JPH03220165A - 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 - Google Patents
新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
■呈上夏机里光！
本発明は新規ベンゾイミダゾール化合物およびその組成
物に関する。本発明の新規化合物はシクロオキシゲナー
ゼ（ＣＯ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）両酵素の狙
害剤であり、ヒトを含む哺乳類におけるアレルギーまた
は炎症の治療または軽減に使用される。
物に関する。本発明の新規化合物はシクロオキシゲナー
ゼ（ＣＯ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）両酵素の狙
害剤であり、ヒトを含む哺乳類におけるアレルギーまた
は炎症の治療または軽減に使用される。
盗ｍ支直
アラキドン酸は内在性代謝産物のいくつかの群（プロス
タサイクリン類を含むプロスタグランジン類、トロンボ
キサン類およびロイコトリエン類）の生体前駆体として
知られている。アラキドン酸代謝の第一段階はホスホリ
パーゼの作用による膜リン脂質からのエステル化された
アラキドン酸および関連不飽和脂肪酸の放出である。遊
離脂肪酸はその後シクロオキシゲナーゼによりプロスタ
グランジン類およびトロンボキサン類を生成するか、ま
たはりボキシゲナーゼによりヒドロペルオキシ脂肪酸（
これは更にロイコトリエン類に変換される）を発生する
ように代謝される。プロスタグランジン類はその構造に
依存して多様な生理的効果を示す。例えばＰＧＥおよび
ＰＧＡは動脈血圧を低下させるのみならず、胃分泌も抑
制する。トロンボキサン、特にトロンボキサンＡ２は強
力な血管収縮薬および血小板凝集物質である。ロイコト
リエン類はアレルギー性気管支喘息の化学媒介物である
アナフィラキシ−の遅反応物質（ＳＲ３−Ａ）の生体起
源物である。
タサイクリン類を含むプロスタグランジン類、トロンボ
キサン類およびロイコトリエン類）の生体前駆体として
知られている。アラキドン酸代謝の第一段階はホスホリ
パーゼの作用による膜リン脂質からのエステル化された
アラキドン酸および関連不飽和脂肪酸の放出である。遊
離脂肪酸はその後シクロオキシゲナーゼによりプロスタ
グランジン類およびトロンボキサン類を生成するか、ま
たはりボキシゲナーゼによりヒドロペルオキシ脂肪酸（
これは更にロイコトリエン類に変換される）を発生する
ように代謝される。プロスタグランジン類はその構造に
依存して多様な生理的効果を示す。例えばＰＧＥおよび
ＰＧＡは動脈血圧を低下させるのみならず、胃分泌も抑
制する。トロンボキサン、特にトロンボキサンＡ２は強
力な血管収縮薬および血小板凝集物質である。ロイコト
リエン類はアレルギー性気管支喘息の化学媒介物である
アナフィラキシ−の遅反応物質（ＳＲ３−Ａ）の生体起
源物である。
アスピリンおよび大抵の他の非ステロイド系抗炎症薬は
シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。
シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。
これらの薬剤に関係する抗炎症活性および鎮痛活性の両
方ともシクロオキシゲナーゼの作用の抑制の点から説明
される。一つの薬品、ＡＡ８６１ ［２，３，５トリメ
チル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ンクロデ力
ジイニル）−１，４−ベンゾキノン〕のりポキシゲナー
ゼ阻害活性が報告されている［Ｙｏｓｈｉ−ｍｏ ｔｏ
ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ７１３
４７０−４７３（１９８２）を参照されたい］。
方ともシクロオキシゲナーゼの作用の抑制の点から説明
される。一つの薬品、ＡＡ８６１ ［２，３，５トリメ
チル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ンクロデ力
ジイニル）−１，４−ベンゾキノン〕のりポキシゲナー
ゼ阻害活性が報告されている［Ｙｏｓｈｉ−ｍｏ ｔｏ
ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ７１３
４７０−４７３（１９８２）を参照されたい］。
ＣＧ５−５３９１Ｂ （Ｃ，Ｅ、Ｈｏｃｋら、プロス
タグランジン、益、 ５５７−５７Ｈ１９８４） ）は
最近シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ阻害
剤が複合されたものであることが知られるようになった
。
タグランジン、益、 ５５７−５７Ｈ１９８４） ）は
最近シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ阻害
剤が複合されたものであることが知られるようになった
。
さらに、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＪＰ８４１００４５２
（ＷＯ８５１０１２８９）および日本特許公開第１０
７９５８／１９８８は炎症状態および血栓症の処置に有
益な多数のベンゾオキサシロンおよびベンゾチアゾロン
誘導体について記載および特許請求している。
（ＷＯ８５１０１２８９）および日本特許公開第１０
７９５８／１９８８は炎症状態および血栓症の処置に有
益な多数のベンゾオキサシロンおよびベンゾチアゾロン
誘導体について記載および特許請求している。
しよ゛と る 占
シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方を
阻害できる化合物の製造について研究し、以下に詳細に
説明されるであろうごとく、一連の化合物の合成に成功
した。
阻害できる化合物の製造について研究し、以下に詳細に
説明されるであろうごとく、一連の化合物の合成に成功
