PT96529B - Processo para a preparacao de novos compostos 1,3-dicarbonilo aromaticos ou heterociclicos biciclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos 1,3-dicarbonilo aromaticos ou heterociclicos biciclicos Download PDF

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Description

produto (1984)) 3 utíS-h39ití i.C.L·, Hock et al = ? Prostaglandins5 285
\-?w f w / A tornou-ss recen "canien te cormecido como um aQents de combinação inibidor ds ciclaoxigenass e lipo>:igenasea 0 Pedido de Patente : PCTS PCI r/JP84/ee452 (WO Paten te u aponesa F’ la o .1 i. cada N9 10" ?95G 1/3.988 descrevs < jivindica uma série de derivados ds bensoKasolona e bensotiazolona tratamento ds estados inflamatórios e tromboses,, doa no
Os composto invento possuem ífiBuia
I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é (a) fenilo substituído coo flúor, cloro ou dicloro,
Cb) tienilo, (c) fenilalquilo coo sete a nove átomos de carbono,
Cd> fenilamino substituído com flúor, cloro, trifluo·· rometilo, dicloro, diflucro, clorotrifluorometilo, ou tricloro, \ e) ρ x r i d .1.1 am i no, <f > pi rasoli1amiηo, (g) bsnaotiaaol-S-ilaminQ, íh) t isso 1--2---1 lamino de fórmula
NH- s
em que R“ é hidrogénio, alquilo cs no, fenilDj benzc£ 1 o» fenialquilo com sete a nove átomos de carbonos estirilo ou hidroKifeniio» (i) tiazal-2--i lamino de fórn?ula λ.,- em que K”" é cloro, nitro ou tenilsulfonilo facultativamente substituído com cloro. tmor, itistxίο., me-coKX ou ni.t.roou C.j) tisHol-v-ilamino de fórmula
R 3 NH-
R 4‘ em QLUíí K é fenilo QU al qui \ \ f“ Q?T*_ um a quatr ό átomo •d. de car 'bono s R4 é t en ilo ou feni 1a.. 1 fJ5í *· W w li lo com H· te a. nove átomos OS caroc 00 5 X è " -CH._S- ,, C CH - π O ou r 4—CH o 0. ® um número in te iro com Q va] : — ·£ .Ui X OU j£. n 0 V é hi droc jéni Qs CHS ui. lo, m ietoKi 5 f I úor 5 C í ΟΓ O s trifluorometilo ou quinol~2“iImetilo =
Um grup* prsíeridu de :αηΐ uQ Γ , u ou ώ, n e 1 cofú f 1 úor, cioro ? í iuoromeci j.o ou tí grupo os compostos em nus X é Q s R É- aqueles em que X ê ~CH fenilamino substituído ro, difluoro, cloro-tri mente preferidos neste 3 s 4—d ie 1 orcrf en i I a mi no 5 Y é hidrogénio e K é ifluorometiIo, diclo-cloro» São especial- íTí que X é — e* F; e* 3,4 -d i c 1 o r o f en i 1 a m i η o,
em que X é S e R á 3 , 4-dic1oraisni s R é 4-trif luorometilíeniiamina e em que -i i -•4—c 1 oro f sn i I amino =,
NH- em que re e nxorogênio, alquilo cdíí nc, fenilo, benzoilo, fenilalquilc carbono, sstirilo ou hidrovcifenilo, ΠΗ::ίΈ.0 Cf CCl pO u£· fenilo ca em * b atro ^ átomos de carbu- $·*» Ίο'μη a nove átomos de peei a1mente p í- © f © c* u* o w ϋί _ t rogemo, em qUS K e qus R' fenilo e em que R é meti lo.
