JPH03218369A - ３―アルキルフラボン誘導体及び５―リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な３−アルキルフラボン誘導体及びその塩
並びに之等から選ばれる少なくとも１種を有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

従来技術とその課題 本発明は５−リボキシゲナーゼ阻害作用を示し５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤として有用な、文献未載の新規化合
物及びこれを有効成分とする上記阻害剤を提供すること
を目的とする。

課題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１）で表わされる３−ア
ルキルフラボン誘導体及びその塩が提供される。

Ｒ３００ 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一又は相異なって水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ力ルボニル低級アルキル基又は
カルボキシ低級アルキル基を　Ｒ４は炭素数１〜１６の
アルキル基を、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子又はベ
ンジル基を示す。〕 上記一般式（１）及び以下の本明細書において、低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロビル、
イソプロビル、ブチル、イソブチル、３ ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状も
しくは分岐鎖状低級アルキル基を例示できる。

またＲ４で定義される炭素数１〜１−６のアルキル基と
しては、上記例示の低級アルキル基の他、例えばヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデ
シル、６−メチルへブチル、７−メチルオクチル、８−
メチルノニル、９−メチルデシル、１０−メチルウンデ
シル、１１−メチルドデシル、１２−メチルトリデシル
、１３−メチルテトラデシル、１４−メチルペンタデシ
ル基等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基を例示でき
る。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−（エトキシカルボニル）エチル、３−（エト
キシカルボニル）プロビル、４−（エトキシカルボニル
）ブチル、５−（エト４ キシカルボニル）ペンチル、６−（エトキシカルボニル
）ヘキシル、２−（４−ブトキシカルボニル）エチル、
６−（ヘキシルオキシカルボニル）メチル基等を例示で
きる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロビ
ル、４−カルボキシブチル、５カルボキシペンチル、６
−カルボキシヘキシル基等を例示できる。

ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素及び沃素原子が包
含される。

更に本発明によれば、上記一般式（１）で表わされる３
−アルキルフラボン誘導体及びその塩から選ばれる少な
くとも１種を有効成分として含有する５−リボキシゲナ
ーゼ阻害剤が提供される。

５−リポキシゲナーゼは、喘息等の病因であるロイコト
リエン類の生合成に関与しており、該５リポキシゲナー
ゼを阻害すればロイコトリエン５ 類の生成を抑制でき、かかる５−リボキシゲナーゼの阻
害剤は、ロイコトリエン類の生成に起因する各種の疾患
、例えば喘息、炎症、アレルギー疾患等の治療及び予防
のための医薬品として有用である。本発明は上記各種疾
患の治療及び予防に有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤
を提供するものである。

以下、本発明の３−アルキルフラボン誘導体の製造方法
につき詳述すれば、該化合物は例えば下記の各反応工程
式に示す方法により製造することができる。

６ 〈反応工程式−１〉 （２） （３） ｌａ　　　　　２ａ　　　　　　３ａ 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ　はそれぞれ低級アルキル
基を示す。Ｒ　は前記に同じ。Ｒ　５ａ及びＲ　６ａは
ベンジル基をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−１に示す化合物（２）と安息香酸無水
物誘導体（３）との反応（アランーロビンソン反応）は
、上記化合物（３）に対応する安７ 息香酸誘導体のアルカリ金属塩の存在下に、又はトリエ
チルアミン、トリメチルアミン等の第３級アミンの存在
下に、無溶媒又は適当な不活性溶媒中で実施できる。不
活性溶媒を用いる場合、該溶媒としては上記第３級アミ
ンを兼用するのが望ましい。本反応において化合物（３
）の使用割合は通常化合物（２）に対して１〜５倍モル
量程度、好ましくは２〜３倍モル量程度とするのがよく
、また安息香酸誘導体アルカリ金属塩を用いる場合、そ
の使用量は化合物（２）に対して等モル量程度とするの
がよい。反応は一般に１２０〜１８０°Ｃ程度の温度範
囲にて、約５〜１０時間で完結する。

上記反応終了後、粗生成物をメタノール、エタノール、
アセトン等の適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
水溶液と共に室温〜還流温度条件で処理することにより
目的化合物（１ａ）を得ることができる。