した。
。 ′ るための
本発明は次式の新規１．３−ジカルボニル化合物および
その使用を提供する： またはその医薬として適当な塩、式中：Ｒは低級アルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロ７ノールアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアル
キルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール
アミノ、ヘテロアリールアミノである。
その使用を提供する： またはその医薬として適当な塩、式中：Ｒは低級アルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロ７ノールアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアル
キルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール
アミノ、ヘテロアリールアミノである。
ＸバーＣＨｚ−＋ ＝Ｃ（ＣＨｓ）ｔ、 −ｏ−＋ −
ｓ−＋ −５（ｈ−または−ＮＣＨ，ｌであり； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ。
ｓ−＋ −５（ｈ−または−ＮＣＨ，ｌであり； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ。
アリールオキシ、了り−ルアルコキシまたはヘテロアリ
ールアルコキシである。
ールアルコキシである。
ｎは０〜２の整数である。
上記の式において、術語“低級アルキル”および“アル
コキシ”は１から３の炭素を持つアルキル基およびアル
コキシ基を意味し、術語“ハロゲンパは塩素、フッ素、
臭素またはヨウ素を意味する。術語“アリールアルキル
゛°はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたは
ナフチルメチルを意味し、術語“′アリールアルコキシ
”はフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメ
トキシまたはナフチルエトキシを意味する。術語“アリ
ール゛および“アリールオキジ“は各々フェニルまたは
ナフチルおよびフェニルオキシまたはナフチルオキシを
意味する。′術語“ヘテロアリール”はチエニル、ピロ
リル、フリル、ピリジル、チアゾイル、ピラゾリルまた
はオキサシリルを意味し：術語“ヘテロアリールアルキ
ル”はピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾリルメ
チルまたはキノリルメチルを意味する。術語“ヘテロア
リールアルコキシ”はピリジルメトキシ、ピリジルエト
キシ、チアゾリルメトキシまたはキノリルメトキシを意
味する。術語“アルキルアミノ”および“アリールアミ
ノ”は各々、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノまたはブチルアミノおよびフェニルアミノまたはナ
フチルアミノを意味する。術語“ヘテロアリールアルキ
ルアミノ”および゛ヘテロアリールアミノ”°は各々ピ
リジルメチルアミノ、ピリジルエチルアミノ、チアゾリ
ルエチルアミノ、チアゾリルメチルアミノおよびキノリ
ルメチルアミノからなる群より選択されるもの、および
チアゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、ピラゾリル
アミノ、オキサゾリルアミノ、インオキサゾリルアミノ
およびピリジルアミノからなる群より選択されるものを
意味する。術語°“アリールアルキルアミノ”はベンジ
ルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ
またはナフチルメチルアミノを意味する。
コキシ”は１から３の炭素を持つアルキル基およびアル
コキシ基を意味し、術語“ハロゲンパは塩素、フッ素、
臭素またはヨウ素を意味する。術語“アリールアルキル
゛°はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたは
ナフチルメチルを意味し、術語“′アリールアルコキシ
”はフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメ
トキシまたはナフチルエトキシを意味する。術語“アリ
ール゛および“アリールオキジ“は各々フェニルまたは
ナフチルおよびフェニルオキシまたはナフチルオキシを
意味する。′術語“ヘテロアリール”はチエニル、ピロ
リル、フリル、ピリジル、チアゾイル、ピラゾリルまた
はオキサシリルを意味し：術語“ヘテロアリールアルキ
ル”はピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾリルメ
チルまたはキノリルメチルを意味する。術語“ヘテロア
リールアルコキシ”はピリジルメトキシ、ピリジルエト
キシ、チアゾリルメトキシまたはキノリルメトキシを意
味する。術語“アルキルアミノ”および“アリールアミ
ノ”は各々、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノまたはブチルアミノおよびフェニルアミノまたはナ
フチルアミノを意味する。術語“ヘテロアリールアルキ
ルアミノ”および゛ヘテロアリールアミノ”°は各々ピ
リジルメチルアミノ、ピリジルエチルアミノ、チアゾリ
ルエチルアミノ、チアゾリルメチルアミノおよびキノリ
ルメチルアミノからなる群より選択されるもの、および
チアゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、ピラゾリル
アミノ、オキサゾリルアミノ、インオキサゾリルアミノ
およびピリジルアミノからなる群より選択されるものを
意味する。術語°“アリールアルキルアミノ”はベンジ
ルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ
