JPH03218380A - キラル化合物 - Google Patents

キラル化合物

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JPH03218380A JP2277589A JP27758990A JPH03218380A JP H03218380 A JPH03218380 A JP H03218380A JP 2277589 A JP2277589 A JP 2277589A JP 27758990 A JP27758990 A JP 27758990A JP H03218380 A JPH03218380 A JP H03218380A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗一ウイルス剤の合成において中間体として
の有用性を有するキラル化合物およびその製造方法に関
する。
（従来の技術） 種々の９一置換プリンは、抗−ウイルス剤および抗一腫
瘍剤として知られている。ＡＺＴとして知られている、
このような化合物の１つは、ＡＩＤＳの治療に使用され
てきた。より近年の例としては、欧州特許出願公開ＥＰ
−Ａ！２６８６７２号、米国特許ＵＳ−Ａ−４７４２０
６４号および英国特許出願公開ＧＢ−Ａ−２２　１７３
２０号に開示されており、それらには、詳細な説明によ
って、カルポビア（Ｃ　ａｒｂｏｖｉｒＸ炭素環式２“
３′−ジデヒド口−２゛，３”−ジデオキシグアノンン
）として知られている化合物か開示されている。
このようなキラル化合物のエナンチオマーか異なる活性
を有することは驚くことではない。
カルポビアおよび公知の類似化合物は、公知のγ〜ラク
タム、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エ
ン−３−オン、すなわち式［Ｉ］○ ［式中、Ｘは、−ＣＨ２−であり、−Ｙ−Ｚ−は、ＣＨ
＝ＣＨ−であり、Ｒｎは、存在しない］で示される化合
物から製造される。従来技術は、この最終生成物または
如何なる中間体もしくは出発物質か公知の方法によって
分解され得ること、および該生成物のラセミ混合物がキ
ラル的に純粋な化合物に酵素的に転換され得ることを示
唆している。このγ−ラクタムは、シクロペンタジェン
をシアン化トシルと反応させることによって製造するこ
とかできる。
アール・ディー・アラン（Ｒ．　Ｄ．　Ａ　ｌｌａｎ）
らのヨーロピアン・シャーナル・オブ・ファーマコロジ
−（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）　ｌ　２
　２　（１　９　８　６）　３３９−３４８には、式［
Ｉ１］ ｎ １式中、−Ｘ−は、−ＣＨ２−であり、−Ｙ−Ｚは、−
　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ−てあり、Ｒ１およびＲ２は■１
てある］ で示される化合物を含む、分解およひ未分解の一連のＧ
ＡＢＡ類似物が開示されている。特に、（±）ｉＲ，４
’Ｒ−４−アミノシクロペンタ−２エンー１−カルホン
酸が、その活性は構造異性体１−エンの活性よりも非常
に低いけれとも、開７ 小されている。
（発明か解決しようとする課題） 本発明は、式［＋］で示されるγ一・ラクタムと反応し
て、該ラクタムの単一のエナンチオマーを得ることがて
きるラクタマーセおよびエナンチオマー形の対応する式
［Ｉ１］で示される開環化合物の驚くべき発見に基づく
。このエナンチオマーは、新規な化合物であり、所望の
カルボビア（Ｃ　ａｒｂｏｖｉｒ）のエナンチオマーま
たは医薬的に活性な類似物の優れたシントンズ（ｓｙｌ
ｔｈｏｎｓ）である。
本発明の化合物において、Ｘは、一Ｃ■１２（ＣＨ２）
２−　−Ｑ−　−ＣＨ２−Ｑ−またはＱ−ＣＨ２−であ
り、Ｑは、ヘテロ原子（ＮＨを含む）であり，Ｙおよび
Ｚは、独立して、−ＣＨ，−、およびヘテロ原子（ＮＨ
を含む）であるか、またはＹ−Ｚ−が−Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ
　Ｉ−１−−　Ｃ　Ｈ　＝　Ｎ−もしくはーＮ＝ＣＨ一
であるかのいずれかであり；Ｒ，，は、存在しないか、
またはｘ，　ｙ，　ｚ−含有環上の利用可能な位置に存
在するｌまたはそれ以上の独立的に選択される置換基で
ある。Ｒ１は、Ｈ８ またはアルキルであり，Ｒ，は、Ｈまたは保護基である
。
（＋）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１カルホ