８ 〈反応工程式−２〉 （２） （４） （５） （６） （１ａ） 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ
　は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕上記反応
工程式−２に示す化合物（２）と化合物（４）とのエス
テル化反応は、塩基性化合物の存在下に、無溶媒で又は
通常の不活性溶媒中で、約０〜２００℃、好ましくは約
８０〜１３０℃の温度条件下に、１〜８時間程度を要し
て行なわれる。上記不活性溶媒としては例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒド口フラン、ジェチルエーテル等のエーテ
ル類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級
アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用でき
る。本反応に用いる該塩基性化合物としては例えばトリ
エチルアミン、トリプロビルアミン、ピリジン、キノリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン類等を
例示できる。上記反応における各原料化合物の使用割合
は、通常化合物（２）に対して化合物（４）を等１０ モル量以上、好ましくは１．１〜１．５倍モル量程度と
すればよい。かくして、所望の一般式（５）のエステル
を収得できる。

上記に引き続くエステル（５）の転位反応（分子内転位
反応、ペイ力一一ベンカタラマン（Ｂａｋｅｒ−Ｖｅｎ
ｋａｔａｒａｍａｎ）転位反応）は、塩基性化合物の存
在下に不活性溶媒中で、室温〜約１００℃の温度下に、
２〜１０時間程度を要して実施される。上記において塩
基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド等を使用でき
る。また不活性溶媒としては特に制限はなく公知の各種
のものを広く使用できる。その具体例としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒド口フラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ピリジン、ピコリン等のピリジン誘導体等
を例示できる。上記転位反応における化合物（５）に対
する塩基性化合物の使用割合は、１１ 通常１〜３０倍モル量程度とすればよい。かくして、一
般式（６）のジケトン誘導体を収得できる。

上記ジケトン誘導体（６）の閉環反応は、無溶媒又は適
当な溶媒中、触媒を用いて室温〜約１５０℃の温度下に
、２〜１５時間程度で行なわれる。上記溶媒としては例
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジオキサン、テトラヒド口フラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類等を例示できる。触媒としては例えば酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオ
ン酸カリウム等の脂肪族カルボン酸アルカリ金属塩類や
硫酸等の鉱酸等を例示できる。かくして目的の化合物（
１ａ）を収得できる。

１２ 〈反応工程式 ３〉 （２） （７） （８） １３ 〔式中Ｒ　　ＸＲ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ
　は前記に同じ。〕 上記反応工程式−３において、化合物（２）と化合物（
７）とのアルドール縮合反応は、無溶媒又は通常の不活
性溶媒中、酸又は塩基性触媒の存在下、約０〜１００℃
の温度条件下に、１〜７２時間程度で行なわれる。不活
性溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジェチルホルムアミド等のアミド類、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジェチルエーテル等
のエーテル類等を使用できる。酸性触媒としては例えば
塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸
を、また塩基性触媒としては例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、ピペリジン、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド等をそれぞれ
使用できる。上記反応における各原料化合物の使用割合
は、通常化合物（２）に対して化合物（７）を１〜１．
５倍１４ モル量程度とするのがよい。また触媒の使用量は、化合
物（２）に対して１〜１０倍モル量程度の範囲から選択
するのが適当である。かくして所望の一般式（８）の化
合物を収得できる。

化合物（８）の閉環反応は、触媒の存在下、不活性溶媒
中で、約０〜１００℃の温度条件下に、３〜１０時間程
度で行なわれる。ここで触媒としては例えば二酸化セレ
ン、二酸化イオウ等を使用でき、不活性溶媒としては例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオキサン等のエー
テル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等を使
用できる。上記反応における化合物（８）に対する触媒
の使用量は、約１〜１０倍モル量とするのが好ましい。

