JPH0322866B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸を使
つてＤ，Ｌ−カルニチンからＬ（−）カルニチン
塩酸塩とＬ（−）カルニチン分子内塩とを工業的
に容易に製造する方法に関する。

［従来の技術］ 光学活性の有機酸を使つてＤ，Ｌ−カルニチン
を分割する方法はすでに知られている。すなわ
ち、東ドイツ特許第93347号明細書にジベンゾイ
ル−Ｄ（−）酒石酸を使つてＤ，Ｌ−カルニチン
からその光学異性体を製造する方法が記載されて
いる。

しかしながら、この方法には、いくつかの致命
的な欠陥があり、工業的に応用することは不可能
である。また実験室スケールにおいてさえもＬ
（−）カルニチンの収率はきわめて低く、しかも
許容しえない量の不純物を含んでいる。（比旋光
度が純粋な異性体に比べて明らかに小さいことか
ら検出される）。

前記東ドイツ特許明細書の実施例３（Ｌ（−）カ
ルニチンおよびＤ−カルニチンのジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸塩を正確に分離する方法に関する）
は、つぎの工程からなる。

(a) メタノールから＋４℃で、カルニチンのジア
ステレオ異性体塩の混合物を結晶化することに
よつて１回目のＬ−カルニチンのジベンゾイル
−Ｄ−酒石酸塩をうる。

(b) 工程(a)でえられた塩をメタノールから再結晶
することによつてＬ−カルニチンのジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸塩（［α］_D＝−95.2゜、収率62％）
をうる。

(c) 工程(a)および(b)の母液を蒸発乾固する。

(d) 工程(c)の残渣をエタノール／メタノールから
再結晶することによつてＤ−カルニチンのジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸塩をうる。

(e) 工程(d)の残渣を特別ではない分別結晶に供
し、Ｌ−カルニチンのジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸塩をうる（その比旋光度は報告されていな
い）。その結果、Ｌ−カルニチンのジベンゾイ
ル−Ｄ（−）酒石酸塩の収率は78％にまで上が
る。

Ｌ−カルニチンのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
塩からＬ−カルニチンを回収することは前記の
東ドイツ特許明細書の実施例10に記載されてい
る。すなわち、 (f) Ｌ−カルニチンのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
塩を水に懸濁させ、エーテルによりジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸の多く（91％）を抽出する。

(g) 水溶液を陰イオン交換樹脂に通すことによ
つてジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の残りの９％を
除去する。

(h) 水溶液を蒸発乾固し、「純粋な」Ｌ−カルニ
チン（その性質に関するデータは明記されてい
ない）を出発物質である酒石酸塩を基準にして
収率82.5％でうる。総収率は64.3％である。

［発明が解決しようとする問題点］ 容易に理解されるように、この方法は明らかに
複雑である。その原因は、 (1) カルニチンのジベンゾイル酒石酸塩の結晶化
のために２つの異なつた溶媒を使う、 (2) エーテル（害のある溶媒として知られてい
る）で抽出する、 (3) イオン交換樹脂カラムを使用して溶離する、 (4) 高希釈されたＬ−カルニチン水溶液を蒸発さ
せる ことにある。

しかしながら、これらのすべての欠点は、前記
東ドイツ特許明細書の実施例３で報告されている
総収率（Ｌ−カルニチンの収率は64.3％である
が、前記のごとく比旋光度は報告されていない）
を考慮するなら、我慢できると考えられていた。

