JPH032200A - 腫瘍関連抗原に対するモノクローナル抗体、その調製および使用 - Google Patents

腫瘍関連抗原に対するモノクローナル抗体、その調製および使用

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JPH032200A
JPH032200A JP2075340A JP7534090A JPH032200A JP H032200 A JPH032200 A JP H032200A JP 2075340 A JP2075340 A JP 2075340A JP 7534090 A JP7534090 A JP 7534090A JP H032200 A JPH032200 A JP H032200A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、腫瘍関連（ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｄ）抗原に対するネズミモノクーロナル抗体（ＭＡ　ｂ
　）、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに間する。これらＭＡＬ）の
Ｖ遺伝子のほぼ完全なヌクレオチド配列は記述されてい
るので、関連の可変領域を一緒にして、キメラ（ｃｈｉ
ｍｅｒｉｃ）　ＭＡ　ｂを作出することができ、または
ヒト化した（ｂｕｍａｎｉｚｅｄ）　ＭＡ　ｂが高可変
（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ）領域（相補性決定領域
（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ　ｄｅｔｅｒｍｉｎ
ｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎｓ＝　ＣＤＲ））をヒトＭＡｂ骨
格構造（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）に挿入することによって
得られる。この型の抗体構築物（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ
）を、ネズミＭＡｂｓに見られる欠点なしで、ヒトの治
療およびインビボ診断に利用することができる。
ＭＡｂＡは抗原２と反応し、ＭＡｂＢは抗原１１と反応
し、ＭＡｂＣは抗原７と反応する。これら抗原のすべて
は、ＥＰ−Ａ２第０．１４１，０７９号明細書に記述さ
れており、ＣａＬｕ−１，Ｃｈａｇｏ、０ａｔ７５、Ｐ
ａＴｕｎおよびＢ　ｅ　ｗ　ｏ細胞系などの永久ヒト腫
層細胞系上の膜結合抗原である。
ＭＡｂＤは、ヒト黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）　！Ｉ胞
系上に露出したガングリオシドＧＤｚ上のビブリオ・コ
レラ（Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａｅ）ノイラミニダ
ーゼ（ＶＣＮ）感受性エピトープに対するものである。
ＭＡｂＡ〜Ｄは、Ｅ　Ｐ　−Ａ　２第０．１４１．０９
７号明細書に記載されているようにして作成され、標準
法によって単離された。
ＭＡｂＡは、表１に示されるように、顆粒球画分（ｃｏ
ｍｐａｒｔｍｅｎｔ）の細胞および結ｇ！　（ｃｏｌｏ
ｎ）　。
膵臓および一部の肺および乳房の癌腫 （ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）に結合する。
ｒＬＬ−ＭＡｂＡの結合特性 衷℃ニーＭＡｂＢの結合特性 調べた　　　　　　　　　　陽性の数　　　総数悪性Ｍ
織試料 調べた 悪性組繊試料 陽性の数 総数 膵臓の癌腫 膵臓の癌腫 胃の癌腫 ＭＡｂＢは、はとんどの正常ヒト組織とは反応しないか
、その分泌を含む（ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ−ｃｏｎｔａｉ