Um segundo grupo de compostu !S preferidos é C ΟΠ 51.1 L U í d O .queles em que X é 0, j η, é íj Y έ hidroqériio s R ê tiazol-2-- 1 λ. n O D © *1' ο Γ* ÍTéU 2 -rS
Um terceiro grupo de compostos preferidos é constituído por aqueles em que X è 0, n é 1, Y é hidrogénio e R é tiasoI--2·-—ilamino de fórmula XV- ss que sf~ & cloro, nitro substituído com cloro, flúor, meti lo, metoxi ou nitre ciai mente preferido neste grupo o composto em que R~ s
OU í £Ti X l SU i. t ΟΠ11D f acu í r st X tiVtílílí ©soa-
Um quarto grupo de em que n é Ϊ compostos preferidos â constituída Y é hidrogénio» é especialmente preferida neste grupo a composto em que X é -CH-- e R é X o» 0 presente invento inclui u® método de tratamento de estados alérgicos ou inflamatórios num ser humano necessitando de tal tratamento que compreende s administração a esse ser humano de uma quantidade eficaz de um ponto de vista antialérgico ou anti-inflamatório de um composto de fórmula I» U presente invento incim tamoém uma composição Tarma.··* c§'uf.ica para administração a um ser humano que compreende um composto ss tormula 1 e um veiculo ou diluente Tar saceuci.csssnte aceitável»
Os sais farisaceuticamente aceitáveis os compostos de fórmula ÍI) que contêm um azoto básico são aqueles que são formados a partir de acioos que Torma® í=*aas de adxçao oe acxoo nSo-tóxicos, por exemplo os sais hidroclGretos hidrobrometos sulfata ou foissulfato5 fosfato? acetato? citrato? fumarato? gluconatOj lactato? maleato? succinato, tartrato? meianossul. tona-to? benzenossulfanato? toluenossulfonato e formato»
Como será entendido pelos especialistas na técnica. estrutura 1 ?3~dicarbonilQ dos compostos do presente inven to pode apresentar tautomerismo snol-í esto, com as duas formas em equilí- brios
O presente pedido de patente abrange ambas as t a u. t. q ín ê r i c. a s = ) -í I d X530 . tura í j-i-dicarbonila pode também formar sais com bases = h.siss incluem bases Droânieas tais conto trietilam.ina? etanolamina e trietanolaminaP e bases inorgânicas tais como? hidróxidos de metais alcalinos ou alcalinc-terrosos„ ldròKxods as meçais por vâr
Os compostos do presente invento podem ser preparados 5 métodos» 0 Método A compreende a ssquinte reaccSo:
em que in e n t'§ tu OS SinniTiranr indicados e K° é o feni eu b s 15. t u i d ο γθ ΐ eriou, A rssccao realizada adicionand o uma quanuaaae apraximadamen te equimolar do i saci anato apropriado a uma solução ou suspensão de quantidades equímolares da cetona necessária e de uma oase. como hidrefco de sódio ou um hidróxido ou carbonato
de mete. I aluai mo num solvente inerte rs i -a Li vainsn ts como tetrahidrofurano? riimetilformamida ou dimetils temperatura de rsacção preferida situa-se entre cerc o tempo de rea.cc.So ê de 2—12 horas. à reacçlo sUlfóKido» :a de Θ~8@ tal tt e
Uma vez completada a rsacç^ka 5 métodos convencionais e purificado por cromatografia de coluna. o produto a meio de recri isolado por stalisaçSo ou
em . que o 1 C» í \ s-Io tal como foram definidos.
A rsacção é realizada aquecendo quantidades aproKimada-nente equimolares do éster e smina necessários num solvente inerte relativamente á reacçlo tal como henzeno5 tolusno ou sileno a uma temperatura de reacçlo de cerca de 75™13©°C durante cerca de 2-5 horas sob uma atmosfera de szoto= 0 produto é isolado por meio de concentração do solvente até ao ponto de cristalização ou a totalidade do solvente de reacçlo pode ser removida e o produto residual induzido a cristalizar mediante trituração com um solvente apropriado. A purificação do produto é levada a cabo por meios c on ve n c i on a i s»
Um terceiro método para a síntese de compostos do presente invento. Método C, é tal como se segues
0
II
RC-R6 ->
X
J sfli que X. Y e n ela tal cama faram definidos, RQ á feniltio ctu β-nitrofenQKÍ e R é fenilalquilo? tienilo ou fenilo substituído. A reacç-So é realizada adicionando uma quantidade molar de um éster apropriado a uma solução ou suspensão de quantidades aproximadamente equimolares da cstona e base necessárias num solvente inerte relativamente è. reacçlo tal como ,ν. tetrahidrofurano, dimetilformamida ou tíimefcilsulfóxido a durante 4-10 horas»