ところが、前記東ドイル特許第93347号明細書
に記載された実施例３および10を記載された通り
に正確に行なうと、事実はまつたく違つてくる。
すなわち、本発明者が追試したところによれば、
工程(a)および工程(b)の操作の結果、Ｌ−カルニチ
ンのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の第１のフラク
シヨンは47％の収率（［α］_D＝−93゜）でしかえら
れない。この［α］_Dの値を許容限界である−95゜
にまでもつてくるためにはさらに２回の再結晶が
必要となり、収率はさらに下がる。合理的な純度
をもつ塩の第２のフラクシヨンをうる試みは化学
量論的に無理である。最後に、工程(f)、(g)、(h)
の操作をすべてうまく行なつても、Ｌ−カルニチ
ンの収率は理論値の29％を超えることはない。の
みならず、このようにしてえられた最終生成物の
［α］_D値は−18゜であり、市場的観点からは問題に
ならず、全収率をさらに減少させるような操作を
することによつてはじめて、［α］_D値を良好な水
準にまで上げることができる。

それゆえ、東ドイツ特許第93347号明細書に教
示されている方法は、Ｌ（−）カルニチンをうる
のに収率も純度もわるく、しかも工業的に利用で
きる方法ではないことは明らかである。

さらに前記東ドイツ特許明細書には出発物質で
あるＤ，Ｌ−カルニチン（無水であると推定され
る）のＤ，Ｌ−カルニチンの塩酸塩（通常入手可
能なもの）からの製造条件については何ら明らか
にされていないことも注目すべきである。カルニ
チンの強い吸湿性とカルニチンの塩から出発して
無水の状態でカルニチンをうる困難さを考えるな
ら、この条件には無関心ではいられない。

本発明者の研究の結果、Ｄ，Ｌ−カルニチンの
ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩のジアステレオ
異性体混合物を−10℃以下でメタノールから結晶
化するときはＬ（−）カルニチンのジベンゾイル
−Ｄ（−）酒石酸塩をそのジアステレオ異性体塩
から高収率、高純度で容易に分離できることが見
出された。

わずかに高い温度、すなわち−５〜−４℃にお
いてさえ、ジアステレ異性体塩の分離は収率（40
〜50％に低下）も光学的純度（［α］²⁰ _D＝−93.2゜）
も共に満足な結果がえられない。

［問題を解決するための手段］ すなわち本発明は、−10℃以下の温度でＤ，Ｌ
−カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩
をメタノールから結晶化することによつて、Ｄ
（＋）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸
塩からＬ（−）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ
（−）酒石酸塩を分離することを要旨とする。

［作用および実施例］ この結晶化は、実質的に水が存在しない状態で
行なわれる。たとえば市販のＤ，Ｌ−カルニチン
塩酸塩から出発し、これをまず必ずしも無水でな
くてもよいアルコール性溶媒中において実質的に
化学量論量のアルカリ性水酸化物で処理し、つい
で実質的に等モル量のジベンゾイル−Ｄ（−）酒
石酸塩（湿気があつてもよい）で処理する。えら
れたジアステレオ異性体塩の混合物からなる沈澱
を乾燥し、結晶化する。

本発明の好ましい態様によれば、Ｄ，Ｌ−カル
ニチン塩酸塩（市販の粗原料）をメタノール中に
おいてナトリウムアルコキサイド（好ましくはナ
トリウムメトキサイド）と反応させ、副産物とし
て生ずる塩化ナトリウムを濾去したのち、実質的
に等モル量のジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩と
加熱下に反応させる。えられた溶液を−10℃以下
の温度まで冷却すると、すでにかなり高純度にな
つているＬ（−）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ
（−）酒石酸塩の沈澱が直接えられる。メタノー
ルから再結晶することで、収率70〜80％で［α］_D
が−95゜〜96゜のＬ（−）カルニチンのジベンゾイ
ル−Ｄ（−）酒石酸塩をうることができる。

このようにしてえられた塩をアセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エ
チルのような不活性溶媒に懸濁させ、無水のHCl
を化学量論量またはそれよりもわずかに過剰の量
を加えることによつて、Ｌ（−）カルニチン塩酸
塩がすみやかにしかもほとんど定量的な収率でえ
られる。

このように本発明の方法によればＬ（−）カル
ニチン塩酸塩を市販のＤ，Ｌ−カルニチン塩酸塩
からごく簡単な工程で、すなわち結晶化用の溶媒
をその都度変えたり、エーテル抽出や樹脂溶離を
したり、水溶液の蒸発乾固を行なうことなくうる
ことができる。