ｎｉｎｇ）部位としか反応しないが、実質的にすべての
胃腸管の癌腫およびいくつかの卵巣の癌腫および肺の腺
癌と結合する。結合の特徴は、表２に要約される通りで
ある。
乳房の癌腫 腎臓の癌腫 弱い不均質な（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）反応ＭＡ
ｂＣは、膵臓の癌腫のステージＩおよびＩＩの原発性腫
瘍の７０〜８０％と明瞭な反応を示す（１１／１４）。
原発性腫瘍と同様に、はとんどのグレードＩおよびＨの
膵臓の転移癌腫は、陽性反応を有するようである（　３
　／４　）。これらの陽性組織の反応の型は、ＭＡｂＣ
によって認識されるエピトープは、細胞質中、膜上およ
び細胞内空間に位置していることを示す。
膵臓のグレード■癌腫は、エピトープを発現しない（原
発性腫瘍０／２、転移０１５）。しかし、膵臓のグレー
ドＩおよび■の癌腫は膵臓の癌腫の９５％を占めること
から、ＭＡｂＣは膵臓の全癌腫の６０〜７０％と反応す
るはずである。
ＭＡｂＣの他の重要な性質は、それが慢性的な炎症性膵
臓＜ｖｐ臓炎１０／１３）における管系（ｄｕｃｔ　ｓ
ｙｓｔｅｍ）との反応性を示し、健康な外分泌および内
分泌界Ｗ１組織との結合は検出できない（０／８）こと
である。調べた結腸の癌腫の原発性腫瘍の少数のみが反
応性を有しく４／１４）、結腸の癌腫の肝臓転移のほと
んどで明瞭な結合が見られた（７／１０）。
ＭＡｂＣの交差反応性は、結腸粘膜および胃の粘液産生
性杯細胞（ｇｏｂｌｅｔ　ｃｅｌｌｓ）に限定される。
末梢血白血球および骨髄を含む試験された全ての他の正
常組織は、Ｍ　Ａ　ｌ）　Ｃによって認識される粘液結
合性エピトープを発現しない（表３を参照されたい）。
Ｍ　Ａ　ｂ　Ｃは、膵臓の癌腫などの胃腸管の腫瘍の患
者の上昇したレベルにおいて検出できる、腫瘍関連抗原
上に位置するエピトープを認識する。したがって、ｌｉ
ｔ　ｔｇママ−−として使用されるかもしれない。
法Ｕ ＭＡｂＣを用いて試験した（間接的イムノペルオキシダ
ーゼ）、フォルムアルデヒド固定−パラフイン埋め込み
ヒ）Ｍ織の要約 ＭＡｂＤは、ＣＤ３．０Ｍ３．０Ｍ４、ＧＴ、、、ＣＤ
、、、ＣＤ、、およびＣＭ、を含む他のウシ大脳ガング
リオシド上にないガングリオシドＧＤｐ上のＶＣＮ−感
受性エピトープを認識する。ＭＡｂＤを用いて、正常ヒ
ト大脳組織中の全神経膠腫（ｇｌ　ｉｏｍａｓ）、髄膜
Ｊｌ！　（ｍｅｎｉｎｇｉｏｍａｓ）および神経鞘腫（
ｎｅｕ　ｒ　ｉ　Ｉ　ｅｍｍｏｎａｓ）を染色すること
が可能である。表４は、頭蓋内の腫瘍に関するＭＡｂＤ
の結合の性質の要約である。
去ヨ生 表ｊ− 小睨の神経芽細胞腫および小円形細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ
　ｒｏｕｎｄ　ｃｅｌｌ　ｔｕｍｏｒｓ）とのＭＡｂＤ
の反応性ＭＡｂＤによって定義されるエピトープは、神
経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｓ）、神経節
神経芽細胞腫（ｇａｎｇｌｉｏｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏ
ｍａｓ）および神経節細胞腫（ｇａｎｇｌ　ｉｏｎｅｕ
ｒｏｍａｓ）上にも存在する。表５は、その要約である
。
非ホジキンリンパ腫 ２°°。
このように、ＭＡｂＤは、小児の神経芽細胞腫および小
円形細胞腫瘍の鑑別的診断に適している。
神経外胚葉（ｍｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍ）に由来する
二つの他の腫瘍、すなわち黒色腫および肺の小円形癌腫
（ＳＣＬＣ）および非関連腫瘍についての特異性は、表
６に示される通りである。
表二１ 少数の腫瘍細胞の弱い不均質な染色 語例に詳細に記載される方法を用いて、ＭＡｂＡからＭ
ＡｂＤまでの免疫グロブリンＶ遺伝子を単離した。
ヌクレオチドおよびタンパク質配列は、表７（ＭＡｂＡ
（７）Ｖ遺伝子）、表８（ＭＡｂＢのｖ遺伝子））、表