かくして目的の化合物（１ａ）を収得できる。

１，５ 〈反応工程式 ４〉 （１ａ） （１ｂ） Ｃ式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ６
８は前記に同じ。〕 上記反応工程式−４に示す化合物（１ａ）の５位の脱ア
ルキル化反応は、酸触媒の存在下、不活性溶媒中、約−
２０〜５０’Ｃの温度条件下に、０．５〜５時間程度を
要して行なわれる。触媒と１６ しては例えば無水塩化アルミニウム、無水臭化アルミニ
ウム、無水三弗化ホウ素、無水玉塩化ホウ素、無水三臭
化ホウ素、塩酸、硫酸、臭化水素酸等を使用できる。不
活性溶媒としては例えばアセトニトリル、プロピオニト
リル等の脂肪族二トリル類、クロロホルム、ジクロ口メ
タン、ジクロ口エタン等のハロゲン化物、酢酸、プロピ
オン酸等の脂肪族カルボン酸類、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ニトロベンゼン等の二トロ化合物等を使用
できる。上記反応においては触媒として無水ハロゲン化
アルミニウムの使用が特に好ましく、該触媒は化合物（
１ａ）に対して通常約１．５〜３倍モル量程度利用する
のがよい。尚、必要に応じてエタンチオールやヨウ化ナ
トリウム等の反応促進剤を適宜反応系に添加存在させる
こともできる。かくして目的の化合物（１ｂ）を収得で
きる。

１７ 〈反応工程式 ５〉 （１ｂ） （１ｃ） 〔式中Ｒ１８、Ｒ　２　ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ６ａは
前記に同シ。Ｒ　は低級アルコキシカルボニル低級７ル
キル基を示す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｂ）を化合物（１
ｃ）に導く反応は、適当な不活性溶媒中、無機塩類の存
在下に、化合物（１ｂ）にハロヵル１８ ボン酸エステルを反応させることにより実施される。こ
こで不活性溶媒としては例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テ
トラヒド口フラン等を、ハロカルボン酸エステルとして
は例えばクロル酢酸メチル、クロル酢酸エチル、ブロム
酢酸エチル、３一クロルプロピオン酸メチル等を、また
無機塩類としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等をそれぞれ有利に使用できる。また上記反応系には必
要に応じてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ
化物塩を添加存在させることができる。

上記各試薬の化合物（１ｂ）に対する使用量は、ハロカ
ルボン酸エステルでは１〜１０倍モル量程度、無機塩類
では１〜３０倍モル量程度及び必要に応じて用いられる
ヨウ化物塩では１〜１０倍モル量程度の範囲からそれぞ
れ選ばれるのが好ましく、反応温度は通常室温〜溶媒の
沸点範囲、反応時間は１〜２４時間程度の範囲とするの
がよい。

１９ かくして目的の化合物（ＩＣ） 〈反応工程式−６〉 を収得できる。

（１ｄ） （１ｅ） ３　　　　４　　　　　　　　　　　６ａ〔式中Ｒ　　
，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ　は前記に同
じ。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｄ）の脱ベンジル
化反応は、水素ガス中、触媒の存在下、不活性溶媒中、
約−３０℃〜室温の温度条件下に、０．５〜５時間程度
を要して行なわれる。触媒としては、例えばパラジウム
ー炭素、ラネーニツケ２０ ル、ロジウム、白金等の遷移金属類を使用できる。

不活性溶媒としては特に制限はなく、例えば酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール
等のアルコール類、アセトニトリル等を広く使用できる
。上記触媒の使用量は化合物（１ｄ）に対して約０．０
０１〜０．１倍モル量程度とすればよい。かくして目的
の化合物（１ｅ）を収得できる。

〈反応工程式−７〉 （１ｆ） （１ｇ） ２１ ２３ｂ４５６ 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　．％Ｒ　及びＲ
　は３Ｃ 前記に同じ。Ｒ　はカルボキシ低級アルキル基を示す。

〕 上記反応工程式−７に示す化合物（１ｆ）の加水分解反
応は、適当な溶媒中、アルカリの存在下に実施できる。

ここで溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトン
、テトラヒド口フラン等を使用でき、アルカリとしては
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩類や水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化物水溶液等を使用
できる。

上記反応は、室温〜還流温度範囲の条件下に、約３０分
〜５時間程度で完了し、かくして目的の化合物（１ｇ）
を収得できる。

前記反応工程式−１〜−３において、出発原料として使
用される化合物（２）は、公知化合物及び新規化合物の
両者を包含しており、之等各化合物は例えば下記反応工
程式−８に示す方法に従って製造することができる。