本発明の好ましい実施態様の操作工程はつぎの
ように要約されるが、それらのみに限定されるも
のではない。

(a) メタノール中のＤ，Ｌ−カルニチン塩酸塩と
ナトリウムメトキサイドからＤ，Ｌ−カルニチ
ン分子内塩の無水メタノール性溶液を調製す
る、 (b) 工程(a)でえられた溶液にジベンゾイル−Ｄ
（−）酒石酸を加えると、ただちにすでにかな
り高純度となつているＬ（−）カルニチンのジ
ベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩の沈澱が生ずる
（−10℃またはそれ以下の温度で行なう）、 (c) 工程(b)でえられた沈澱をメタノールから−10
℃またはそれ以下の温度で再結晶させる（１回
または２回）、 (d) 常に水が存在しない状態で工程(c)でえられた
Ｌ（−）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒
石酸塩の非プロトン性溶媒懸濁液に無水のHCl
を加えることによつてＬ（−）カルニチン塩酸
塩をうる。

そのほか、Ｌ（−）カルニチンのジベンゾイル
−Ｄ（−）酒石酸塩をＬ（−）カルニチンの塩酸塩
に代えてＬ（−）カルニチン分子内塩に変えるこ
ともできる。そのためには、Ｌ（−）カルニチン
のジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を水に混ざら
ないかまたは水にまざりにくい溶媒（好ましくは
酢酸エチル）と水との二相溶媒系に懸濁し、硫酸
で処理する。ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩は
有機相に移る。Ｌ（−）カルニチン硫酸塩を含む
水相に化学量論量のカルシウムまたはバリウムの
酸化物または炭酸塩を加える。

生成したCaSO₄またはBaSO₄を濾去したのち、
水溶液を蒸発させ非溶媒で処理することによつて
Ｌ（−）カルニチン分子内塩がえられる。

もちろん、ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸をも
う一方の溶液から、とくにメタノール性溶液のば
あいはまず無機酸で酸性化したのち溶媒を蒸発さ
せることによつて回収できる。この回収率は全体
として90％を超える。

つぎに本発明の製法を実施例に基づいて説明す
るが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。

実施例 １ ［Ｌ（−）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）
酒石酸塩の製造］ NaOH125gを撹拌下にメタノール1500mlに加
えたのちＤ，Ｌ−カルニチン塩酸塩600gを加え
た。塩化ナトリウムをポンプを用いて濾過し、少
量のメタノールで洗浄したのちジベンゾイル−Ｄ
（−）酒石酸−水和物1146gをメタノール性溶液
に加えた。

えられた混合物を約40℃に加熱し、減圧下で約
60％のメタノールを留去した。水1200mlを加えて
メタノールが完全に除去されるまで蒸溜を続け
た。メタノールの回収率は80〜85％であつた。

えられたＬ（−）カルニチンおよびＤ（＋）カル
ニチンのジベンゾイルＤ（−）酒石酸塩からなる
結晶の沈澱物をポンプを用いて濾過し、水で洗つ
て真空乾燥した。えられた1480gの乾燥塩を加熱
しながらメタノール1630mlに溶解した。この溶液
を撹拌しながら−12〜−10℃の温度まで冷却し、
えられた沈澱をポンプを用いて濾過してメタノー
ル約100mlで洗浄し、−12℃まで冷やした。同じ操
作（１回目はメタノール600ml、２回目はメタノ
ール500ml）によつて再結晶した。最後にえられ
た沈澱を乾燥させた。

