (2) 化合物〔32〕の合成 実施例７〜(3)〜(5)と同様にして化合物〔32〕
を得る。収量3.85g NMR（CDCl3）：δ3.70および3.80（3H、2xs）、
4.67および4.97（2H、2xブロードｓ）、6.83(d)＋
7.29(d)（1H、Ｊ＝9Hz、ABq）、7.2〜7.9
（15H、ｍ） IR（CHCl3）：1805cm-1、1750cm-1、1620cm-1 (3) 化合物〔33〕の合成 実施例７−(6)の方法に従い、化合物〔32〕
0.91gを２−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール0.322gと反応させ（THF4ml、ｎ−ブ
チルリチウム0.5当量使用）、化合物〔22〕に相
当するヒドロキシイリド0.94gを得る。この生
成物をDMSO172μ、無水トリフルオロ酢酸
225μおよびEt3N470μを用いて酸化し、実
施例７−(7)と同様にして後処理することにより
化合物〔33〕が得られる。収量683mg NMR（CDCl3）：δ3.77（3H、ｓ）、8.97（1H、
ｓ）。 IR（CHCl3）：1805cm-1、1750cm-1、1610cm-1 (4) 化合物〔34〕の合成 実施例７−(8)の方法に従い、化合物〔33〕
674mgをトルエン44ml中80℃で１時間加熱し、
生成物をエーテルから結晶させることにより化
合物〔34〕が得られる。収量343mg NMR（CDCl3）：δ1.65（3H、ｓ）、3.15（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）、3.41（1H、ｄ、Ｊ＝3Hz）、
3.84（3H、ｓ）、4.15（1H、dt、Ｊ＝４および
9Hz）、4.18(d)および4.44(d)（2H、Ｊ＝9Hz、
ABq）、4.45(d)および4.65(d)（2H、Ｊ＝14Hz、
ABq）、5.23（2H、ｓ）、6.89(d)および7.41(d)
（4H、Ｊ＝8Hz、ABq）、9.03（1H、ｓ） IR（CHCl3）：1810cm-1、1785cm-1、1715cm
-1、1610cm-1 実施例 15 化合物〔35〕および〔36〕の合成 無水塩化アルミニウム181mgを、アニソール5.5
mlおよび塩化メチレン0.55mlの混合溶媒に溶か
し、−45℃に冷却する。この混合物に、化合物
〔34〕をアニソール5.5mlおよび塩化メチレン0.55
mlの混合溶媒に溶かした溶液を加えて撹拌する。
1.5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム522mgを
水22mlに溶かした溶液を一度に添加し、更に塩化
メチレン20mlを加えて激しく撹拌しながら室温ま
で昇温させる。生成した水酸化アルミニウムを
過して除去した後、塩化メチレン層を分液し、水
層を塩化メチレンで２回洗浄する。水層をHP−
20のカラムに入れ、水で溶出する。水300mlで展
開した後５％メタノールで展開すると化合物
〔36〕を主成分とするフラクシヨン50ml、次いで
化合物〔35〕を主成分とするフラクシヨン130ml
が得られる。各フラクシヨンを減圧下で濃縮した
後凍結乾燥すると、それぞれ化合物〔35〕および
〔36〕が得られる。化合物〔35〕の収量69mg、化
合物〔36〕の収量24mg。 化合物〔35〕のNMR（D2O、DSS標準）：δ1.66
（3H、ｓ）、3.08（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、3.82
（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、４〜4.3m（1H、ｍ）、4.23
（2H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.42(d)および4.54(d)
（2H、Ｊ＝7Hz、ABq）、9.44（1H、ｓ） 化合物〔35〕のIR（KBr）：3420cm-1（ブロー
ド）、1805cm-1、1795cm-1、1760cm-1、化合物
〔36〕のNMR（D2O）：δ2.39（3H、ｓ）、3.40（2H、
ブロード、Ｊ＝10Hz）、4.63（2H、ｓ）、4.79
（2H、ｄ、8Hz）、4.9（1H、ｍ）、9.84（1H、ｓ） 実施例 16 化合物〔45〕の合成 (1) 化合物〔39〕の合成 化合物〔37〕（本出願人の出願に係る特願昭
56−62784号（56年４月24日出願）参照）3gを
塩化メチレン25mlに溶かし、重炭酸ナトリウム
0.90gとｍ−クロロ過安息香酸2.0gを加え、室
温で一夜反応させる。反応混合物を常法により
処理して得られるエポキシド化合物〔38〕3g
をTHF24mlに溶かし、これにテトラエチルア
ンモニウムフロリド1.96gと酢酸0.61mlを添加
し、室温で30分間撹拌する。反応混合物を減圧
下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液：アセトニトリル）にかけ
ると化合物〔39〕が得られる。収量1.9g 化合物〔38〕のIR（CHCl3）：1815、1740cm-1 NMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、0.28（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）。その他は全て多量線で帰
