JPH03218376A - ３―アミノキヌクリジン化合物およびそれを用いた光学活性な３―アミノキヌクリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な３−アミノキヌクリジン化合物およびそ
れを用いた医薬品の合成中間体等として有用である光学
活性な３−アミノキヌクリジンの製造法に関する。

〔従来の技術〕

特開昭６３−１９６５８３号公報にはＮ−（３アミノキ
ヌクリジニル）−３−クロロペンズアミドを分割後、加
水分解してＳ−（−）−３−アミノキヌクリジンを得る
方法および３−アミノキヌクリジノンを（Ｒ）一α−メ
チルベンジルアミンと反応させた後、水素化ホウ素ナト
リウムで還元してＮ−　（　（Ｒ）一α−メチルベンジ
ル〕−３アミノキヌクリジンに導き、ジアステレオマー
を再結晶で分離、次いで酸媒体中で水素化分解してＳ−
　（−）−３−アミノキヌクリジンを得る方法が記載さ
れている。

また、特開平１−１９９９６９号公報には同様な方法で
Ｒ−　（＋）−３−アミノキヌクリジンの合成法が記載
されている。そのほかにＳ−　（−）３−キヌクリジノ
ールから導入する方法も記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

特開昭６３−１９６５８３号公報の分割による方法は、
分割剤のＤ一酒石酸が非天然型で、非常に高価であるこ
とから工業的規模で製造することには適していない。ま
た（Ｒ）一α−メチルベンジルアミンを使用して製造す
る方法は、この試薬自体が高価である上に、水素化ホウ
素ナトリウム等および水素化分解の際のパラジウム、酸
化白金等お高価な還元剤および触媒を用いねばならず、
Ｓ−　Ｃ−）−３−アミノキヌクリジンを大量に安価に
供給できる製造法とはいえない。また、特開平１−１９
９９６９号公報の方法は３−キヌクリジノールを分割に
より合成したＳ一異性体を使用して製造せねばならず、
有利な方法ではない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの一連の研究の結果、後記一般式（■）によ
り表わされる新規な３−アミノキヌクリジン化合物を合
成し、かつ、これを用いることにより光学活性な３−ア
ミノキヌクリジンが容易に製造できることを見出し、本
発明を完成した。

本発明は、光学活性なＮ一保護アミノ酸とラセミ−３−
アミノキヌクリジンとを反応させることにより得られる
一般式 （式中、ＡｍはＮ一保護アミノ酸残基を示す。）により
表わされる化合物および、一般式（Ｉ）の化合物のジア
ステレオマーを分離後、加水分解反応に付すことを特徴
とする光学活性な３−アミノキヌクリジンの製造法に関
する。

本明細書において、Ｎ一保護アミノ酸におけるアミノ酸
とは光学活性な天然型および非天然型アミノ酸を、また
Ｎ一保護アミノ酸におけるＮ一保護基とはアシル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、炭酸エステル残
基、カルバモイル、置換力ルバモイルを表わす。

天然型および非天然型アミノ酸の好適な例としては、た
とえばアラニン、パリン、ロイシン、イソロイシン、メ
チオニン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリ
ブトファン、ヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、０−ペ
ンジルチロシン、プロリンなどがあげられる。Ｎ一保護
基におけるアシルとは脂肪族および芳香族アシルであっ
て、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、ピバロイル、バレリル、ベンゾイル、置換ベンゾ
イル、ナフトイル、置換ナフトイル、フタロイル、サク
シニル、トリフルオロアセチル、シζ ンナモイルがあげられる。アルキルスルホニルとは炭素
数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、た
とえば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニルかあげられる。アリー
ルスルホニルの好適な例としては、ペンセンスルホニル
、置換ペンセンスルホニル、ナフチルスルホニル、置換
ナフチルスルホニルがあげられる。炭酸エステル残基の
好適な例としてはメトキシ力ルボニル、エトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンジルオキシカルボニル、置換ペンジルオキシカ
ルボニルがあげられる。置換カルバモイルの好適な例と
しては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プ
ロビルカルバモイル、プチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、置換フェニルカルバモイル、ペンジルカル
バモイル、置換ペンジルカルバモイル、ナフチルカルバ
モイル、置換ナフチル力ルバモイルがあげられる。

