JPH03215451A - 光学活性２―ヒドロキシ―４―フェニル酪酸のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
のラセミ化法に関するものである。

〈従来の技術〉 光学活性２−ヒドロキシ−４−フエニル醋酸は種々の医
薬品の原料として有用である。たとえば、（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルはアンジオテンシ
ン変換酵素の阻害刑として有効な血圧降下剤であるシラ
ザプリルの原料となる（Ｊ．　Ｃｈｅｗ，　Ｓｏｃ．　
　Ｐｅｒｋｉｎ　ＴｒａＩｌｓ１．１０１１　（１９８
６））．この光学活性２ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の製法としては、化学的に合成したラセミ体の２−ヒド
ロキシ４−フエニル酪酸を１−メントールのエステルに
誘導し、光学分割する方法（Ａｎｎ．　ｃｈｉｍ．，λ
旦、９７　（１９３３））および同じくラセミ体の２＝
ヒドロキシー４−フェニル酪酸を光学活性ボルニルアミ
ンで光学分割する方法（Ｃｈｅｗ．　Ｂｅｒ．旦』一、
６７１（１９５６））などが知られている．しかし、副
生物となる一方の光学活性２−ヒドロキシ−４−フエニ
ル酪酸をラセミ化して再利用する方法は知られていない
。

く発明が解決しようとする課題〉 すなわち、光学分割で副生物となる一方の光学活性２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸をラセミ化することがで
きれば、再び光学分割の原料として使用でき、光字活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の工業的に有利な製
法となる．く課題を解決するための手段および作用〉本
発明者らは、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸のラセミ化法について鋭意検討を行った結果、無水酢
酸および塩基の存在下、加熱することによって光学活性
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸をラセミ化できるこ
とを見出した。

すなわち、本発明は、光学活性２−ヒドロキシ−４−フ
エニル酪酸をラセミ化するにあたり、無水酢酸および塩
基の存在下、加熱することを特徴とする光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸のラセミ化法である。

本発明において原料として使用する光学活性２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸は、いかなる方法で製造された
ものでもよく、またＲ体であってもＳ体であってもよい
。原料としては実質的にラセミ体以外の任意の光学純度
のものが使用できる． 本発明においては、無水酢酸および塩基の共存下にラセ
ミ化反応を行うことが重要である．本発明で用いられる
無水酢酸の量は光字活性２−ヒドロキシ−４−フエニル
酪酸１モルに対し０．５〜１０モル、好ましくは１．０
〜３．０モル量である． 本発明で用いられる塩基としては、たとえば、低級脂肪
族カルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
、芳香族カルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ．土
類金属塩、有機アミンなどを挙げることができる．具体
的には、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸マグ
ネシウム、ピリジン、トリエチルアミンなどを挙げるこ
とができる． 塩基の添加量としては、光学活性２−ヒドロキシ−４−
フエニル酪酸１モルに対し、０．０１〜５モル、好まし
くは０．０５〜２．０モル量である．反応を行うに際し
ては、本質的にラセミ化反応を阻害しない溶媒、たとえ
ば、酢酸、ベンゼン、トルエンなどを用いることができ
るが、特に必須の条件ではない． 本発明方法を実施するに際し、反応温度は１５〜２００
℃、好ましくは５０〜１５０℃である．また反応時間は
用いる無水酢酸および塩基の量、反応温度によって異な
るが１〜２４時間で十分である． 反応を終了した反応液からラセミ化した２−ヒドロキシ
ー４−フェニル酪酸を得るには、ラセミ化反応後、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリまたは
塩酸、硫酸などの強酸で加水分解し、酢酸エチル、クロ
ロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒で抽出するか、また
は水溶液を強酸性にすることにより酸析させるなどの通
常の単離方法を用いることができる。