ン酸は公知であるけれとも、本発明は新規な利用性、す
なわち、式［Ｉ１］で示される他の化合物、例えばンン
トン（ｓｙｎｔｈｏｎ）への転換を提供するものである
。
（課題を解決するための手段） 式［Ｉ］で示される不飽和ラクタム（−Ｙ−Ｚは、−　
Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　−−　　−　Ｃ　Ｈ　＝　Ｎ−ま
たはＮ　＝　Ｃ　Ｈ−を表す）は、一般的に公知の方法
によって、式［ＩＩ［］ で示される対応する化合物をシアン化トシルまたはイソ
シアン酸クロロスルホニルと反応させることからなるデ
ィールスーアルダー反応によって製造することかできる
。Ｘの性質によって、式［ＩＩ［］で示される化合物は
、様々であり、例えば、ンクロペンタジエン、１．３−
シクロへキサシエン、フラン、ピロールまたは１，２−
ンヒドロピリジンである。
公知の方法で、式［Ｉ］で示される不飽和ラクタムを、
必要に応して影響されやすい基を同時保護（ｃｏｎｃｏ
ｍｉｔａｎｔ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）　Ｌながら、還
元して、式［Ｉ］で示される飽和ラクタムを得ることが
できる。不飽和ラクタムは、■またはそれ以上の置換基
Ｒを有する本発明の化合物の製造にも利用することがで
きる。
Ｒｎは、ラクタマーゼ反応に妨害されない１つまたは複
数の置換基であってよい；Ｒの例としては（存在する場
合）、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ＯＨ，Ｃ（１，Ｂ
ｒ，Ｆ．．ＣＦ３およびアジトが挙げられる。例えば、
Ｆまたは他のハロゲンは、Ｘの置換基、例えば一ＣＨＨ
ａｌ−であり得る。１つまたは複数の基Ｒ中の合計炭素
原子数は、通常、８を越えない。ｎは、例えば、■また
は２であるが、Ｒｎは、好ましくは存在しない。
式［■］で示される化合物は、好ましくは、１３−シク
ロへキサジエンであり、最も好ましくは、（対称的な）
５員化合物である。Ｘは、好ましくは、ＣＨ，−である
。式［Ｉ］で示される化合物の詳しい例としては、以下
ものが挙げられる。
１１ 挙げられている。
生物学的起源物質を式［Ｉ］で示されるγ−ラクタムと
選択的に反応させて、良好な収率で所望の生成物が得ら
れるであろうということは、驚くべきことである。この
物質は、便宜のために、本明細書ではラクタマーゼと記
載する。
適切な活性は、シウドモナス属（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ）、アルカリゲネス属（Ａ　Ｉｃａｌｉｇｅｎｅｓ
）、アース口バクター属（Ａ　ｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ
）、プレビバクテリウム属（Ｂ　ｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、ロドコ
ッカス属（　Ｒ　ｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）およびコリネ
バクテリウム属（Ｃ　ｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）
のある新規な野生型単離体に存在するものであるが、こ
れらの属の単離体に限定されるものではない。これらの
活性に関する選択は、１またはそれ以上のＮ−アシル１
２ 置換基を含有する化合物の存在下で行うことができる。
必要な場合、活性の高められたレベルは、このような化
合物の存在下での細胞の増殖によって生じ得る。適切な
活性の詳細な例は、唯一の閑株ＥＮＺＡ−２０およびロ
ドコッカス・エス・ピ−　（　Ｒ　ｈｏｄｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ｓｐ）　Ｅ　Ｎ　Ｚ　Ａ　−　１の細胞中で最高に
活性を生じるものであり、後者は、Ｎ−アセチルーし−
フェニルアラニンまたはＮ−アセチルＤ，Ｌ−フェニル
アラニンの存在下、適切な培地中で培養した場合である
。
炭素およびエネルギーの唯一の供給源としてＮアセチル
ーＬ−フエニルアラニンを含有する無機塩類培地中での
集積培養によって、ロドコッカス０エス０ピー（Ｒ　ｈ
ｏｄｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｐ）　Ｅ　Ｎ　Ｚ　Ａ−１を土
壌試料から単離した。この単離体を１９８９年１０月１
７日に、アバテ゛イーンのＮＣＩＭＢに寄託した。受託