置換ベンゾイル、置換ナフトイル、置換ベンゼン６ スルホニル、置換ナフチルスルホニル、置換ペンジル力
ルボニル、置換フェニルカルバモイル、置換ペンジルカ
ルバモイル、置換ナフチルカルバモイルとは塩素、臭素
、フッ素などのハロゲン、メトキシ、エトキシ、ブロポ
キシ等のアルコキシ、メチル、エチル、プロビル、イソ
ブロビル、ブチル等の低級アルキル、ニトロを芳香環上
に１〜２個有するＮ一保護基を表わす。

本発明の目的とする光学活性な３−アミノキヌクリジン
の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸なとの無機酸も
しくはフマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸
、酒石酸、サリチル酸なとの有機酸なとどの酸付加塩が
あげられる。

一般式（Ｉ）の化合物は、一般式 Ａｍ−ＯＨ　　　　　（ＩＩ） （式中、Ａｍは前記と同義である。） により表わされる化合物またはその反応性誘導体とラセ
ミ−３−アミノキヌクリジンを反応させることにより製
造される。

（１）一般式（ｎ）の化合物が遊離のカルボン酸である
場合、反応はジシクロへキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロビル）カルボジイ
ミド、１−シクロへキシル−３（２−モルホリノエチル
）カルボジイミド等の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、
冷却下、室温下または加温下に行なわれる。なお、化合
物（Ｉ［）にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中
で作用させた後、ラセミ−３−アミノキヌクリジンと縮
合させることかできる。たとえば、ハロゲン化リンが三
塩化リンである場合には、化合物（ＩＦ）にあらかじめ
約０．５モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルモルホリンなどの三級塩基の存在下に冷却下または
室温下で作用させた後、不活性溶媒中でラセミ−３−ア
ミノキヌクリジンと室温または加温下に反応させる。

（２）一般式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライドを用いる場
合、反応は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン
、Ｎ，　Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎメチルモルホリン等
の三級塩基の存在下に冷却下または室温下で行なわれる
。

（３）化合物（Ｉｔ）の反応性誘導体として対称型酸無
水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸
混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混
合酸無水物等の混合酸無水物を用いる場合、反応は不活
性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノビリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級塩
基の存在下、冷却下、室温または加温下に行なわれる。

（４）化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としてｐ−ニトロ
フェニルエステル、ｐ−クロロフエニルエステル、ｐ−
ニトロチオフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル等のエステルと反応させることもでき、
その反応は不活性溶媒中、室温または加温下に行なわれ
る。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール
、イソブロビルアルコール、エチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒド口フラン、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルモルホリン等またはこれらの混合溶媒であり
、化合物（ＩＩ）が反応性溶媒である場合、その種類に
より適当に選択することができる。

一般式（１）のジアステレ才マー化合物はクロマトグラ
フィー、再結晶等の通常の方法で、分離、精製できる。

再結晶の方法による分離精製は化合物自体あるいは酸に
よって形成される塩を再結晶することによって行なわれ
る。

塩を形成する酸は無機酸あるいは有機酸が使用される。

無機酸の好適な例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸が、有機酸の好適な例としては上記のＮ一保護アミ
ノ酸のほかにフマール酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸
、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
１０カンファースルホン酸、リンゴ酸があげられる。

この中で不斉炭素を有する酸については、光学活性体を
使用することは言うまでもない。

ジアステレオマーを分離した式（Ｉ）の化合物を塩酸、
硫酸等の酸または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリの存在下で加水分解することにより３−アミ
ノキヌクリジンの光学活性体を得ることができる。

以下余白一 〔作用および発明の効果〕 本発明は新規な３−アミノキヌクリジン化合物およびそ
れを用いた光学活性な３−アミノキヌクリジンを工業的
な規模で容易に製造する方法を提供する。