２２ ２３ ｌａ　　　　　２ａ　　　　　４ 〔式中Ｒ　　，Ｒ　　，Ｒ　　及びＸは前記に同じ。

ＡＢ　　　　　　　Ｃ Ｒ　　，Ｒ　　及びＲ　は低級アルキル基を示し、Ｙは
置換又は未置換のフエニルスルホニル基を、Ｚはベンジ
ル基をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−８によれば、まず公知化合物である化
合物（Ｉ）を酸塩化物（ＩＩ）にょりアシル化した後、
加水分解を行なって化合物（２ａ）を得る。この化合物
（Ｉ）のアシル化反応は、例えばジエチルエーテル、ジ
イソプ口ピルエーテル、二硫化炭素、ニトロベンゼン等
の不活性溶媒中、無水ハロゲン化アルミニウムの存在下
に、塩化プロピオニル、塩化カブロイル、塩化デヵノイ
ル、塩化ラウロイル、塩化ミリストイル、塩化パルミト
イル、塩化ステアロイル等の脂肪族酸塩化物と化合物（
Ｉ）とを−２０°Ｃ〜室温程度で、０．　　５〜５時間
程度反応させることにより実施される。

上記反応により得られる反応生成物中には、一部２位（
基Ｒ　）が既に脱アルキル化された化合物２４ （２ａ）が含まれる場合もあるが、かかる化合物を単離
することなく上記反応生成物を次いで脱アルキル化反応
させることにより、所望の化合物（２ａ）を収得できる
。この脱アルキル化反応は例えばアセトニトリル、ジク
ロルメタン等の不活性溶媒中、無水ハロゲン化アルミニ
ウム又はハロゲン化ホウ素を用いて、約−２０〜５０℃
で、０．５〜５時間処理することにより実施できる。

かくして得られる化合物（２ａ）は、更に引き続いて以
下の各種反応により化合物（２ｂ）に変換することがで
きる。

即ち、まず化合物（２ａ）を塩化ｐ一トルエンスルホニ
ル、塩化ベンゼンスルホニル等の塩化フエニルスルホニ
ルを用いて常法に従い処理することにより、水酸基が保
護された化合物（ｍ）を得る。

次に化合物（ＩＩＩ）を不活性溶媒中、室温〜８０℃程
度の温度下に、該化合物（ｍ）に対して約２５ １．５〜３倍モル量の無水ハロゲン化アルミニウムの存
在下に、数時間反応させた後、希酸中に注入することに
より、Ｒ　が脱アルキル化された化合物（ＩＶ）を得る
。

該化合物（ＩＶ）は、例えば無水炭酸カリウムメタノー
ル混液中で、或は含水メタノールもしくはエタノール中
水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム中で、常温〜
約８０℃下に１〜３時間程度攪拌することにより脱保護
基反応され、かくして化合物（Ｖ）を収得できる。

該化合物（Ｖ）は、これを引き続きハロゲン化ベンジル
を用いて常法に従い処理することにより、水酸基が保護
された化合物（Ｖｌ）に変換される。

該化合物（ＶＩ）は、更にこれを例えば酢酸一塩酸（好
ましくは１０：１）混液中で、もしくは無水塩化アルミ
ニウム等のルイス酸と不活性溶媒中で、前記反応工程式
−４に示した化合物（１ａ）の脱アルキル化反応と同様
に処理することにより、２６ その２位の保護基が脱離した化合物（■）に変換される
。

更に該化合物（■）を通常の方法に従いアルキル化反応
させることにより化合物（■）を収得できる。該アルキ
ル化反応は、より詳しくは例えば硫酸ジメチル、ヨウ化
メチル、臭化エチル、臭化ブチル、塩化ヘキシル等のア
ルキル化剤を用いて、アセトン、メチルエチルケトン、
ベンゼン、テトラヒド口フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の適当な不活性溶媒中、必要に応じて脱ハロ
ゲン化剤例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩類を用いて、室温〜約１５０℃の温度下に、１〜２４
時間程度で実施される。

最終的に、上記で得られる化合物（■）を脱保護反応さ
せることにより所望の化合物（２ｂ）を収得できる。該
脱保護反応は、例えば前記反応工程式−６に示した化合
物（ＩＣ）の加水素分解反応や、鉱酸もしくはルイス酸
を用いた一般的な加２７ 水分解反応に従い実施できる。

前記各反応工程式に示した方法に従い得られる本発明化
合物の内には、フェノール性水酸基を有するものが存在
しており、かかる化合物は常法に従い之等を例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物で
処理することにより、薬理的に許容されるアルカリ金属
塩とすることができる。かかる塩も遊離形態の本発明化
合物と同様の薬理活性を有しており、本発明の５−リボ
キシゲナーゼ阻害剤の有効成分として利用することがで
きる。