９　（ＭＡｂＣの■遺伝子）および表１０（ＭＡｂＤの
Ｖ遺伝子）に示される通りである。ＣＤＲをここでＫａ
ｂａｔおよびＷｕによる記載のようにして同定すること
ができる（前出、１５頁の例を参照されたい）。
したがって、本発明は、ＭＡｂＡ、Ｂ、ＣおよびＤによ
って特定されるエピトープ、これらのエピトープに対す
るモノクローナル抗体（特に好ましくはＭＡｂＡ、Ｂ、
ＣおよびＤを有する）、および上記に特定した■遺伝子
またはその部分（相補性決定領域）（好ましくはヒト抗
体骨格構造または骨格構造部分を有する）を含むモノク
ローナル抗体、に関する。さらに、本発明は、これらの
■遺伝子またはそれらの部分を、酵素または放射性標識
または毒素または触媒的抗体または種々のＶ遺伝子特異
性の組合せまたはＭＨＣクラスＩまたはクラス■抗原ま
たは細胞毒性成分と共に含む、構築物（ｃｏｎｓｔｒｕ
ｃｔｓ）に関する。最後に、本発明は、上記に特定され
たＭＡｂを含む医薬物および該ＭＡｂの使用またはイン
ビボまたはインビトロ診断に関する。
本発明は、さらに語例および特許請求の範囲に含まれる
通りである。
例≦− 以下のように、５ａｉｋｉら（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２３０
．１３５０−１３５４．１９８５）によって記述された
ポリメラーゼ連鎖反応（Ｐ　ＣＲ）を、ネズミ免疫グロ
ブリン（Ｉｇ）の可変領域のクローニングおよび発現に
用いた。
１、ネズミの重いＩｇ鎖（ＶＨ）および軽いＩｇ鎖（Ｖ
　Ｋ　）の５′および３′末端の一定の（ｃｏｎｓｅｒ
ｖｅｄ）領域の同定 可変領域の互いに整列した配列を、Ｋａｂａｔらのデー
タファイル（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ　ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅ
ｓｔｘ　ＵＳ　Ｄｅｐｔ、　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈａｎｄ
　　Ｈｕｍａｎ　　５ｅｒｖｉｃｅｓ、ＵＳ　　Ｇｏｖ
ｅｒｎｍｅｎｔ　　ＰｒｉｎｔｉｎｇＯｆｆｉｃｅ、　
１９８７）から採用した。ヌクレオチド配列は、成熟タ
ンパク質のアミノ末端から始まっており、シグナル配列
を含まない。ｃＤＮＡ合成のための適当なブライマーお
よびＰＣＨに用いるアンブリマー（ａｍｐｌ　ｉｍｅｒ
ｓ）を捜すために、コンピュータースクリーニング（Ｄ
ＢＵＴＩＬ、　Ｒ，５ｔａｄｅｎ：Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａ
ｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、　１４．２１７−２３１．１９８６
）を用いた。
Ｉゴ Ｂｓｔ　Ｅエエ　　　　　　ＶＨＩ前方５　’　ＴＧＡ
　ＧＧＡ　ＧＡＣ（ｉ迂」語二工Ｇ’ｒ　ＧＧＴ　ＣＣ
Ｃ’Ｉ’ＴＧ　ＧＣＣαス３′（Ｊｌ ５’　　ＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＣ３’５’　ＡＧ　
ＧＴＣＣＡＧ　Ｑ国」コ直ＧＡＧ　ＴＣ’Ｉ’　ＧＧ　
３’Ｇ入入　　　　ＣＡ Ｐｓｔ工 ＶＨＩ後方 ５’　　ＧＡＣＡ’ｒ’ｌ’　（、ΔΩ−Ω工ΩＡＣＣ
ＣＡＧ　　ＴＣＴ　　ＣＣＡ　　３’Ｐｖｕエエ ＶＫＩ後方 ＶＫＩ前方 ５’　ＧＴＴ　ｐ　ＣＣＡ　ＧＣ’ｌ’　ＴＧＧ　ＴＣ
ＣＣ３’Ｂｇｌエエ ２、ｃＤＮＡ合成 ＭＡｂＡ、Ｂ、ＣまたはＤを分泌する特定のハイブリド
ーマ（約３Ｘ　１０８細胞）からＲＮＡを調製して、ポ
リＡゝｍ　ＲＮ　ＡをオリゴｄＴセファロースを用いて
後者から濃厚富化した。ポリＡ０ｍ　ＲＮ　Ａをｃ　Ｄ
　Ｎ　Ａ合成に用いた。ｃＤＮＡの第−鎖を、■Ｈヌク
レオチド配列（オリゴヌクレオチドＩ）のＪ領域および
にＣ遺伝子ヌクレオチド配列（オリゴヌクレオチド■）
の５′末端においてハイブリダイス゛するオリゴ又クレ
オチドブライマーを用いて合成した。