光学活性な３−アミノキヌクリジンは、たとえば特開平
２−２８１８２号公報に開示されている、シスプラチン
などの制がん剤投与により誘発される嘔吐の抑制作用な
どの薬理作用を有する５一ＨＴ３拮抗性ペンズオキサジ
ン誘導体等の中間体として有用である。

本発明において、天然型の光学活性アミノ酸は安価に大
量に入手でき、また、Ｎ一保護基アミノ酸を選択するこ
とにより３−アミノキヌクリジンのＳ体あるいはＲ体を
それぞれ容易に製造することができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （Ｓ）一α一トシルフェニルアラニン２．０ｇをクロロ
ホルム５０ｍｌに溶解し、塩化チオニル１．　２ｍｌを
加え、４５分間、加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、
（Ｓ）一α一トシルフエニルアラニルクロライドを得た
。

ラセミ−３−アミノキヌクリジン１．　７　４　ｇをク
ロロホルム４０ｍｌに溶解し、水冷下（Ｓ）一α一トシ
ルフェニルアラニルクロライドのクロロホルム溶液を加
えた後、室温で３０分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し
、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルを
加え有機層を分離後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残査をエタノールに溶解し、エタノール性
塩酸を加える。析出した結晶を濾取し、メタノールから
再結晶して、融点２８２゜Ｃ（分解）、旋光度−１．　
８°（ｃ＝Ｌ　メタノール）を有する（Ｓ）−Ｎ−（（
Ｓ）−３−キヌクリジニル〕一α一トシルフェニルアラ
ニルアミドを得た。

実施例２ 実施例１により得られた結晶を３０％硫酸を用いて、４
時間、還流下で加熱する。反応液は、冷後、水酸化ナト
リウム水でアルカリ性にし、水を減圧乾固した後、残査
をベンゼンで抽出する。溶媒を留去すると旋光度−６３
．５°　（Ｃ＝１、水）を有するＳ−　（−）−３−ア
ミノキヌクリジンを得た。対応する塩酸塩は旋光度−２
４．０°　（ｃ＝１、水）を有する。

実施例３ （Ｓ）−１−シンナモイルプロリン１　２．　５　ｇの
トリエチルアミン１３．４ｍｌおよび酢酸エチル１００
ｍｌ溶液を、０゜Ｃに冷却しピバロイルクロライド７．
０ｇの酢酸エチル５０ｍｌ溶液を加え、３０分間攪拌す
る。この反応溶液にラセミ−３−アミノキヌクリジン７
．０ｇの酢酸エチル３０ｍｌ溶液を加えて１時間攪拌す
る。この後、希塩酸を加え、水層を分離し、水酸化ナト
リウム水でアルカリ性にし、次いて酢酸エチルを加え、
有機層を分離し硫酸マグネシウムて乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残査を酢酸エチルから２回再結晶して、融点
２０２〜２０３°Ｃ１旋光度−２．３°　（ｃ＝１、エ
タノール）を有する（Ｓ）−１−シンナモイルーＮ−〔
（Ｒ）−３−キヌクリジニル〕プロリルアミドを得た。

実施例４ 実施例３により得られた結晶を３０％希硫酸を用いて、
４時間、還流下で加熱する。反応液は、冷後、水酸化ナ
トリウム水でアクカリ性にし、水を減圧乾固した後、残
査をベンゼンて抽出する。

溶媒を留去すると、旋光度＋６３，２°　（ｃ＝１、水
）を有するＲ−　（十）−３−アミノキヌクリジンを得
た。

実施例５ （Ｒ）一α一トシルフェニルグリシン２．４ｇのトリエ
チルアミン１．１ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌ溶液を
、０゜Ｃに冷却しピバロイルクロライド１．１ｇの酢酸
エチル１０ｍｌ溶液を加え、３０分間攪拌する。この反
応溶液にラセミ−３−アミノキヌクリジン１．１ｇの酢
酸エチル１０ｍｌ溶液を加えて１時間攪拌する。この後
、希塩酸を加え、水層を分離し水酸化ナトリウム水でア
ルカリ性にし、次いで酢酸エチルを加え、有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残査をエタノールに溶解し、エタノール性塩酸を加える
。