またはナフチルメチルアミノを意味する。
前記の置ｔ＊基は随意に更に１つまたはそれ以上の置換
基により置換されてもよい。好適な置換基として、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルア
ミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルおよびアリールオ
キシが挙げられる。
基により置換されてもよい。好適な置換基として、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルア
ミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルおよびアリールオ
キシが挙げられる。
式（＋）の化合物の医薬として適当な塩とは、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ヘンインスルホン酸塩およびトルエンスル
ホン酸塩、ギ酸塩のごとき非毒性の酸付加塩を形成する
酸から形成されるものである。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ヘンインスルホン酸塩およびトルエンスル
ホン酸塩、ギ酸塩のごとき非毒性の酸付加塩を形成する
酸から形成されるものである。
本発明の特に好適あ個々の化合物としては以下のものが
挙げられる： ぐＪ Ｎ−２チアゾリル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−
４−カルボキサミド Ｎ−２−（４−フェニル）チアゾリル−３−ヒドロキシ
−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミドＮ’−２−（４
−メチル）チアゾリル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメ
ン−４−カルボキサミドＮ−２−（５−クロロ）チアゾ
リル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキ
サミドＮ−３，４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキシ
２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−チオクロメン−４−カルボキサミドＮ−３１リフルオ
ロメチル−４−クロロフェニル−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−クロメン−４−カルボキサミド Ｎ−３−トリフェニルメチルフェニル−３−ヒドロキン
−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミドＮ−３，４−ジ
クロロフェニル−２，３−ジヒドロナフタレン−１−カ
ルボキサミド １−（２−テノイル）−３，４−ジヒドロナフタレン 本発明はまた、医薬として適当な担体または希釈剤およ
び式（１）の化合物からなる医薬組成物も含んでいる。
挙げられる： ぐＪ Ｎ−２チアゾリル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−
４−カルボキサミド Ｎ−２−（４−フェニル）チアゾリル−３−ヒドロキシ
−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミドＮ’−２−（４
−メチル）チアゾリル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメ
ン−４−カルボキサミドＮ−２−（５−クロロ）チアゾ
リル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキ
サミドＮ−３，４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキシ
２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−チオクロメン−４−カルボキサミドＮ−３１リフルオ
ロメチル−４−クロロフェニル−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−クロメン−４−カルボキサミド Ｎ−３−トリフェニルメチルフェニル−３−ヒドロキン
−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミドＮ−３，４−ジ
クロロフェニル−２，３−ジヒドロナフタレン−１−カ
ルボキサミド １−（２−テノイル）−３，４−ジヒドロナフタレン 本発明はまた、医薬として適当な担体または希釈剤およ
び式（１）の化合物からなる医薬組成物も含んでいる。
また、本発明には哺乳類、特にヒトにおけるアレルギー
または炎症状態の処置の方法も包含されている。
または炎症状態の処置の方法も包含されている。
弐（Ｕ）または（Ｉｌｌ）の化合物は（Ａ）（Ｂ）およ
び（Ｃ）の３つの方法により製造される。
び（Ｃ）の３つの方法により製造される。
式（Ｕ）の化合物は以下の方法（Ａ）により製造される
。
。
方法Ａ
（１）
（ｎ）
Ｘ ＝ＣＨｚ 、Ｃ（ＣＨｚ）ｚ 、Ｏ、Ｓ Ｓ Ｎ
ＣＨｚＹ＝Ｈ１低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン ｎ＝ｏ、１．２ 塩基＝ＮａＨ，ＬＤ＾、ＫｚＣ（ｈ、Ｎａ ｇｃｏ ｓ
、ＫＯＨ，ＮａＯＨ溶媒＝ＴＨＦ 、、ＤＭＦ 、 Ｄ
ＭＳＯＲ＝置換または無置換アリールまたはアルキルイ
ソシアン酸エステルを上に示した適当な溶媒中、上に示
した適当な塩基により発生されるケトンのアニオンと外
界温度で反応させる。この反応を実施する好適な温度は
０−８０℃の間である。
ＣＨｚＹ＝Ｈ１低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン ｎ＝ｏ、１．２ 塩基＝ＮａＨ，ＬＤ＾、ＫｚＣ（ｈ、Ｎａ ｇｃｏ ｓ