属不可。 化合物〔39〕のIR（CHCl3）：3400、1815、
1765cm-1 NMR（CDCl3）：全て多重線で帰属不可。 尚、化合物〔37〕のＲ異性体を原料として用
いれば、化合物〔38〕および〔39〕のＲ異性体
が得られる。 化合物〔38〕（Ｒ体）のIR（CHCl3）：1810、
1740cm-1 NMR（CDCl3）：δ0.25（3H、ｓ）、0.28（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）、その他は全て多重線で帰
属不可。 化合物〔39〕（Ｒ体）のIR（CHCl3）：3400、
1810、1765cm-1 NMR（CDCl3）：全て多重線で帰属不可。 (2) 化合物〔41〕の合成 化合物〔39〕1.9gのTHF34ml溶液に、ｐ−
メトキシベンジルグリオキザレート2.24gとト
リエチルアミン0.4mlを添加し、室温で一夜反
応させる。反応液を減圧下で濃縮して得られる
油状物質を酢酸エチル200mlに溶かし、亜硫酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで酢酸エチルを減圧下で留去する化合
物〔40〕が油状物質として得られる。 IR（CHCl3）：3500（ブロード）、1815、1765、
1750（肩）、1610cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.79（3H、ｓ）、6.8〜7.0
（2H、ｍ）、7.2〜7.4（2H、ｍ）。その他は多重
線で帰属不可。 上で得た化合物〔40〕19mlをTHFに溶かし
て−50〜−55℃に冷却し、２，６−ルチジン
2.8mlおよびチオニルクロリド1.05mlを加える。
15分後反応混合物を常法に従つて処理し、得ら
れた油状物質をTHF19mlに溶かし、２，６−
ルチジン2.6mlとトリフエニルホスフイン2.52g
を添加して一夜反応させる。反応生成物をシリ
カゲルクロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチ
ル）にかけて精製するとイリド化合物〔41〕が
得られる。収量3.23g IR（CHCl3）：1810、1790（肩）、1745、1610
cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.72および3.79（3H、sx2）、
6.8〜7.0（2H、ｍ）、7.2〜7.9（17H、ｍ）。その
他は帰属不可。 (3) 化合物〔43〕の合成 メチルテトラゾールチオール0.5gのTHF6ml
溶液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液（1.6M）0.6mlを滴下し、室温で10分間
撹拌する。この溶液を、化合物〔４〕1.3gの
THF9ml溶液に加え、室温で一夜放置する。こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで
抽出し、常法により処理すると化合物〔５〕の
粗生成物1.45gが得られる。 IR（CHCl3）：3350（ブロード）、1810、1790
（肩）、1750、1610cm-1 ジメチルスルフオキシド0.43mlの塩化メチレ
ン5.5ml溶液を−70℃に冷却し、これに無水ト
リクロロ酢酸0.57mlを滴下して20分間撹拌す
る。この溶液に、上で得た化合物〔５〕の塩化
メチレン8.5ml溶液を滴下し、１時間撹拌した
後トリエチルアミン1.2mlを添加し、さらに20
分間撹拌する。この反応混合物を常法により処
理して得られる粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液：酢酸エチル／アセトニト
リル（１／１）にかけて精製すると化合物
〔６〕が得られる。収量1.25g IR（CHCl3）：1810、1790（肩）、1750、1720
（肩）、1630（肩）、1610、1570cm-1 (4) 化合物〔45〕の合成 イリド化合物〔44〕0.8gをトルエン50mlおよ
び塩化メチレン３mlの混合物中、70℃で1.5時
間加熱した後、減圧下で溶媒を留去すると目的
とするカルバペネム化合物〔45〕とトリフエニ
ルフオスフインオキシドの混合物が得られる。
この１部をシリカゲルクロマトグラフイー（溶
出液：ベンゼン／塩化メチレン／酢酸エチル／
アセトニトリル（１／１／１／２））にかけて
精製すると化合物〔45〕の純品が得られる。 IR（CHCl3）：1820、1785、1720cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.17（2H、ｄ、9Hz）、3.54
（1H、dd、３および8Hz）、3.80（3H、ｓ）、
3.92（3H、ｓ）、4.18（1H、td、３および9Hz）、
4.35〜4.75（4H、ｍ）、4.98（1H、ｔ、8Hz）、
5.19（2H、ｓ）、6.88d＋7.35d（ABq、8Hz）。 UV（EtOH）：λmax228、246、273、280nm 尚、化合物〔44〕のＲ異性体を出発物質とし
て使用すれば、化合物〔45〕のＲ異性体が得ら
れる。 Ｒ体のIR（CHCl3）：1815、1785、1715cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.11（2H、ｄ、9Hz）、3.63