上記それぞれの工程で得られる目的化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。該分離
手段としては例えば溶媒抽出法、再結晶法、吸着クロマ
トグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等を例示
できる。

本発明化合物を有効成分とする医薬製剤は、般に該有効
成分化合物と共に製剤担体を用いて通２８ 常の医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担
体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは
得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用され
る。

本発明薬剤の上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、
ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシ２９ プロビルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドロキシプ口ピルセルロース、乾燥デンプン、ア
ルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ボリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸
ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩
、ホウ酸末、ボリエチレングリコール等の滑沢剤等を使
用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、３０ フイルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。丸剤の形態に成形するに際しては、製剤
担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール
、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリ
セライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常
本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担
体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。

本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコ３１ −ル、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ボリオキシ化イソステア
リルアルコール、ボリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類等を使用できる。

尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩
、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有さ
せてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。更に、本発明薬剤中には、必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を含有させることもできる。

ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤中に含有させるべ
き有効成分化合物（前記一般式（１）の３２ 化合物及びその塩）の量は、特に限定されず広範囲から
適宜選択されるが、通常全組成物中に約１〜７０重量％
配合される量とするのが適当である。

本発明医薬製剤の投与方法は、特に制限されず、各種製
剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度
等に応じて適当に選択される。例えば錠剤、丸剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され
る。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤
は直腸内投与される。

本発明５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は、用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量
が１日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２００■程度とす
るのがよく、製剤は１日に２〜４回に分けて投与するこ
ともできる。

３３ 実　　　施　　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

また本発明化合物の薬理試験例及び該化合物を用いて調
製された製剤例をも挙げる。

参考例　１ ２−ヒドロキシ−３．４．６−｝リメトキシプ口ピオニ
ルベンゼンの製造 １，２，３．５−テトラメトキシベンゼン３８ｇと塩化
プロピオニル２２ｇの無水ジェチルエーテル溶液５０３
ＦＡ’中に、無水塩化アルミニウム７８ｇの無水ジエチ
ルエーテル溶液２００ｙ／を氷冷下に滴下した。混合液
を更に水冷下に３０分間攪拌した後、砕氷一塩酸中に注
入した。該混合物を６０℃の湯浴中で１５分間加熱した
後、放冷し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１
０％炭３４ 酸カリウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥させ、濃縮した
。

得られた粗生成物を無水アセトニトリル１００３ＦＩ！
に溶かし、無水塩化アルミニウム７８ｇの無水アセトニ
トリル溶液３００ｚＡ’を加え、５０°Ｃの湯浴中で１
．５時間加熱した。反応液を砕氷一塩酸中に注入し、６
０℃の湯浴中で１５分間加熱した後、放冷し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄して乾燥後濃縮
し、酢酸エチルで再結晶を行なって、目的化合物（化合
物ＩＡ）の黄色針状結晶３８．５ｇを得た。

得られた化合物の構造並びに融点を第１表に示す。

参考例　２〜８ 参考例１と同様にして第１表に示す各化合物（化合物２
Ａ〜化合物８Ａ）を製造した。

得られた各化合物の構造並びに融点を第１表に示す。

３５ 参考例　９ ６−ヒドロキシ−２．３．１４リメトキシプロピオニル
ベンゼンの製造 １５ｇの２−ヒドロキシ−３．　　４．　　６−トリメ
トキシプ口ピオニルベンゼン（化合物ＬＡ）及び塩化ｐ
一トルエンスルホニル２４ｇを、アセトン２５０ｚＡ’
に溶かし、更に粉砕した無水炭酸カリウム５２ｇを加え
て攪拌下に６時間加熱還流した。

反応終了後、固形物を炉別して、炉液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルーメタノールで再結晶して、白色結晶２２．
３ｇ（融点＝１２１〜１２３°Ｃ）を得た。