、ＫＯＨ，ＮａＯＨ溶媒＝ＴＨＦ 、、ＤＭＦ 、 Ｄ
ＭＳＯＲ＝置換または無置換アリールまたはアルキルイ
ソシアン酸エステルを上に示した適当な溶媒中、上に示
した適当な塩基により発生されるケトンのアニオンと外
界温度で反応させる。この反応を実施する好適な温度は
０−８０℃の間である。
式（ＩＩ）の生成物はこの分野では機知の標準的方法に
より単離される。再結晶またはクロマトグラフィーのご
とき常法により精製できる。
より単離される。再結晶またはクロマトグラフィーのご
とき常法により精製できる。
式（ｎ）のこの化合物は下記の方法（Ｂ）により製造さ
れる。
れる。
方法（Ｂ）
造される。
方法（Ｃ）
Ｒ＝−ＣＨ３、−ＣＦＩＩＣＨ３
Ｘ＝ＣＨ１，０，５
Ｙ＝Ｈ１低級アルコキシ、低級アルキル、ノ１０ゲン、
アリールアルコキシ Ａｒ−置換または無置換アリールまたはヘテロアリール ン容媒＝ヘンゼン、トルエン、キシレン−１２ 上に示した適当な溶媒中、エステル（［［）およびＨ２
Ｎ−Ａｒの混合物を外界温度に加熱する。この反応を実
施するのに好適な温度は７５−１３０°Ｃである。
アリールアルコキシ Ａｒ−置換または無置換アリールまたはヘテロアリール ン容媒＝ヘンゼン、トルエン、キシレン−１２ 上に示した適当な溶媒中、エステル（［［）およびＨ２
Ｎ−Ａｒの混合物を外界温度に加熱する。この反応を実
施するのに好適な温度は７５−１３０°Ｃである。
式（ＩＩ）の生成物はこの分野で機知の標準的方法によ
り単離される。再結晶またはクロマトグラフィーのごと
き常法により精製できる。
り単離される。再結晶またはクロマトグラフィーのごと
き常法により精製できる。
式（ＩＶ）の化合物は下記の方法（Ｃ）により製Ｘ ＝
ＣＨｔ 、Ｏ，５ Ｙ＝ｌ（、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン ｎ＝１．２ 塩基＝ＮａＨＳＬＤＡ、Ｋ、ＣＯ，、ＮａｚＣＯｚ、Ｋ
ＯＨ，ＮａＯＨ溶媒−１肝、ＤＭＦ 、 ＤＭＳＯ Ｒ，＝置換または無置換アリールまたはヘテロアリール
、アルキル、アリールアルキル Ｓ−フェニル−Ｒ，チオカルボン酸エステルかまたは４
′−ニトロフェニル−Ｒ１カルボン酸エステルを上に示
した適当な溶媒中、上に示した適当な塩基で発生させた
ケトンのアニオンで外界温度にて処理する。
ＣＨｔ 、Ｏ，５ Ｙ＝ｌ（、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン ｎ＝１．２ 塩基＝ＮａＨＳＬＤＡ、Ｋ、ＣＯ，、ＮａｚＣＯｚ、Ｋ
ＯＨ，ＮａＯＨ溶媒−１肝、ＤＭＦ 、 ＤＭＳＯ Ｒ，＝置換または無置換アリールまたはヘテロアリール
、アルキル、アリールアルキル Ｓ−フェニル−Ｒ，チオカルボン酸エステルかまたは４
′−ニトロフェニル−Ｒ１カルボン酸エステルを上に示
した適当な溶媒中、上に示した適当な塩基で発生させた
ケトンのアニオンで外界温度にて処理する。
この反応は０−５０″Ｃで実施される。
生成物（ＤＩ）はこの分野で機知の標準的方法により単
離される。蒸留、再結晶またはクロマトグラフィーのご
とき常法により精製できる。
離される。蒸留、再結晶またはクロマトグラフィーのご
とき常法により精製できる。
式（１）の新規化合物の医薬として適当な塩は、水溶液
かまたは適当な有機溶媒中、前記化合物と化学量論量の
適当な鉱酸または有機酸と接触せしめることにより製造
される。塩はその後沈殿または溶媒の蒸発により得られ
るであろう、前に列挙したこれらの塩のうち特に好適な
塩は塩酸塩である。
かまたは適当な有機溶媒中、前記化合物と化学量論量の
適当な鉱酸または有機酸と接触せしめることにより製造
される。塩はその後沈殿または溶媒の蒸発により得られ
るであろう、前に列挙したこれらの塩のうち特に好適な
塩は塩酸塩である。
作二Ｊ１
式（１）の化合物はりボキシゲナーゼの作用に対してと
同様にシクロオキシゲナーゼの作用にも阻害活性を持っ
ている。この活性はアラキドン酸の代謝における前記化
合物の効果を決定するラット腹膜腔常在性細胞を用いて
の細胞培養検定により示されてきた。
同様にシクロオキシゲナーゼの作用にも阻害活性を持っ
ている。この活性はアラキドン酸の代謝における前記化
合物の効果を決定するラット腹膜腔常在性細胞を用いて
の細胞培養検定により示されてきた。
両方の酵素を阻害する式（１）の化合物の能力はそれを
哺乳類患者のアラキドン酸から生しる内在性゛代謝物に
より誘発される徴候の抑制に対して有用となしている。
哺乳類患者のアラキドン酸から生しる内在性゛代謝物に
より誘発される徴候の抑制に対して有用となしている。
それ故本化合物は前記アラキドン酸代謝物の蓄積が原因
となる因子であるそのような疾病状態の予防および処置
に有益である、例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚病
、慢性関節リウマチ、骨関節炎および血栓症。
となる因子であるそのような疾病状態の予防および処置
に有益である、例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚病
、慢性関節リウマチ、骨関節炎および血栓症。
アスピリンのごとき通常の非−ステロイド炎症薬はシク
ロオキシゲナーゼのみを阻害するので、酵素阻害による
多様な胃腸の反応を起こす傾向があるのと同様にして炎
症状態を抑制する。しかしながら本発明の化合物は抗ア
レルギーおよび抗炎症活性を持っているのに加え胃腸の
細胞を保護する。それ故、それらは多様な効果が少なく
、安全な薬として使用できることに価値がある。
ロオキシゲナーゼのみを阻害するので、酵素阻害による
多様な胃腸の反応を起こす傾向があるのと同様にして炎
症状態を抑制する。しかしながら本発明の化合物は抗ア
レルギーおよび抗炎症活性を持っているのに加え胃腸の
細胞を保護する。それ故、それらは多様な効果が少なく
、安全な薬として使用できることに価値がある。
式（１）の化合物またはその医薬として適当な塩が抗ア
レルギー薬または抗炎症薬として使用される場合、ヒト