次いで、ＲＮＡをＮａＯＨ処理によって分解した。ｃＤ
Ｎへの第二鎖を、ＶＨ（オリゴヌクレオチド■）および
■に（オリゴヌクレオチド■）ヌクレオチド配列の５′
末端においてハイブリダイズするオリゴヌクレオチドブ
ライマーを用いて合成した。
３、合成したｃＤＮＡの増幅および可変領域の配列決定 ２、に記述のようにして作出したＤＮＡを、オリゴヌク
レオチドＩ、■、■、およびＶ（オリゴヌクレオチド■
はＶにヌクレオチド配列のＪ領域においてバーｆブリダ
イズする）およびサーモフィルス・アクアチウス（Ｔｅ
ｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ａｑｕａｔｉｕｓ）からのＴ　ａ
　ｑ　Ｄ　ＮＡポリメラーゼを用いて増幅した。
典型的な混合物は、全容量５０１ｔ　ｌに５７１Ｉのｄ
ｓＤＮＡ（２，にて調製した）、２５　ｐｍｏｌのアン
ブリマー　を含み、各２５０μト１のｄＡＴＰ、ｄＴＴ
Ｐ、ｄＣＴＰおよびｄＧＴＰ、６７ｍＭ）リス−ＨＣｌ
　（ｐＨ８，８，１７ｍＭ　（Ｎ　Ｅ（４）　２Ｓ　Ｏ
ａ、１０ｍＭ　ＭｇＣ１２，２００μｇ／ｍｌゼラチン
および２ユニツトのＴａｑポリメラーゼからなるもので
あった。液状パラフィンの層を混合物の上にのせて、次
いで、プログラム可能な加熱ブロック（Ｔｅｃｈｎｅ　
ＰＩＩＣｉ　ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　ｈｅａｔｉｎ
ｇｂｌｏｃｋ）を用いて、各２５サイクルで、９５℃で
１分間（変性（ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ）のため）、
３０℃で１分間（ハイブリダー「ゼーション）および７
２℃で２分間（ＤＮＡ合成）処理した。
ｃ　Ｄ　Ｎ　Ａクローニングおよび増幅に用いたオリゴ
ヌクレオチドは、制限酵素切断部位を有する。
ｃＤＮＡクローニングおよび増幅の結果、これらの制限
酵素切断部位は■８およびＶにヌクレオチド配列の５゛
末端および３′末端に導入される（ｖＨ中のＰｓｔＩお
よびＢｓｔＥＩＩ、および■に中のＰｖｕＩＩおよびＢ
ｇｌｌＩ）。
次いで、これらの制限酵素切断部位を、■８およびＶに
ｃＤＮＡ断片のＭ１３ベクター（Ｌｙｓ１９、Ｌ　ｙ　
ｓ　１７　）　　（Ｖｅｒｈｏｙｅｎら：　５ｃｉｅｎ
ｃｅ　２３９１５３４−１５３６．１９８８）における
クローニングに用いた。
最後に、特定のｖＨおよび■に　ｃＤＮＡ断片のヌクレ
オチド配列を、Ｓａｎｇｅｒ　（ＰＮＡＳ、　ＵＳＡ、
　７４．５４６３−５４６７．１９７７）の方法を用い
てＬｙｓ　１９およびＬｙｓｌ？ベクター（表７．８．
９および１０を参照されたい）から決定した。
例４および５は、ＭＡｂＣを用いて上記のＭＡｂＣの使
用を説明するものである。
阻ユ± ＭＡｂＣを、マイクロタイトレージョンプレート（Ｎｕ
ｎｃ社製）のウェルに吸着によって固定した。
これらのウェルに、２０μＩのサンプル＋１００μ＋の
緩衝溶液（Ｏ５ＮＤ、　Ｂｅｂｒｉｎｇｗｅｒｉ＜ｅ　
ＡＧ）をそれぞれピペットで入れて、２または３時間イ
ンキュベートした。希釈したエンジグノスト（Ｅｎｚｙ
ｇｎｏｓｔＲ）洗浄溶液（Ｏ５ＥＮ、　Ｂｅｈｒｉｎｇ
ｓｅｒｋｅ　ＡＧ）によって３回洗浄した後、１００μ
ｍの抱合溶液（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ
）を各ウェルに満たした。
パーオキシダーゼとレクチン（例えば、小麦胚アグルチ
ニン＝ＷＣＡ）または抗体を認識する他の異なる、ＭＡ
ｂＣによって定義される腫瘍関連抗原のエピトープ、と
の抱合をここで用いた。３７℃における２または３時間
の続いてのインキュベーション工程を、３回の洗浄サイ
クルによって終結させた。室温における３回目のインキ
ュベーションのために、各ｌＯＯμｍの緩衝液／基質−
発色剤溶液（ＯＵＶＧｌｏＵＳＦ、　Ｂｅｈｒｉｎｇｗ
ｅｒｋｅ　ＡＧ）をウェルに満たして、１００μｌの停
止溶液ＥｎｚｙｇｎｏｓｔＲ（Ｏ５ＦＡ、　Ｂｅｈｒｉ