©-•5©°C ftg. bases adequadas para formar um sniSo incluem hidrato de sódio, hidróxidos ou carbonatos (alcalinos e diisoprxjpilainida de lítio» da de cetona metais 0 isolamento e purificação do produto são levados a cabo por métoaos convencionais-» tos de
Os sais farmaceuticamen1 fórmula íI> contendo um > aceitáveis dos novos campos-azoto básico são facilmente preparados pondo em cont dade estequiométrica de quer numa solução aquosa acto o referido composta com uma quanci-um ácido mineral ou orgânico apropriado ? quer num solvente orgânico adequada» 0 sal pode depois ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente» Entre os saís referidos anteriorsisnte, o hidroclorsto é um sal. especial mente preferido»
Tal como se indicou anterioriaents-g os compostos do presente invento podem também formar sais com bases orgânicas ou inorgânicas» Estes sais sSa facilmente preparados pondo em contacto o referido composto com uma quantidade estequiométrica d-e uma base orgânica ou inorgânica quer em solução aquosa.. quer num solvente orgânico adequado» O sal pode depois ser obtido por precipitação ou evaporação do solvente» Entre os sais referidas anteriormente, o sal de sódio é um sal especialmente preferido»
Gs compostos de fórmula Cl) apresentam actividade inibitória sobre a acção da ciclooxigenase bem como sobre a acçSo d-a lipoxigenass» Esta actividade foi demonstrada por um teste de cultura de células utilizando células residentes da cavidade 13
peritoneal de ratas que permite determinar o afeita das referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidánico. A capacidade dos compostos de fórmula (I) para inibir ambas as enzimas torna-os úteis para controlar os sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos resultantes do ácido araquidónico em mamíferos,. Os compostos são por conseguinte valiosos na prevenção e tratamento de estados patológicos em que a acumulação dos referidos metabolitos de ácido araquidónico constitui o factor causador,, por ex»? asma brSnquica alérgica? doenças de pele? artrite reumatóide? oste-oartrite e trombose,.
Uma vez que os -agentes anti—inflamatórios não esterói-dss convencionais tal como a aspirina apenas inibem a cicloaxige-nrssBj aqueles suprimem estados inflamatórios assim como tendem a provocar reacçSas gastrointestinais adversas em virtude da inibição da enzima» Os compostos do presente invento? todavia? são citoprotectorss do ponto de vista gastrointestinal para além de exibirem actividade antialérgica e anti-inflamatória» Deste modo? produzem menos efeitos adversos e são valiosos para serem usados como medicamentos oferecendo segurança»
Quando um composto de fórmula (I) ou um seu sal farma-ceuticaments aceitável é usado quer como agente sntialárgico? quer como agente anti—inflamatório, pode ser administrado a um ser humano ou isalatíainente? ou? e preferencial mente? em combinação com veículos ou diluent.es farnaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica? de acordo com procedimentos farmacêuticos convencionais» Um composto pode ser administrado através de uma série de vias de administração convencionais? incluindo a via oral 5 parentérica e por inalação» Quando os compostos são administrados por via oral? a gama tís dosagens situar-se-á entre $Vi s 20 mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratada por dia, numa única dose ou sm doses divididas* Caso ss pretenda utilisar a administração parentérica, uma dos© eficaz situar-se-á entre <?,1 s Ι,Θ mg/kg de peso corporal do indivídua a ser tratada por dia» Nalguns casos, pode ser necessário utilizar dosagens fora destas gamas de valores, uma vez que a dose variará necessariamente de acordo cora a idade, peso e resposta do paciente individual, bem coma com a gravidade dos sintomas apresentados pelo paciente © a pot@ncia do composto específico administrado*