患者に単独でまたは好適には標準的製剤に従った医薬組
成物中の医薬として適当な担体または希釈剤と組合わせ
て投与できる。経口、非経口または吸入を含む多くの通
常の投与経路により本化合物は投与される。本化合物が
経口で投与される場合、用量範囲は一回または分割量で
、１日当り処置を受ける患者の体重−当り約０゜１から
２０■であろう。もし非経口投与が望まれるなら、１日
当り、処置を受ける患者の体重−当り、０．１から１．
０■が有効量であろう。用量は患者の徴候の激烈さおよ
び投与される特定の化合物の強力さ同様に個々の患者の
年令、体重および応答性に従って必然的に変化するであ
ろうから、いくつかの例ではこれらの制限外の用量を用
いる必要があるかもしれない。
レルギー薬または抗炎症薬として使用される場合、ヒト
患者に単独でまたは好適には標準的製剤に従った医薬組
成物中の医薬として適当な担体または希釈剤と組合わせ
て投与できる。経口、非経口または吸入を含む多くの通
常の投与経路により本化合物は投与される。本化合物が
経口で投与される場合、用量範囲は一回または分割量で
、１日当り処置を受ける患者の体重−当り約０゜１から
２０■であろう。もし非経口投与が望まれるなら、１日
当り、処置を受ける患者の体重−当り、０．１から１．
０■が有効量であろう。用量は患者の徴候の激烈さおよ
び投与される特定の化合物の強力さ同様に個々の患者の
年令、体重および応答性に従って必然的に変化するであ
ろうから、いくつかの例ではこれらの制限外の用量を用
いる必要があるかもしれない。
経口投与に対して、式（１）の化合物は例えば、錠剤、
粉剖、ロゼンジ、シロンプまたはカプセル、または水溶
液または懸′／ＩＡ液の形で投与できる。経口使用のた
めの錠剤の場合においては、通常使用される担体には乳
糖およびコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネ
シウムのごとき滑沢剤が通常添加される。カプセルの場
合、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチであ
る。経口使用の為の水性懸ｉ液が必要とされる場合、活
性処方成分を乳化側および懸濁剤と混和する。必要なら
、ある種の甘味剤および／または芳香剤が加えられるで
あろう。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与のため
には、活性処方成分の無菌溶液が通常調製され、溶液の
ＰＨは適切に調整および緩衝化されていなければならな
い。
粉剖、ロゼンジ、シロンプまたはカプセル、または水溶
液または懸′／ＩＡ液の形で投与できる。経口使用のた
めの錠剤の場合においては、通常使用される担体には乳
糖およびコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネ
シウムのごとき滑沢剤が通常添加される。カプセルの場
合、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチであ
る。経口使用の為の水性懸ｉ液が必要とされる場合、活
性処方成分を乳化側および懸濁剤と混和する。必要なら
、ある種の甘味剤および／または芳香剤が加えられるで
あろう。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与のため
には、活性処方成分の無菌溶液が通常調製され、溶液の
ＰＨは適切に調整および緩衝化されていなければならな
い。
１旌■
本発明が以下の実施例により例示される。しかしながら
、実施例は単なる例示であり、本発明はこれらの実施例
の特定の細部に制限されるわけではない事が理解されな
ければならない。
、実施例は単なる例示であり、本発明はこれらの実施例
の特定の細部に制限されるわけではない事が理解されな
ければならない。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は特に示さな
いかぎり、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＵＳＯ−
ｄ４）溶液中６０ＭＨｚで測定され、ピーク位置はテト
ラメチルシランからの低磁場への百方分率（ｐｐｍ）で
表現されている。ピーク形は以下のごとく表示されてい
る；Ｓ、単一線；ｄ、二重線Ｈｔ。
いかぎり、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＵＳＯ−
ｄ４）溶液中６０ＭＨｚで測定され、ピーク位置はテト
ラメチルシランからの低磁場への百方分率（ｐｐｍ）で
表現されている。ピーク形は以下のごとく表示されてい
る；Ｓ、単一線；ｄ、二重線Ｈｔ。
三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、中広。
裏隻拠上
Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−２−ヒドロキシ−６ロ
ーメトキシー２−テトラロン（１，０ｇ、 ５．６８ミ
リモル）の乾燥ｒＨｐ（５Ｉｄ）溶液をＮａｐ（２５１
■、６．２７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍ）懸濁液に
Ｎ！下、０．５°Ｃで添加する。この反応混合物に３，
４−ジクロロフェニルイソシアン酸エステル（１，１７
ｇ、 ６．２４ミリモル）の溶液を室温にて添加し、反
応液は２時間加熱還流する。冷後、ＩＮ Ｉ（ＣＺにて
反応混合物を酸性となし、エーテルで抽出する（３０ｄ
ｘ ３ ） 。
ーメトキシー２−テトラロン（１，０ｇ、 ５．６８ミ
リモル）の乾燥ｒＨｐ（５Ｉｄ）溶液をＮａｐ（２５１
■、６．２７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍ）懸濁液に
Ｎ！下、０．５°Ｃで添加する。この反応混合物に３，
４−ジクロロフェニルイソシアン酸エステル（１，１７
ｇ、 ６．２４ミリモル）の溶液を室温にて添加し、反
応液は２時間加熱還流する。冷後、ＩＮ Ｉ（ＣＺにて