ｎｇｗｅｒｋｅ　ＡＧ）にて酵素反応を３０分間後に終
結させた。サンプルの吸光度を４５０　ｎｍで測定した
。
結」Ｌ二 上記のようにして決定した吸光度は、サンプル中の抗原
の濃度に対応する。ＭＡｂＣの特異的結合によって定義
される抗原の濃度は、腫瘍患者の血清または血漿中で、
健康な対照者または良性疾患の患者の該濃度と比較して
、有意に上昇している。これは、膵臓の癌腫を有する患
者でとくに明かで（第１図）、有意に上昇した濃度は、
胃、結腸または直腸の癌腫を有する患者の血清または血
漿においても測定された。同様のよい結果が、抱合系（
抗体−ペルオキシダーゼまたはｗＧＡ−ペルオキシダー
ゼ）にかかわりなく、得られた。特異的結合成分として
ＭＡｂＣを用いることによって、とくに胃腸管腫瘍疾患
の腫瘍マーカーのための感受製試験を行うことができる
。
厩五± 各５μｓのＭＡｂＣまたは対照としてのＭＡｂＣ５０（
ファルマシア社製、Ｉｌｏｌｍｇｒｅｎら：　Ｂｒｉｔ
ｉｓｈＭｅｄ、　Ｊ、　２８８．１４７９．１９８４）
を、５０μ＋燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中にＣ
Ａ１９−９テスト（ＣＡ　１９−９　ＥＩＡ　”Ｒｏｃ
ｈｅ”）にピペットで入れた。最高標準（ｌ　ＯＯＵ／
ｍｌ）をインキュベーションの開始前に加えた。上記の
試験キットの説明書に従って試験°を行って、各サンプ
ルの吸光度を決定した。
拮に− ＰＢＳ溶液の添加後の標準抗原の追加の希釈によって、
ＭＡｂの追加なしでさえも最高標準のシグナルが減少す
る。シグナルは、分析中のＭＡｂＣの存在によってさら
に減少することはない。これに対して、シグナル形成は
、ＭＡｂ１９−９によっても認識されるエピトープ「シ
アロシル（ｓｉａｌｏｓｙｌ）　Ｌ　ｅ”Ｊにとりわけ
特異的に結合することが知られている、ＭＡｂＣ５０に
よって全体的に阻害される。以上の結果から、ＭＡｂＣ
は異なるエピトープをＭＡｂ　１９−９として認識する
と結論づけてもよい。
【図面の簡単な説明】
第１図は、 例４の試験の結果を示す、 説明図で ある。 第２図は、 例５の試験の結果を示す、 説明図で ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、モノクローナル抗体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが表７、８
    、９および１０にそれぞれ示される可変領域を有するモ
    ノクローナル抗体Ａ、Ｂ、ＣまたはＤによって結合され
    るエピトープ。 ２、請求項１に記載のエピトープに対するモノクローナ
    ル抗体。 ３、表７、８、９または１０に示される可変領域を含む
    、モノクローナル抗体。 ４、可変領域の外側にヒト抗体骨格構造を含む、請求項
    ３に記載のモノクローナル抗体。５、抗原結合配列の外
    側の可変領域がヒト由来である、請求項３に記載のモノ
    クローナル抗体。 ６、可変領域の外側にネズミ抗体骨格構造を含む、請求
    項３に記載のモノクローナル抗体。 ７、医薬物としての、請求項２〜６のいずれか１項に記
    載のモノクローナル抗体。 ８、診断補助物としての、請求項２〜６のいずれか１項
    に記載のモノクローナル抗体。 ９、請求項２〜６のいずれか１項に記載のモノクローナ
    ル抗体および不活性賦形剤を含んでなる、治療用組成物
    。 １０、請求項２〜６のいずれか１項に記載のモノクロー
    ナル抗体またはその反応性部分を部分として含む、分子
    構築物。 １１、酵素または放射活性ラベルを結合させた、請求項
    １０に記載の分子構築物。 １２、毒素または触媒的抗体または種々のＶ遺伝子特異
    性の組合せまたはＭＨＣクラス I またはクラスII抗原
    または細胞溶解性成分を結合させた、請求項１０に記載
    の分子構築物。
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