Para efeitos os administração oral, os compostos de fórmula Cl) podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pós, drageias, xaropes ou cápsulas, ou coma soluções ou suspensões aquosas* No caso de comprimidos para efeitos de administração oral, os veículos que são normalroente utilizados incluem lactose e amido de milho, adicionando-se geralmente agentes lubrificantes tal como sstearato da magnésio» No casa de cápsulas, dilu.ent.es úteis incluem lactose e amido de milho seco» Quando são pretendidas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo è combinado com agentes emulsionantes s de suspensão» Caso seja desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes* Para efeitos de utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, preparam-se geralmente soluções estéreis do ingrediente activo, devendo o pH das soluções ser adequadamente ajustado e as mesmas tampon-adas >. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem» Todavia, deve ser tido em conta que os exemplos são msramente ilustrativos, não estando o invento limitado aos pormenores específicos desses exemplos» Os espectros de ressonância magnética nuclear CRHM) foram medidos a 6Θ MHs salvo indicação em contrário, para soluções de sulfóxido de perdeutero-rfimstilo CDMSO~d^> e as posições dos picos estão expressas em j j
0 1 i -1 » 1 ssartes por milhlo ΐ ppm) a. d k, ^ ·\ longo do campo, a parti r as tetrame- ti l si I ano n As formas d os picos sãd indicadas como ss segues s, single to : d5 duplstos tripleto? q? quarteto? m=, mui ti pie- 4* i‘\ « *"* 1 --- b'.·· i; 1«.· n a ui cio (5! broad ” } *
fejigmalo.....1 fcS^Azdiclorpfmija^^ i-6-me tox i-3,4~d i~hid ronaf ta 1 en~l -car- toMiáâ
Uma solução de é~-me to x 1-8--tetra lona < í „® ç-? 5=.68 motol) em ietrahidrafurana seco <5 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio <251 mg =, 6?27 mmol) era tetrahidrofurano seco <5 ml) a ®~5°C sob uma atmosfera de asoto* A esta mistura de reaeçao foi adicionada á temperatura ambiente uma soluçlo de isacianata de 354~dielorofeniIa (i,17 gs 6?24 mmol) e a reacção foi aquecida â temperatura de refluxo durante 2 horas» Após arrefecimento., a mistura de reacçlo foi acidificada cora ácido clorídrico IN e extraída com éter <30 ml x 3)» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio» A filtração e evaporação dos solventes proporcionaram sólidos que foram purificados por meio ds cromatografia de gel de sílica (BUí300j n-Hexana/EtDAc - 10/1)= As fracçSes desejadas foram recolhidas e recristalicadas a partir de n—Hexano acetato de etilo para dar origem a 0357 q <ís57 mmol» 28%) do produto desejado,
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Sxemoío- 12. !Í::2z.lAzlgMlltiaggIÃl-;3^hMrgKi::2Hr-cromen"4-carboxafflida
Uma mistura de 3~hidroxí~2H~cromsn~4~carhoxiIata de etilo Cl,© g, 455 ΠίΠίοΙ) e 2-amino-4“feni1tiazole <4,1 g, 23 mmol) em tolusno seco (ΙΦΦ ml) foi aquecida â temperatura de refluxo durante 3 horas sob um atmosfera de azoto« Após arrefecimento da mistura de reacçlo, o solvente foi removido sob presslo reduzida. Adicionou-se metanol ao resíduo resultante, que foi agitado durante 3 horas à temperatura ambiente, 0 precipitado resultante foi recolhido e seco no vácuo durante 8 horas a fim de proporcionar o produto (1,3 g, 3,6 mmol, 81%),
pfu 215-21è*C IV U<Br cm”1)! 376Φ-32©©, 164®, 16©©, 157Θ? 153©
Ltt mm (27© MHz, DMSO“dAs, S) s 13,40 (1H, 5 Iarg«)s 7,96-7,82 (3H, m), 7,59 (ÍH, s>, 7,49-7,33 (3H, m), 7,01-6,81 <3H, m), 4,67 (2H, s>
Análise elementais Cale, para C1i?H14N,0^Ss C§ 65,13%, Hs 4,©3%, Ns 8,66%
Encontrados C-[i 64,71%, Hs 4,16%, N; 7,95%» (4