次に、上記白色結晶１５．１１ｇの無水アセトニトリル
１００１Ｉｌ懸濁液に、無水臭化アルミニウム２５ｇの
無水アセトニトリル２００ｒｌ溶液を加え、室温で１．
５時間攪拌した。反応混合液を砕氷一塩酸中に注入し、
更に６０℃の湯浴中で１５分間加熱した後、放冷し、ジ
エチルエーテルで抽３６ 出を行なった。エーテル層を水洗、乾燥後、濃縮し、メ
タノールで再結晶を行なって、白色結晶１２．９ｇ（融
点：１０７〜１０９．５°Ｃ）を得た。

上記結晶１２．２ｇのメタノール溶液に、粉砕した無水
炭酸カリウム２６ｇを加え、４時間加熱還流した。反応
混液に希塩酸を滴下して酸性とし、生じた結晶を炉取し
た。粗結晶をメタノールで再結晶して、黄白色針状結晶
６．０ｇ（融点＝１４２．５〜１４４．５°Ｃ）を得た
。

上記で得られた結晶５．５ｇを、Ｎ，　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２００ｒＩ！に溶かし、塩化ベンジル９．２
ｇ及び粉砕した無水炭酸カリウム２０ｇを加え、１５０
℃の湯浴中で１０分間加熱攪拌した。反応終了後、水を
加え、減圧にて未反応の塩化ベンジルを水蒸気蒸留して
除去し、放冷後、残留物のジエチルエーテル抽出を行な
った。エーテル層を１０％水酸化カリウム水溶液、水、
１０％３７ 水酸化カリウム水溶液、水の順で洗浄し、乾燥、濃縮後
、メタノールー酢酸エチルで再結晶を行なって、白色針
状結晶８．５ｇ（融点＝１０５〜１０７℃）を得た。

続いて、該結晶８．４ｇを１０＝１の酢酸一濃塩酸２２
０ｙＡ’に溶かし、室温で１．５時間攪拌した。反応終
了後、水を加え、冷却して粗結晶を析出させ、炉取した
粗結晶をメタノールで再結晶させて、黄白色針状結晶５
．９ｇ（融点：１１１．５〜１１３°Ｃ）を得た。

この結晶５．８をアセトン２００ｚ／に溶かし、硫酸ジ
メチル４．６ｇ及び粉砕無水炭酸カリウム１２ｇを加え
て４時間還流した。反応終了後、水を加えて炭酸カリウ
ムを溶かし、更に１５分間還流して未反応の硫酸ジメチ
ルを分解させた。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテ
ルで抽出を行ない、エーテル層を水洗、乾燥させて濃縮
して、油状物６．０ｇを得た。

３８ 得られた油状物６，Ｏｇをメタノール２００ｒｌに溶か
し、１０％パラジウムー炭素０．８ｇを加えて水素中で
２時間接触還元を行なった。反応終了後、パラジウムー
炭素を炉別し、炉液を濃縮し、残渣をメタノールー水に
て再結晶して、目的化合物（化合物９Ａ）の無色針状結
晶３．９ｇを得た。

かくして得られた化合物の構造並びに融点を第１表に示
す。

参考例１０〜１６ 参考例９と同様にして、第１表に示す各化合物（化合物
１０Ａ〜化合物１６Ａ）を製造した。

得られた各化合物の構造及び融点を第１表に示す。

３９ 第 １ 表 ４０ 実施例　１ ３′　　４′−ビス（ペンジルオキシ）−５．７．８−
トリメトキシー３−メチルフラボンの製造２−ヒドロキ
シ−３．４．６−４リメトキシプ口ピオニルベンゼン（
化合物ＩＡ）５ｇと、３，４−ビス（ペンジルオキシ）
安息香酸無水物３４ｇ及び３．４−ビス（ペンジルオキ
シ）安息香酸カリウム７．８ｇとを粉砕混合し、１７０
〜１８０℃で６時間減圧融解を行なった。反応混合物を
放冷後、アセトン５０ａｒＩに溶解し、１−０％水酸化
カリウム水溶液１００ｒ／及びメタノール２００ｄを加
えて２０分間還流した。混合液を濃縮して水を加えた後
、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を２％炭酸カリウ
ム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥させ、濃縮した。得られ
た粗生成物をクロロホルムーメタノールで再結晶して、
目的化合物（化合物１）の結晶５．１ｇを得た。