番号は、ＮＧＩＭＢ　　４０２１３である。
汚水試料からＥＮＺＡ−２０を得、これを１９９０年１
月１６日に、ＮＣＩＭＢに寄託した。受託番号は、ＮＣ
ＩＭＢ　　４０２４９である。
新規な微生物は、いわゆる２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オンおよび（−）−４−ア
ミノシクロペンタ−２−エン−１カルボン酸のエナンチ
オマーの立体選択的形態を生じる能力を有する。この寄
託された微生物は、改良効果を得るために、所望によっ
て、慣用の突然変異誘発性／選択方法を行ってもよい。
ラクタマーゼ活性を有する物質とラクタムの反応によっ
て、必要または所望に応じて、未反応ラクタムとの混合
物から分離することができる式［■］で示される化合物
を得る。所望により、この生成物（Ｒ２−Ｈ）を無水酢
酸のようなアシル化剤と反応させて、対応する化合物（
ＩＩ：Ｒ２−アシル）を得ることができる。所望により
、例えば、ＣＨｔＡｒ，ＣＯＯａｌｋ，ＣＯＮＨａｌｋ
，ＳＯ．ａｌｋ，Ｓ　ｉ（ａｌｋ）３、ＣＨＯおよびＣ
Ｏａｌｋ　（ａｌｋは、最も広範な意味でアルキルを表
す）のような他め慣用のＮ一保護基を導入することがで
きる。
水の存在下でラクタマーゼ反応を行うと、Ｒ１はＨであ
る。他方、求核試薬を用いて、アルキルまたは他の基Ｒ
１を直接導入することもできる。
例えば、求核試薬は、メタノールである。
（−）−４−アミノシク口ペンター２−エン−１カルポ
ン酸および式［ＩＩ］で示される他のシス化合物は、し
ばしばこの方法の生成物である。所望により、ラセミ体
シスアミノ酸をラセミ体シス／トランスアミノ酸に転換
し、次いで、これをエステル化し、分離し易くする。い
わゆる（±）一トランスエステルを単離してもよい。
アミノ酸［Ｉ１］の他の合成は、キラル求核試薬（例え
ば、アミンまたはアルコール）によるラセミ体ラクタム
［Ｉ］の開裂によるものである。この開裂は、エナンチ
オ選択性を示し、得られたジアステレオ異性体を分別晶
出によって分離することができる。酸加水分解（必要で
ある場合）によって、遊離アミノ酸が遊離する。
さらに他の合成は、二重結合上のエナンチオ選択反応か
らなる。可能な例は、 （Ｉ）非対称ヒドロホウ素化［エイチ・シー・ｌ５ ブラウン（Ｈ　，　Ｃ　，　Ｂ　ｒｏｗｎ）によって提
唱された］、（Ｉ１）触媒化非対称シヒドロキシル化［
ビー・シャープレス（　Ｂ　．　Ｓ　ｈａｒｐｌｅｓ）
］、（ｉｉｉ）　　ビナフチルロジウム／ルテニウム−
触媒化二重結合置換Ｌノヨリ（Ｎｏｙｏｒｉ）　；この
ような方法はトンの規模のメントール製造において使用
される］ てある。
各々の場合、未反応ラクタムを回収するか、または官能
生成物を用いてキラル薬剤への経路を進めることができ
る。
また、本発明のキラル生成物への他の経路は、キラルル
イス酸触媒またはシアン化トシルの代わりにキラルシエ
ノフィルによるディールスーアルダー付加を行うことか
らなる。経済的には、キラル触媒の利用が好ましい。ラ
セミ体から可能であるよりも高収率の純粋な（−）−ラ
クタムを得るために、得られた光学的に富んでいるラク
タムに新規な生体内変化方法を行うことかできる。
ラクタム［＋］の光学異性体は、ラセミ体よりも１６ 高い融点を有しており、従って、高い格子エネルギーを
有している。したがって、エナンチオマーは、接種した
ものよりもエナンチオマーを回収することができるので
、優先晶出法（飛沫同伴）によって、すなわち、純粋な
エナンチオマーを有する適切な溶媒中にラセミ体の過飽
和水溶液を接種することによって得ることができる。
以下の実施例によって、本発明を説明する。
（実施例） 実施例１ 細胞の調製 Ｋ　Ｈ　，　Ｐ　Ｏ　．（７　ｇ＆−’）、Ｎａ２Ｈ　
ｐ　ｏｔ（２ｇ＋！−’）、ＭｇＳ　Ｏ，（０．　４　
９Ｑ−”）、Ｎ　ａＣ　ｇ（２　９（−’）、ＣａＣ（
！？・６　Ｈ，Ｏ（０．　Ｏ　ｌｙ（−’）、Ｆ　ｅＣ
　Ｑ３・７　Ｈ　２　０　（０　．　０８９ｆｆ−’）
、ＺｎＳＯ．・７Ｈ，Ｏ（０．０００　１１？ｆ２−’
）、（ＮＨ４），Ｓ０４（２脣−’）、酵母抽出液（１
ｇＱ−’）およびグルコース（１　０９（１−’＞を含
有する培地中でロドコッカス−ｘス●ピー（Ｒｈｏｄｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ｓｐ）　Ｅ　ＮＺＡ−１を増殖させた。
この培地を５ＭＮａＯＨでｐＨ７．０に調節し、１２１
゜Ｃで２０分間、圧力滅菌することによって滅菌した。
ｐＨ７のＮ−アセチルーＬ−フェニルアラニンを濾過器
ｉｆｆＬ、冷却した培地に添加して、最終濃度ＬＯｙＱ