反応混合物を酸性となし、エーテルで抽出する（３０ｄ
ｘ ３ ） 。
合併した有機層はＭｇＳＯ４にて乾燥する。濾過し溶媒
を蒸発させると、固形物を得、それはシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＢＷ ３００． ｎ−ヘキサン／Ｅｔ
ｏＡｃ・１０／１）により精製される。所望の分画を集
め、ｎ−ヘキサン−ＩＥｔｏＡｃから再結晶して０．５
７ｇ（１，５７ミリモル、２８χ）のＮ−３，４−ジク
ロロフェニル−２−ヒドロキシ−６−メドキシー３，４
−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミドを得る。
を蒸発させると、固形物を得、それはシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＢＷ ３００． ｎ−ヘキサン／Ｅｔ
ｏＡｃ・１０／１）により精製される。所望の分画を集
め、ｎ−ヘキサン−ＩＥｔｏＡｃから再結晶して０．５
７ｇ（１，５７ミリモル、２８χ）のＮ−３，４−ジク
ロロフェニル−２−ヒドロキシ−６−メドキシー３，４
−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミドを得る。
ｍｐ、 １２０．５−１２１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ ｃａ＋−’） ： ３３６０． １６
３０． １６００． １５８０． １５３０’ＨＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＺ＊、ＴＭＳ δ） ：
１３．６２（１８，ｓ）。
３０． １６００． １５８０． １５３０’ＨＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＺ＊、ＴＭＳ δ） ：
１３．６２（１８，ｓ）。
７．７６（１８ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、 ７．７０（
ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．４０（ＩＨ，ｄＪ＝８．８
）１ｚ）、 ７．３３（１８，ｄｄ、Ｊ＝８．８，２
．４Ｈｚ）、 ７．２６（ＩＨ，ｄ。
ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．４０（ＩＨ，ｄＪ＝８．８
）１ｚ）、 ７．３３（１８，ｄｄ、Ｊ＝８．８，２
．４Ｈｚ）、 ７．２６（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、 ６．８３−６．７９（２Ｈ，ｍ
）、 ３．８３（３１１，ｓ）、 ２．８１（２Ｈ
１■）＋ ２．４９（２ｔｌ、ｍ）。
）、 ３．８３（３１１，ｓ）、 ２．８１（２Ｈ
１■）＋ ２．４９（２ｔｌ、ｍ）。
元素分析’ Ｃ＋ａＨ＋５ＮＯｓＣｌｚとして計算値：
ＣＨ３９，３６Ｘ、 Ｈ；４．１５Ｌ Ｎ；３．８５！
実測値：Ｃ；５９．２５Ｌ Ｈ，４，１９Ｘ、 Ｎ；３
．７７Ｘ裏施■又二Ｕ 同様に以下の化合物が合成された。
ＣＨ３９，３６Ｘ、 Ｈ；４．１５Ｌ Ｎ；３．８５！
実測値：Ｃ；５９．２５Ｌ Ｈ，４，１９Ｘ、 Ｎ；３
．７７Ｘ裏施■又二Ｕ 同様に以下の化合物が合成された。
！：
実】ｌ九は
製造
乾燥トルエン（１００ｄ）中、３−ヒドロキシ−２Ｈ−
クロメン−４−カルボン酸エチル（１，０ｇ、４．５ミ
リモル）および２−アミノ−４−フェニルチアゾール（
４，１ｇ、 ２３ミリモル）の混合物をＮ２下３時間加
熱還流する。反応混合物を冷却後減圧上溶媒を留去する
。得られる残金にＭｅＯＨを添加し、室温にて３時間攪
拌する。生じる沈殿を集め、真空下８時間乾燥させると
Ｎ−２−（４−フェニル）チアゾリル−３−ヒドロキシ
−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサアミドを得る（１．
３ｇ、 ３．６ミリモル。
クロメン−４−カルボン酸エチル（１，０ｇ、４．５ミ
リモル）および２−アミノ−４−フェニルチアゾール（
４，１ｇ、 ２３ミリモル）の混合物をＮ２下３時間加
熱還流する。反応混合物を冷却後減圧上溶媒を留去する
。得られる残金にＭｅＯＨを添加し、室温にて３時間攪
拌する。生じる沈殿を集め、真空下８時間乾燥させると
Ｎ−２−（４−フェニル）チアゾリル−３−ヒドロキシ
−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサアミドを得る（１．
３ｇ、 ３．６ミリモル。
８１χ）。
ｍｐ ： ２１５−２１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’） ＝３７００−３２００．１
６４０．ｌ６００．１５７０．１５３０’ＨＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄ、、δ） ： １３．４０
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
６４０．ｌ６００．１５７０．１５３０’ＨＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄ、、δ） ： １３．４０
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
７．９０−７．８２（３８，ｍ）、 ７．５９（１８，
ｓ）、 ７．４９−７．３３（３Ｈ，ｍ）。
ｓ）、 ７．４９−７．３３（３Ｈ，ｍ）。
７．０１−６．８１（３８，ｍ）、 ４．６７（２Ｈ，
ｓ）。
ｓ）。
元素分析’ Ｃｌ９８Ｉ４Ｎ２０３５として計算イ直
： Ｃ，６５，１３″１． Ｈ；４．０３χ、 Ｎ
；８．６０χ実測値： Ｃ；６４．７１χ、 ｌ（；４
．１０χ、 Ｎ、７．９５χ尖旌拠Ｕ二井 同様に以下の化合物が合成された。
： Ｃ，６５，１３″１． Ｈ；４．０３χ、 Ｎ
；８．６０χ実測値： Ｃ；６４．７１χ、 ｌ（；４