その結果、Ｌ（−）カルニチンのジベンゾイル
−Ｄ（−）酒石酸塩が576g（収率74％）えられた。

融点147〜150℃、［α］_D＝−95.4゜（ｃ＝10％：
CH₃OH。

実施例 ２ ［Ｌ（−）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）
酒石酸塩の製造］ 164gのナトリウムメトキサイドをメタノール
400mlに溶かした溶液を、メタノール1000mlにＤ，
Ｌ−カルニチン塩酸塩600gを溶かした懸濁液に
滴下した。懸濁液を45分間撹拌し、生じた塩化ナ
トリウムを濾去したのち無水のジベンゾイル−Ｄ
（−）酒石酸1120gをＤ，Ｌ−カルニチン分子内
塩のメタノール溶液に加えた。

えられた混合物を完全に溶けるまで加熱したの
ち、−10℃から−12℃の間の温度にまで冷却した。
この温度で５時間撹拌したのち、濾過し、少量の
冷メタノールで洗浄した。

えられた塩は乾燥しないで、同じ温度条件で再
結晶させた（１回目はメタノール600ml、２回目
はメタノール500ml使用）。乾燥すると、Ｌ（−）
カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩が
588g（収率73.3％）えられた。融点146〜150℃、
［α］²⁰ _D＝−95.50゜（Ｃ＝10％；CH₃OH） 比較例 結晶化温度として−12〜−10℃に変ええて−４
〜−５℃を採用したほかは実施例１と同様の処理
を行なつたが、［α］²⁰ _D＝−93.2゜のＬ（−）カルニ
チンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩が343gし
かえられなかつた。

なお、つぎの実施例４の方法でこの塩からＬ
（−）カルニチン塩酸塩を製造したところ、［α］
²⁰ _D値が−18.8゜のものしかえられなかつた。

実施例 ３ ［Ｌ（−）カルニチン塩酸塩の製造］ ガス状HCl41gを、Ｌ（−）カルニチンのジベン
ゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩550gを1400mlのアセト
ンに懸濁させた懸濁液に室温で通した。ついでこ
の懸濁液を１時間撹拌したのち濾過したところ、
Ｌ（−）カルニチン塩酸塩が1200g（収率95.5％）
えられた。その［α］²⁰ _D値は−21゜（ｃ＝３％；
H₂O）、融点は138〜139℃であつた。アセトンを
蒸発させると、ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸が
定量的に回収できた。

実施例 ４ ［Ｌ（−）カルニチン分子内塩の製造］ Ｌ（−）カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒
石酸塩550gを酢酸エチル1000ml、水300mlおよび
98％硫酸55gの混合液に加え、完全に溶解するま
で撹拌した。２つの層を分離したのち、酸化カル
シウム40gと炭酸カルシウム9gを水相に加え、混
合物をPHが6.5〜7.0になるまで撹拌し、生じた硫
酸カルシウムをポンプを用いて濾去したのち、水
溶液を真空下で蒸発させた。残渣をエタノールで
処理し、再び蒸発乾固した。えられた残渣をエタ
ノールとアセトンで処理し、白色結晶状固体とし
てＬ（−）カルニチン分子内塩をえた。