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。

４１ 実施例　２〜１６ 実施例１と同様にして第２表に示す各化合物（化合物２
〜化合物１６）を製造した。

得られた各化合物の構造及び融点を第２表に併記する。

実施例１７ ３’　．４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シー７，８−ジメトキシ−３−メチルフラボンの製造 ３’，４’−ビス（ペンジルオキシ）−５．７．８−ト
リメトキシー３−メチルフラボン（化合物１）４ｇに、
５％無水臭化アルミニウムーアセトニトリル溶液１００
２Ａ’を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合液に
１０％塩酸を加え、６０°Ｃで１０分間加熱した後、冷
却し、生じた粗結晶を炉取した。該粗結晶を酢酸エチル
ーメタノールで再結晶して、目的化合物（化合物１７）
の黄色針状結晶３．５ｇを得た。

４２ 得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。

実施例１−８〜３２ 実施例１７と同様にして、第２表に示す各化合物（化合
物１８〜化合物３２）を製造した。

得られた各化合物の構造及び融点を第２表に併記する。

実施例３３ ３’　　　４’　　　５−｝リヒドロキシ−７，８−ジ
メトキシ−３−メチルフラボンの製造 ３′　　４′−ビス（ペンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シー７，８−ジメトキシ−３−メチルフラポン（化合物
１７）５００■の１＝１酢酸エチルーメタノール懸濁液
に、１０％バラジウムー炭素１００■を加え、水素中で
３０分間接触還元を行なった。反応終了後、バラジウム
ー炭素を炉別し、炉液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで
再結晶して、目的化合物（化合物３３）の結晶２６５■
を得た。

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。

４３ 実施例３４〜６４ 実施例３３と同様にして、第２表に示す各化合物（化合
物３４〜化合物６４）を製造した。

得られた各化合物の構造及び融点を第２表に併記する。

実施例６５ ３’．４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−エトキシ力
ルボニルメチルオキシー７，８−ジメトキシ−３−ｎ−
へキシルフラボンの製造 ３’　，４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シー７，８−ジメトキシ−３−ｎ−ヘキシルフラボン（
化合物１９）Ｉｇのアセトン溶液に、クロル酢酸エチル
０．８２ｇ，無水炭酸カリウム４．６５ｇ及びヨウ化カ
リウム０．５８ｇを加え、４時間加熱還流した。

反応混液を放冷後、希塩酸を加えて中和し、濃縮し、次
いで水を加えて析出した結晶を炉過し、水洗後乾燥した
。得られた粗結晶をエタノールで４４ 再結晶して、目的化合物（化合物６５）の結晶１．１２
ｇを得た。

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。

実施例６６ ３′　　４′　−ジヒドロキシ−５−エトキシ力ルボニ
ルメチルオキシー７，８−ジメトキシ−３−ｎ一へキシ
ルフラボンの製造 ３’．４’−ビス（ペンジルオキシ）−５−エトキシカ
ルボニルメチルオキシー７．８−ジメトキシ−３−ｎ−
ヘキシルフラボン（化合物６５）を用い、実施例３３と
同様にして、目的化合物（化合物６６）を製造した。

得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。

実施例６７ ３′　　４′−ジヒドロキシ−５−カルボキシメチルオ
キシー７，８−ジメトキシ−３−ｎ−へキシルフラボン
の製造 ３′　　４′−ジヒドロキシ−５−エトキシカル４５ ボニルメチルオキシー７，８−ジメトキシ−３ｎ−へキ
シルフラボン（化合物６６）５４０■のメタノール３０
ｒＡ’溶液に、無水炭酸カリウム３ｇを加え、４時間加
熱還流した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし、酢
酸エチルで抽出後、有機層を水洗乾燥し、濃縮した。得
られた粗生成物を炭酸水素ナトリウムー塩酸水溶液で再
結晶して、目的化合物２７３■を得た。

得られた化合物の構造及び融点を下記第２表に示す。

４６ 第 ２ 表 ４７ ４８ ４９ ５０ ５１ 薬理試験例　１ ５−リポキシゲナーゼ阻害活性試験 この試験に従う５−リポキシゲナーゼ酵素の調製及びそ
の阻害活性の測定は、文献記載の方法［Ｊ．　Ｂｉｏｌ
．　Ｃｈｅｍ．，　２６１．　７９８２　（１９８６）
）に準じて、以下の方法により行なった。