−’を得た。この培地を５ｇの振盪フラスコ内で１ｇに
、５００ｍ夕の振盪フラスコ内で１００１！ｆｆに分布
させた。
ＥＮＺＡ−１の斜面培養物からのループフルを上記培地
１００靜中に接種し、２４時間、２００ｒｐｍで振盪し
ながら、３０゜Ｃで増殖させた。次いで、５ρの振盪フ
ラスコにシード培養物５０ｍｇを接種し、同一条件下で
増殖させた。次いて、全培養物を４８時間増殖させた後
、遠心分離によって収穫し、細胞ペーストを、使用する
まで−２０゜Ｃで貯蔵した。
触媒の調製 解凍の後、ｐＨ７のリン酸塩緩衝溶液（０．１Ｍ、３．
５肩のにロドコソカス・エス・ビー（Ｒｈｏｄｏｃｏｃ
ｃｕｓｓｐ）ＥＮＺＡ　　１細胞ペースト（１．５０９
）を懸濁させた。次いで、細胞の懸濁液を音波処理によ
って崩壊させて、本質的に細胞不含の抽出液を得た。
ラセミ体ラクタム、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
ブタ−５−エン−３−オン（２１８ｍ９、２ミリモル）
を、ｐＨ７のリン酸塩緩衝溶液（０．１Ｍ、５．ＯＲの
に溶解し、細胞不含抽出液０　５πｇを添加した。次い
で、得られた混合物を、１４日間、振盪しながら、３０
゜Ｃで接種した。
（＋）一ラクタムの単離 上記で調製した反応混合物をジクロ口メタン（３×２５
Ｍので抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ．で乾燥させた。
濾過の後、この有機層を、減圧下、３０℃で回転蒸発に
よって濃縮して、白色固形物（Ｉ１０Ｊｌｐ）を得、こ
れを、移動相としてジエチルエーテルの存在下、シリカ
（５９）上でクロマトグラフィーによって分別して、（
＋）一ラクタム（９７ｍｇ、０．９ミリモル；８８％ｅ
．　ｅ．　）を得た。
＜−＞−アミノ酸の誘導および＜一＞一エステル／アミ
ドの単離 反応混合物のジクロ口メタン抽出物から得た水性層を、
希Ｈ　Ｃ　（！（　Ｉ　Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、次い
で、減圧下、３５゜Ｃで、回転蒸発によって濃縮してほ
とんと乾燥状態にした。次いで、得られた油状物を、デ
ィーン−スターク装置中で１時間、ベンゼン（２５ｍの
と一緒に還流して、水を除去した。
次いで、得られた混合物を、減圧下、３５゜Ｃで、回転
蒸発によって濃縮して、茶色の固形物を得、これを乾燥
メタノール（２５ｍρ）と一緒に５時間還流した。次い
で、得られた溶液を濾過し、減圧下、３５゜Ｃで蒸発乾
固させた。乾燥ピリジン（１０ｚ（！）を添加し、溶液
を水浴中で冷却した。この時点で、撹拌しながら、無水
酢酸（５友のを滴下し、混合物を室温に温めた。さらに
２時間撹拌した後、この溶液を、減圧下、３５゜Ｃで、
蒸発によって濃縮した。次いで、得られた油状物をジク
ロ口メタン（１５０ｉの中に取り、水（３０次の、Ｎａ
ＨＣＯ３飽和水溶液（２　Ｘ　３　０酎）、希ＨＣｆ２
（０．１Ｍ、２×３０１）および食塩水（３０ｘｆｆ）
で連続して洗浄し、この時点で、この溶液を無水ＭｇＳ
Ｏ，で乾燥させた。その後、この溶液を減圧下、３５℃
で蒸発によッテ濃縮し、組成物：ＣＨ，ＣＬ／（ＣＨ３
）．ＣＯ８０・２０を有する移動相の存在下、シリカ（
１０９）上でクロマトグラフィーによって分別して、（
一）〜エステル／アミド（ＩＩ　：　Ｘ　＝　　ＣＨ２
；Ｙ−Ｚ−　一−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ．＝　ＣＨ３・Ｒ，
＝Ａｃ）を得た（１２８ｕ、０．７ミリモル；８Ｉ％ｅ
．ｅ、）。
実施例２ 単離体ＥＮＺＡ−２０を用いた以外は、実施例１の方法
を繰り返し行った。細胞調製において、Ｎ−アセチルー
し−フェニルアラニンの存在下における増殖は、必要な
かった。ラセミ体ラクタムとの反応による生成物は、（
−）一ラクタムおよび（＋）一アミノ酸であった。（一
）一ラクタムは、〉９８％ｅ．　ｅ．　ヲ有していた。
（＋）一エステル／アミドが単離された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｘは、−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−、
    −Ｑ−、−ＣＨ＿２−Ｑ−または−Ｑ−ＣＨ＿２−であ
    り、Ｑは、ヘテロ原子（ＮＨを含む）であり；Ｙおよび
    Ｚは、独立して、−ＣＨ＿２−およびヘテロ原子（ＮＨ
    を含む）からなる群から選択されたものであるか、また