（1H、ｔ、3Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.88（3H、
ｓ）、4.19（1H、td、３および8Hz）、4.4〜4.6
（4H、ｍ）、5.01（1H、td、４および8Hz）、
5.18（2H、ｓ）、6.86d＋7.34d（ABq、4H、
9Hz）。 実施例 17 化合物〔46〕および〔47〕の合成 化合物〔45〕の粗生成物（トリフエニルフオス
ヒンを含有するもの）230mgをアニソール３mlと
塩化メチレン0.3mlの混合物に入れた溶液を、塩
化アルミニウム160mgをアニソール３mlと塩化メ
チレン0.3mlの混合物に入れた溶液に−55℃で添
加し、35分間撹拌する。この反応混合物に重炭酸
ナトリウム454mgと燐酸緩衝液（PH7.0）12mlの
混合物を加え、さらに塩化メチレン20mlを添加
し、激しく撹拌しながら室温まで自然昇温させ
る。この反応混合物を過して不溶物を除去した
後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで２回洗浄する。水層をHP−20のカラムに充
填し、水で溶出する。無機物が溶出された後、先
ず化合物〔47〕を主成物とするフラクシヨン５ml
が、次いで化合物〔46〕を主成分とするフラクシ
ヨン14mlが得られる。それぞれのフラクシヨンを
凍結乾燥すると化合物〔47〕５mg、化合物〔46〕
８mgが得られる。 化合物〔46〕のUV（H2O）：238nm（肩）、
275nm（ε〜5100） 化合物〔47〕のUV（H2O）：226nm、〜266nm 化合物〔45〕のＲ異性体228mg（粗生成物）を
出発物質として用いると、化合物〔46〕のＲ異性
体14mgが得られる。 化合物〔46〕（Ｒ体）のUV（H2O）：220nm
（肩）、276nm（ε〜5700）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは１−
メチルヒドロキシエチリデン基またはアルキルを
有していてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル基、Ｚは水素原子、アルカリまた
はアルカリ土類金属原子またはカルボキシル基の
保護基、Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換
されていることもある異項環基を表わし、〓は、
Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である場
合は二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよ
い２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル
基である場合は単結合を表わす〕 で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145086A JPS5933285A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 新規カルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145086A JPS5933285A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 新規カルバペネム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933285A JPS5933285A (ja) | 1984-02-23 |
| JPH0247995B2 true JPH0247995B2 (ja) | 1990-10-23 |
Family
ID=15377053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57145086A Granted JPS5933285A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 新規カルバペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933285A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6028981A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Shionogi & Co Ltd | ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体 |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
-
1982
- 1982-08-20 JP JP57145086A patent/JPS5933285A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5933285A (ja) | 1984-02-23 |
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