即ち、まずブタ末梢血より白血球を分取し、そ５２ の超音波破砕物の高速遠心上清に含まれる５−リポキシ
ゲナーゼを、５Ｌｏｘ−６抗体（ブタ白血球５リポキシ
ゲナーゼに対するモノクローン抗体）の免疫親和性クロ
マトグラフイー力ラムに吸着させ、０．２％デオキシコ
ール酸含有緩衝液（ｐＨ１０）で溶出して、５−リボキ
シゲナーゼを精製した。

次に、２ｍＭ　　ＣａＣＡ’２及び２ｍＭ　　ＡＴＰを
含む５０ｍＭ｝リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、上記
で得た５−リポキシゲナーゼ２μｇと各種濃度の検体（
４μｌメタノール溶液）とを加え、２４℃で２分間イン
キユベートした後、２５μＭ１４　ｃ−アラキドン酸（
５　０　０　０　０ｃｐｍ、５μｌｌｌタノール溶液）
を加えて（全量２００μＩ）、２４℃で３分間インキユ
ベートした。その後、ＩＭクエン酸／メタノール／ジエ
チルエーテル（１：４：３０）３００μｌを加えて反応
を停止させると共に、生成物を抽出した。抽出物を薄層
クロマトグラフィーで展開分画し、アラキドン酸、５５
３ （Ｓ）一ヒドロベルオキシ−６．　　８，　　１１．　
　１．４エイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）及び
その他の画分の　Ｃを、ラジオクロマトスキャナーで計
数した。

検体の阻害活性は、コントロールの５ ＨＰＥＴＥ生成率に対して５０％抑制を示す検体の濃度
（ＩＣ５０１単位＝μＭ）として表わした。

検体として前記実施例で得られた各化合物を用いて得ら
れた結果を下記第３表に示す。

第　　　３　　　表 ５４ ”１は３′ ４′ ５ トリヒドロキシ ６， ７ ５５ ジメトキシフラボンであり、＊２は５−ｎ−へキシルオ
キシ−３’，４’−ジヒドロキシ−６，７ジメトキシフ
ラボンである。

上記第３表より、本発明３−アルキルフラボン誘導体は
、いずれも従来のフラボン誘導体と比較して、低濃度で
５−リポキシゲナーゼ阻害活性を示すことが明らかであ
る。

製剤例　１ 有効成分として３−ｎ−へキシル−３′　　４′一ジヒ
ドロキシー５，７．８−１リメトキシフラボン（化合物
４３）を、１錠当り２０■含有する錠剤（１０００錠）
を、次の処方により調製した。

成　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化合
物４３　　　　　　　　　　　　２ｏデンプン　　　　
　　　　　　　　　１３０マグネシウムステアレート　
　　　　１ｏ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　４ｏ全　　　　　量　　　　　　　　　　　　２０
０５６ 即ち、上記各成分を均一に混合した後、混合物を錠剤に
プレス成型した。

製剤例　２ 有効成分として３’，４’−ビス（ペンジルオキシ）−
３−ｎ−へキシル−５．７．８−トリメトキシフラボン
（化合物３）を、１カプセル当り１００■含有する硬質
ゼラチンカプセル（１０００錠）を、次の処方により調
製した。

成　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化合
物３　　　　　　　　　　　　１００結晶セルロース　
　　　　　　　　　３０コーンスターチ　　　　　　　
　　　　１７タルク　　　　　　　　　　　　　　　　
２マグネシウムステアレート　　　　　　１全　　　　
　量　　　　　　　　　　　　１５０即ち、上記処方に
従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるよう
に充分に混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼ
ラチンカプセルに５７ 充填して、 目的のカプセル剤を調製した。

（以 上） ５８

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ同一又は相異なって
   水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
   基又はカルボキシ低級アルキル基を、Ｒ＾４は炭素数１
   〜１６のアルキル基を、Ｒ＾５及びＲ＾６はそれぞれ水
   素原子又はベンジル基を示す。〕 で表わされる３−アルキルフラボン誘導体及びその塩。
2. （２）Ｒ＾５及びＲ＾６がそれぞれ水素原子である請求
   項（１）に記載の３−アルキルフラボン誘導体及びその
   塩。
3. （３）請求項（１）又は（２）に記載の３−アルキルフ
   ラボン誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を
   有効成分として含有することを特徴とする５−リポキシ
   ゲナーゼ阻害剤。