    は−Ｙ−Ｚ−が、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または −Ｎ＝ＣＨ−であるかのいずれかであり；Ｒ＿ｎは、存
    在しないか、または、Ｘ，Ｙ，Ｚ−含有環の利用可能な
    位置に存在する１またはそれ以上の独立して選択された
    置換である］ で示されるラクタムの、実質的に他のエナンチオマーを
    含有しない１つのエナンチオマー。 （２）式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ＿ｎは、請求項（１）の定
    義と同じであり、Ｒ＿１は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ＿２は、ＨまたはＮ−保護基である］で示されるアミ
    ノ酸またはアミノエステルの、（＋）−１Ｒ，４Ｒ−４
    −アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸では
    ない、実質的に他のエナンチオマーを含有しない１つの
    エナンチオマー。 （３）Ｒ＿１がメチルである請求項（２）記載のエナン
    チオマー。 （４）Ｒ＿１がＨである請求項（２）記載のエナンチオ
    マー。 （５）Ｒ＿２がアセチルである請求項（２）〜（４）の
    いずれか１つに記載のエナンチオマー。 （６）Ｒ＿２がＨである請求項（２）〜（４）のいずれ
    か１つに記載のエナンチオマー。（７）Ｒ＿ｎが存在し
    ない請求項（１）〜（６）のいずれか１つに記載のエナ
    ンチオマー。 （８）Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項（１）〜（７）の
    いずれか１つに記載のエナンチオマー。 （９）−Ｙ−Ｚ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項（１）
    〜（８）のいずれか１つに記載のエナンチオマー。 （１０）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−
    エン−３−オンである請求項（１）記載のエナンチオマ
    ー。 （１１）（−）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−
    １−カルボン酸である請求項（２）記載のエナンチオマ
    ー。 （１２）請求項（１）および（７）〜（１０）のいずれ
    か１つに記載の式［ I ］で示される化合物のエナンチ
    オマーの混合物との立体特異的反応能があるラクタマー
    ゼ活性を有する酵素。 （１３）ラセミ体２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘ
    プタ−５−エン−３−オンから２−アザビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンのエナンチオマー
    および（−）または（＋）−４−アミノシクロ−ペンタ
    −２−エン−１−カルボン酸の立体選択的形成を生じる
    能力によって特徴付けられる請求項（１２）記載の酵素
    。 （１４）請求項（１２）または（１３）記載のラクタマ
    ーゼ活性を有する微生物。 （１５）ＮＣＩＭＢ４０１２３または ＮＣＩＭＢ４０２４９として寄託されたものまたはその
    突然変異体の特徴を有する請求項（１４）記載の微生物
    。 （１６）式［ I ］で示されるラクタムのエナンチオマ
    ーの混合物を請求項（１２）もしくは（１３）記載の酵
    素または請求項（１４）もしくは（１５）記載の微生物
    と反応させることを特徴とする請求項（１）〜（１１）
    のいずれか１つに記載のエナンチオマーを製造する方法
    。 （１７）ラクタムを求核試薬の存在下で反応させ、これ
    によってアミノエステル（Ｒ＿１はＨではない）を形成
    させる請求項（１６）記載の製造方法。 （１８）Ｒ＿１およびＲ＿２がＨである対応するエナン
    チオマーを求核試薬および／またはアシル化剤もしくは
    Ｎ−保護基を導入することができる他の試薬と反応させ
    ることを特徴とするＲ＿１および／またはＲ＿２がＨで
    ある請求項（２）記載の式［II］で示される化合物のエ
    ナンチオマーを製造する方法。
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