析出した結晶を濾取し、エタノールから２回再結晶して
、融点２８２゜Ｃ（分解）、旋光度−２６．２°（ｃ＝
１、メタノール）を有する（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジニ
ル）　−（Ｒ）一α一トシルフェニルグリシルアミドを
得た。

実施例６ 実施例５により得られた結晶を３０％希硫酸を用いて、
４時間、還流下で加熱する。反応液は、冷後、水酸化ナ
トリウム水でアルカリ性にし、水を減圧乾固した後、残
査をベンゼンて抽出する。

溶媒を留去すると、旋光度−６２．９°　（ｃ＝１、水
）を有するＳ−　（−）　−３−アミノキヌグリジンを
得た。

実施例７ （Ｓ）一α−フタリルフェニルアラニン２．３ｇのトリ
エチルアミン１．１ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌ溶液
を、０゜Ｃに冷却しピバロイルクロライド１．　１　ｇ
の酢酸エチル１０ｍｌ溶液を加え、３０分間攪拌する。

この反応溶液にラセミ−３−アミノキヌクリジン１．　
１　ｇの酢酸エチル１０ｍｌ溶液を加えて１時間攪拌す
る。この後、希塩酸を加え、水層を分離し、水酸化ナト
リウム水でアルカリ性にし、次いで酢酸エチルを加え、
有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残査をエタノールに溶解し、エタノール性塩
酸を加える。析出した結晶を濾取し、エタノールから２
回再結晶して、融点２９４℃（分解）、旋光度＝１０５
．５°　（ｃ＝Ｌ　メタノール）を有する（Ｓ）−Ｎ−
キヌクリジニル）−　（Ｓ）一α−フタ口イルフェニル
アラニルアミドを得た。

実施例８ １７ 実施例７により得られた結晶を３０％希硫酸を用いてＯ
、４時間、攪拌下で加熱する。反応液は、冷後、水酸化
ナトリウム水てアルカリ性にし、水を減圧乾固した後、
残査をベンゼンで抽出する。

溶媒を留去すると、旋光度−６３．３°　（ｃ＝１、水
）を有するＳ−（＝）　−３−アミノキヌクリジンを得
た。

実施例９ ラセミ−３−アミノキヌクリジン２．５ｇをアセトニト
リル５０ｍｌに溶解し、水冷下（Ｓ）−１メタニト口ベ
ンゼンスルホニルプ口リルクロライド６．４ｇを加えた
後、室温下、３０分間攪拌する。

反応液を減圧下濃縮した後、炭酸カリウム水溶液を加え
、アルカリ性にした後、酢酸エチルを加え抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過する。

濾液を減圧下留去すると、油状分が残る。この油成分の
約３倍の酢酸エチルを加え、一夜静置すると、黄色結晶
か得られ、この結晶を酢酸エチルから再結晶すると、融
点２０２〜２０４゜Ｃ、旋光度１８ ：−１００．２（ｃ＝１、クロロホルム）を有する（Ｓ
）−１−メタニト口ベンゼンスルホニルーＮ−（（Ｒ）
−３−キヌクリジニル）プロリルアミド３．１ｇの結晶
を得た。

実施例１０ 実施例９により得られた結晶を１５％塩酸で２０時間還
流して、反応液をクロロホルムで抽出すると、（Ｓ）−
１−メタニ１・ロベンゼンスルホニルプ口リンが回収さ
れる。水層を減圧濃縮し、残査にメタノールを加え、静
置すると、Ｒ−　（＋）　＝３−アミノキヌクリジン２
塩酸塩が得られた。旋光度・＋２４．０（ｃ＝１、水）
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡｍはＮ−保護アミノ酸残基を示す。）により
   表わされる化合物およびその光学活性体。
2. （２）光学活性なＮ−保護アミノ酸とラセミ−３−アミ
   ノキヌクリジンとを反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＡｍはＮ−保護アミノ酸残基を示す。）により
   表わされる化合物を生成させ、ジアステレオマーを分離
   後、加水分解反応に付すことを特徴とする光学活性な３
   −アミノキヌクリジンの製造法。