．１０χ、 Ｎ、７．９５χ尖旌拠Ｕ二井 同様に以下の化合物が合成された。
実１涛坦
β−テトラロン（１，０ｇ、 ６．８ミリモル）の乾燥
ＴＨＦ（５１１１）溶液をＮａＨ（２７８［，７，５ミ
リモル）の乾燥ｒｎＦ（１０ｄ）懸濁液へ０−５°Ｃに
て添加し、室温にて１０分間攪拌する。Ｓ−フェニル−
２−チオチェンチオアート（１，６６ｇ、７．５ミリモ
ル）の乾燥ＴＨＦ （５ｍ）溶液を反応液に添加し、室
温にて５時間攪拌する。反応混合液に水を加え、生成物
はＥｔｏＡｃで２度抽出する。合併したを機層を食塩水
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥する。濾過後溶媒を蒸発さ
せると粗油状物を得、それはシリカゲルクロマトグラフ
ィー （ＢＷ ３００． ｎ−ヘキサン／ ＥｔｏＡｃ
＝１０／１）にて精製され１．２ｇ（４，７ミリモル、
６２χ）の１−（２−テノイル）−２−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロナフタレンを得る。
ＴＨＦ（５１１１）溶液をＮａＨ（２７８［，７，５ミ
リモル）の乾燥ｒｎＦ（１０ｄ）懸濁液へ０−５°Ｃに
て添加し、室温にて１０分間攪拌する。Ｓ−フェニル−
２−チオチェンチオアート（１，６６ｇ、７．５ミリモ
ル）の乾燥ＴＨＦ （５ｍ）溶液を反応液に添加し、室
温にて５時間攪拌する。反応混合液に水を加え、生成物
はＥｔｏＡｃで２度抽出する。合併したを機層を食塩水
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥する。濾過後溶媒を蒸発さ
せると粗油状物を得、それはシリカゲルクロマトグラフ
ィー （ＢＷ ３００． ｎ−ヘキサン／ ＥｔｏＡｃ
＝１０／１）にて精製され１．２ｇ（４，７ミリモル、
６２χ）の１−（２−テノイル）−２−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロナフタレンを得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）次の一般化学式で表わされるケト−エノール互変
異性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキ
ルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
であり； Ｘは−ＣＨ＿２−、＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ＿２−または＝ＮＣＨ＿３であり； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロアリール
アルコキシであり； ｎは０〜２の整数である） （２）Ｒが、置換されていてもよい、フェニル、アニリ
ノ、１−３のヘテロ原子を含む５−６員環ヘテロアリー
ルまたはヘテロアリールアミノである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 （３）フェニル、アニリノ、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアミノの１−３の水素原子が低級アルキル、
ハロゲン、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシまたはフェニルで置換されてい
る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）ヘテロアリールがチエニル、ピロリル、フリルで
あり、およびヘテロアリールアミノがチアゾリルアミノ
、イソチアゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、オキサゾ
リルアミノ、イソオキサゾリルアミノまたはピリジルア
ミノである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （５）Ｒが無置換または置換アニリノ、ヘテロアリール
またはヘテロアリールアミノであり；Ｘが−ＣＨ＿２−
であり；Ｙが水素であり；およびｎが０−１である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）Ｒがハロ置換アニリノであり；Ｘが−ＣＨ＿２−
または＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｙが水素、６−ハ
ロ；６−低級アルキルまたは６−低級アルコキシであり
；およびｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 （７）Ｒがハロ置換アニリノであり；Ｘが−Ｏ−または
−Ｓ−であり、Ｙが水素または６−ハロであり；および
ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）Ｒが置換または無置換ヘテロアリールアミノであ
り；Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが低級アルキルまたはアリー
ルアルキルであり；ｎが１である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 （９）Ｒが置換または無置換ヘテロアリールアミノであ
り；Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが水素であり、およびｎが１
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１０）Ｒが置換または無置換アニリノまたはヘテロア
リールであり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが水素であり；お
よびｎが２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１１）Ｎ−２−チアゾリル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−