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Uma solução ds β-tstralona <1,0 g, 6,8 mmcl) em feefcra-hidrofurano seco (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de sódio (278 mg 5 7, 5 mmol) em teirahidrofurano seco (1© ml) a. θ~5°ϋ e a reacção foi agitada á temperatura de refluxo durante 10 minutos» Uma solução ds 5~f©nil-2-tiaf©nefciaato <1,66 g, 7,5 mmol} em tetrahidrofura.no seco (5 ml) foi adicionada à receção,, que foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas» Adicionou-se água á mistura de reacçlo e o produto foi extraído por duas vezes com acetato de etilo» Os extraetos orgânicos combinados foram lavados com salmoura © secos sobre sulfato de magnésio» Após filtração e evaporação do solvente, obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica ÍBW300, n-Hexano/acetato de etilo 10/1) dando origem a 1,2 g <4,7 mmol , 62%) do composto em epígrafe» IV (KBr , cm ‘)s 312Θ, 3Θ50, 1720, í 655, 1580 RMM <270 mz , CDC1„, TMS, $>s 15,75 <0,75Hs larg » ) , 7,97 <0 s 25H, dd. ij = 3,9, 1,0 Hz), 7,72 <0,75H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7?64-6»V3 <5H, m>, 5,33 <0,25H, s>, 3,85-3,46 <0,25H, m), 3,06- -2,85 C2H, m), 2,64-2,52 <1,5H, m)
Análise EI ementai s Cale» para C1 .-s0^S
Cs 70329%3 Hf 4572%
Encontrados Cf 70,23%, Hj 4,68%» <ο )
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O <P cs 1Γ REiyiNDI.CftC.SEgs Jâ ™ Processo para a preparação eis un* composto de
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ou ds um seu sal farmaceuticamente aceitável;, em que R° é fenilo substituído com fluoro, clora5 trifluororaetilo, diíluora, ciora-irif luoromstila, tricloro ou dicloros X é CCCH_)?S O, S ou NCHT| n é um número inteiro de i~2? e Y ê hidrogénio, metilo, metoKi, fluoro, cloro, trifluorometilo ou quinal—2— "ilíiistilo, carscterizado por se fazer reagir um composta de fórmula r •r n com um isocianato de fórmula na presença de uma base, num solvente inerte rslativaments à reacçSio, a uma temperatura de Θ~ΒΘ°0 até a reaeçio estar substan-cialmante terminada.

Claims (1)

  1. Λκί :racesso para a preparação de um composto de fórmula J
    du de um seu sal farmaceuticamente aceitável s em que R- é fenilo substituído com fluoro, clorcu difluoro, dicloros trifluorometi-lo? tricloro ou cloro-trifluorometilo5 piridilOg pirs2olilD? foenzofciszol-2~ila ou. tiasol—2~iio de fórmulas
    ou
    : te a n ove é. t os u *3 C!<£ tu, C (CH-ç. ).-,3 0 3 w O-».; eiis que Ki ê hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono, fenilc-5 ben20.íla5 fennilalquilo co® acrbcnoj estirilo ou hidroKifeniJop X é NCH-j-; n é um número inteiro de 1 --2ρ e Y é hidrogénio, meti. 1 os ^ metoKi, fluoro, cloros trifluorometilo ou quinol-2-ilmetilos caracierizado por se fazer reagir um composto de fórmula,
    r
    em que H & alquilo intev •S* sr· 4 ~™- r com uma anuna os tõrmula R NH.-, J uosa temperatura de eacçlo estar subs- nuffl su 1 νεη te irserts relabj-vaments a ruiLCliu 75-13®5 sob uma atmosfera, de· azoto, atê a tancialmsn te terminada =. 4i — Processo de acordo com a reivindicaclo- SH caracte-rrocesso para a preparação de um composto cie fórmula j r
    DU tíS um 5· vT L.C a 1 <- -x tr. S ÍÍU m acsu tic am sn t e ace itá vel 5 em que quilo com sets 1 a nov e A 4-« u- orno s de carbo no 5 fen i lo •SUb fluorc J s c 1 oro ou rj I ΟΓΟ DU ti eni lo 5 X é -CH o ?- ·- f i. uri· HCHy ; n ώ um núín aro in te ira de i — v » 4· Ίη í$ e V cb hidr agéi me tu;·: i - ? -£ I luor Ό, cl o ΓΟ ç tr if lua r ornei i lo OU qu tino caract :.eri ado por se í Έ S CV r r sa ,gir um c orno os to :"Í i*T2 -,4%· fén ; Tenii-al-:ui da com i 0 ? S ou ; me fc i 1 o ;S -ilmetilo, com um composto ds? fórmula 0 II R-C--R& /·. em que R'"; è feniitio ou g-nitrofenoxi5 na presença de uma base5 num solvente inerte rslativamente è. reacção:, a uma temperatura ds ®-5®°C, até a rsaeção estar substancialmente terminada,, é§ - Processo ds acordo com a reivindicação 5, csrscts-rizado por a base ser hidreto ds sódio3 um hidróxido ds metal alcalina ou uns carbonato de metal alcalino. Lisboa3 21 de Janeiro de 19vl
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10Ά 3“ 1200 LISBOA
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