く実總例〉 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

なお、実施例中、光学純度は次のように測定したものを
示す． く光字純度の測定〉 ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸２５■を塩酸飽和エ
タノール溶液５　ｍｌに加え、６０℃で１時間エステル
化する、次いでエタノールを濃縮除去し、トルエン１０
ｍｌ中ピリジン２００４を触媒として３．５−ジニトロ
フエニルイソシアネート１００■と６５℃で１時間反応
させる．これを高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ
）を用いて次の条件で分析し光学純度％を求めた。

ＨＰＬＣ条件 カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ−３０００（住友化学工
業製》５μ、４．　６　Ｘ　２５０ｍ 移動層：ｎ−ヘキサン／１．２−ジクロ口エタン／エタ
ノール＝８０／１　９／１ １．０ｍｌ／ｍｉｎ ＵＶ　　　：２５４ｎｍ 保持時間：　（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪
酸エチル７、７　ｗｉｎ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェ ニル醋酸エチル１６．５ｍｉｎ 実施例１ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル醋酸（光学純度
７１％ｅ．ｅ．）５ｇ、無水酢酸３ｇおよび酢酸カリウ
ム２．５ｇを酢酸１０ｍｌ中に加え、１０５゜Ｃで６時
間加熱撹拌した．酢酸をエバボレートした後、５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液３０　ｍｌを加え３時間還流した。

冷却後、濃硫酸でｐＨ１、５に調整することにより析出
した結晶を枦過し、光学純度３％ｅ．ｅ．のラセミ化し
た２ヒドロキシー４−フェニル酪酸４．５ｇ（収率９０
％）を得た． 実施例２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（光学純度
７１％ｅ．ｅ．　）　１．　８　ｇに無水酢Ｗ１５．１
ｇおよび酢酸ナトリウム０．８ｇを加え、１３０゜Ｃで
１１時間加熱撹拌した。その後５Ｎ水酸化ナトリウム２
７ｍ１を加え、さらに４時間還流した．冷却後、濃硫酸
でｐＨ１．４に調整し、酢酸エチル３０ｍ１で３回抽出
した。有機層を水洗、乾燥した後、溶媒を留去すること
により光学純度１％ｅ．ｅ．のラセミ化した２−ヒドロ
キシー４ーフェニル酪酸１．６ｇ（収率９１％）を得な
．実施例３ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（光学純度
７１％ｅ．ｅ．　）　１．　８　ｇに無水酢酸５．１ｇ
およびギ酸ナトリウム０．７ｒを加え、１３０℃で１１
時間加熱撹拌した。その後５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
２２ｍｌを加え、さらに３時間還流した．冷却後、実施
例２と同様に処理し、光学純度２％ｅ．　ｅ．のラセミ
化した２−ヒドロキシー４−フェニル酪酸１．４６ｇ（
収率８１％》を得た。

実施例４ （Ｓ）−２−しドロキシ−４−フェニル酪酸（光学純度
７１％ｅ．ｅ．）１、８ｇに無水酢酸５．１ｇおよびト
リエチルアミンｉ．ｏｒを加え、１３０℃で１０時間加
熱撹拌した。その後５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍ
ｌを加え、さらに４時間還流した。冷却後、実施例２と
同様に処理し、光学純度３％ｅ．ｅ．のラセミ化した２
−ヒドロキシー４−フェニル酪酸１．６６ｇ（収率９２
％）を得た。

比較例１ （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル醋酸（光学純度
７１％ｅ．ｅ．　）　３．　０　ｇと無水酢酸９．０ｇ
を加え、１１０℃で７時間加熱撹拌した。その後５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶？１！　５　０　［１１１を加え、
さらに４時間還流しな．冷却後、濃硫酸でｐＨ１．５に
調整することにより析出した結晶を枦過し、光字純度７
１％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸２６ｇ（収率８７％）を得た。

く発明の効果〉 本発明によれば光学活性２−ヒドロキシ−４フェニル酪
酸を簡単に効率よくラセミ化することができ、ラセミ化
物を再び光学分割の原料として供給できるため工業的に
有利である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸をラセミ化
   するにあたり、無水酢酸および塩基の存在下、加熱する
   ことを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニ
   ル酪酸のラセミ化法。