濾過および乾燥ののち、Ｌ（−）カルニチン分
子内塩を165g（収率94％）えた。その［α］²⁰ _D値は
−28.5゜（ｃ＝１％；H₂O）、含水量は３％未満で
あつた。酢酸エチルを蒸発させることによつてジ
ベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸を実質的に定量的な
収率で回収できた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ メタノール性溶液中でＤ，Ｌ−カルニチンの
   ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を分別結晶する
   ことによりＬ（−）カルニチンを塩酸塩または分
   子内塩の形で製造する方法であつて、該結晶化を
   −10℃以下で行なうことを特徴とするＬ（−）カ
   ルニチンの塩の製法。 ２ メタノール性溶液中でＤ，Ｌ−カルニチンの
   ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を分別結晶する
   ことによりＬ（−）カルニチンを塩酸塩または分
   子内塩の形で製造する方法であつて、該Ｄ，Ｌ−
   カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩が
   水性媒体中でえられたものであり、かつ分別結晶
   前に乾燥されてなるものであり、また該結晶化を
   −10℃以下で行なうことを特徴とするＬ（−）カ
   ルニチンの塩の製法。 ３ メタノール性溶液中でＤ，Ｌ−カルニチンの
   ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を分別結晶する
   ことによりＬ（−）カルニチンを塩酸塩または分
   子内塩の形で製造する方法であつて、該Ｄ，Ｌ−
   カルニチンのジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩の
   メタノール性溶液が、Ｄ，Ｌ−カルニチン塩酸塩
   とナトリウムアルコキサイドとジベンゾイル−Ｄ
   （−）酒石酸を実質的に等モル比使用してえられ
   たものであり、かつ該結晶化を−10℃以下で行な
   うことを特徴とするＬ（−）カルニチンの塩の製
   法。 ４ ナトリウムアルコキサイドがナトリウムメト
   キサイドである特許請求の範囲第３項記載の製
   法。 ５ メタノール性溶液中でＤ，Ｌ−カルニチンの
   ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を分別結晶する
   ことによりＬ（−）カルニチンを塩酸塩製造する
   方法であつて、該結晶化を−10℃以下で行ない、
   かつえられたＬ（−）カルニチンのジベンゾイル
   −Ｄ（−）酒石酸塩を非プロトン性溶媒に懸濁さ
   せ、実質的に等モル量の無水HClを加えることを
   特徴とするＬ（−）カルニチンの塩酸塩の製法。 ６ 非プロトン性溶媒がアセトン、メチルエチル
   ケトン、メチルイソプロピルケトンおよび酢酸エ
   チルよりなる群から選ばれたものである特許請求
   の範囲第５項記載の製法。 ７ メタノール性溶液中でＤ，Ｌ−カルニチンの
   ジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を分別結晶する
   ことによりＬ（−）カルニチンの分子内塩を製造
   する方法であつて、該結晶化を−10℃以下で行な
   い、かつえられたＬ（−）カルニチンのジベンゾ
   イル−Ｄ（−）酒石酸塩を水に混ざらないか混ざ
   りにくい溶媒と水とからなる２相系に懸濁させ、
   実質的に等モル量のH₂SO₄で処理し、相を分離
   し、Ｌ（−）カルニチン硫酸塩を含む水相を実質
   的に等モル量のカルシウムまたはバリウムの酸化
   物または炭酸塩で処理し、生成したCaSO₄または
   BaSO₄を濾去し、えられた水溶液を蒸発させる
   ことを特徴とするＬ（−）カルニチンの分子内塩
   の製法。 ８ 水に混ざりにくい溶媒が酢酸エチルである特
   許請求の範囲第７項記載の製法。 ９ (a) −Ｄ，Ｌ−カルニチン塩酸塩のメタノー
   ル性溶液を実質的に等モル量のナトリウムメト
   キサイドで処理し、 (b) 生成した塩化ナトリウムを濾去したのち該メ
   タノール性溶液に実質的に等モル量のジベンゾ
   イル−Ｄ（−）酒石酸を加え、 (c) えられたジアステレオ異性体塩混合物の溶液
   を−10℃以下の温度に冷却し、 (d) えられたかなり高純度のＬ（−）カルニチン
   のジベンゾイル−Ｄ（−）酒石酸塩を−10℃以
   下の温度にてメタノールから結晶化させ、 (e) えられた酒石酸塩を非プロトン性溶媒に懸濁
   させついで実質的に等モル量の無水HClを加え
   てＬ（−）カルニチンを単離してＬ（−）カルニ
   チン塩酸塩とするか、または (f) (d)でえられた酒石酸塩を水に混ざらない溶媒
   と水との２相系に懸濁させたのち実質的に等モ
   ル量のH₂SO₄で処理し、水相を分離し、該水
   相から硫酸基をCaSO₄またはBaSO₄の形で沈
   澱させて濾去し、えられた水相を蒸発乾固させ
   てＬ（−）カルニチンの分子内塩とすることを
   特徴とするＬ（−）カルニチンの塩の製法。