クロメン−４−カルボキサミド （１２）Ｎ−２−（４−フェニル）チアゾリル−３−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド （１３）Ｎ−２−（４−メチル）チアゾリル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド （１４）Ｎ−２−（５−クロロ）チアゾリル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド （１５）Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキ
シ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド （１６）Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキ
シ−２Ｈ−チオクロメン−４−カルボキサミド（１７）
Ｎ−３トリフルオロメチル−４−クロロフェニル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド （１８）Ｎ−４トリフェニルメチルフェニル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド （１９）Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−２，３−ジヒ
ドロナフタレン−１−カルボキサミド （２０）１−（２−テノイル）−３，４−ジヒドロナフ
タレン （２１）医薬として適当な担体と一緒に有効量の次式の
化合物またはその医薬として適当な塩を含むアレルギー
または炎症治療用医薬組成物：▲数式、化学式、表等が
あります▼（式中：Ｒは低級アルキル、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロ
アリールアルキルアミド、アリールアミノ、ヘテロアリ
ールアミノであり； Ｘは−ＣＨ＿２−、＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ＿２−または＝ＮＣＨ＿３であり； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アリールアルコキシ、またはヘテロアリー
ルアルコキシであり； ｎは０〜２の整数である）
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012342A JPH0717589B2 (ja) | 1990-01-22 | 1990-01-22 | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 |
| AT91300224T ATE103270T1 (de) | 1990-01-22 | 1991-01-11 | 1,3-dicarbonylverbindungen und ihre verwendung. |
| ES91300224T ES2062678T3 (es) | 1990-01-22 | 1991-01-11 | Nuevos compuestos 1,3-dicarbonilo y su utilizacion. |
| EP91300224A EP0439265B1 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-11 | Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use |
| DK91300224.2T DK0439265T3 (da) | 1990-01-22 | 1991-01-11 | Hidtil ukendte 1,3-dicarbonylforbindelser og anvendelse deraf |
| DE69101449T DE69101449T2 (de) | 1990-01-22 | 1991-01-11 | 1,3-Dicarbonylverbindungen und ihre Verwendung. |
| CA002034546A CA2034546C (en) | 1990-01-22 | 1991-01-18 | 1, 3-dicarbonyl compounds and their use |
| FI910300A FI910300A7 (fi) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Uusia 1,3-dikarbonyyliyhdisteitä ja niiden käyttö |
| IE18591A IE63709B1 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use |
| PT96529A PT96529B (pt) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Processo para a preparacao de novos compostos 1,3-dicarbonilo aromaticos ou heterociclicos biciclicos |
| US07/644,644 US5166161A (en) | 1990-01-22 | 1991-01-22 | 1,3-dicarbonyl compounds and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012342A JPH0717589B2 (ja) | 1990-01-22 | 1990-01-22 | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 |
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