JPH03246253A - 分割媒体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （＋）　−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸［＝Ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロ
ピオン酸］は効果的な消炎剤／鎮痛剤／解熱剤である。

たとえば、西ドイツ特許明細書２．０３９，６０２号に
よると、これは、ラセミ化合物からの選択的な生物学的
減成によって、または、たとえばシンコニジンのような
、分割した、光学的に活性なアミン塩基による６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のジアステレオ
異性体を調製し、次いで生成するジアステレオ異性体を
分別結晶化により分離することによって取得することが
できる。分離したジアステレオ異性体を、次いで強酸を
用いて加水分解することによって、相当する（＋）−ま
たは（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸を取得する。

６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のラセ
ミ化合物は、自然分離および鏡像異性体の中の一方の優
先的な選択的結晶化によっては分割することができない
。

分離段階のための光学的に活性なアミン塩基としては、
シンコニジンのほかに、西ドイツ特許明細書２，００７
，１７７号および２．００８，２７２号中に、特に下記
の化合物が提案されている。：天然産のアルカロイド類
、アナバシン、ブルシン、コネシン、シンコニジン、シ
ンコニン、Ｄ−デスオキシエフェドリン、Ｌ−エフェド
リン、エピキニン、モルヒネ、キニジン、キニーネ、ス
トリキニン、デヒドロアビエチルアミン、およびソラニ
ジン、ならびにコレステリルアミン、Ｄ−メチルアミン
、グルコサミン、第一、第二および第三アミン類、たと
えばＬ−２−アミノ−１−プロパツール、Ｌ−２−アミ
ノブタノール、Ｄ−２−アミノブタノール、Ｄ−ヒレオ
ー２−アミノ−１−ｐニトロフエニル−１，３−プロパ
ンジオール、Ｄ−アンフェタミン、Ｌ−２−ベンジルア
ミノ１−プロパツール、Ｄ−４−ジメチルアミノ−１゜
２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノールＤ−α−
（１−ナフチル）エチルアミン、Ｌ−α（１−ナフチル
）−エチルアミン、Ｄ−α−メチルベンジルアミンおよ
びＬ−α−メチルベンジルアミン。

アルカロイド類、シンコニジン、デヒドロアビエチルア
ミンおよびキニーネが、西ドイツ特許明細書１，９３４
．４６０号、２，０１３，６４１号、２．００７．１７
７号、２．００５，４５４号、２００８．２７２号およ
び２，０３９，６０２号によれば、好適である。

その他のアルカロイド類および塩基類は、西ドイツ特許
明細書２，００７，１７７号の実施例７および西ドイツ
特許明細書２，００８，２７２号の実施例３に記されて
いる。

西ドイツ特許明細書２，００５，４５４号は、炎症、発
熱などの治療と軽減のために適する、６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸の薬剤として受は入れる
ことができる塩類について、特許請求している。広く特
許請求されているが、あまり詳細には説明されていない
塩類の中には、Ｎ−メチル−〇−グルカミン塩がある。

（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩は、可能性のある最
終生成物として西ドイツ特許明細書２，００５．４５４
号の実施例２６中に記されている。この塩は（十）−６
−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸とＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミンの反応によって調製する。しかし
ながら、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸のラセミ混合物のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩は、
これまで記されていない。

炭水化物構造を有する不斉な塩基は一般に分割剤として
は未知であり［エヌ・エル・アリンガーおよびイー・エ
ル°エリール編、立体化学の諸問題、第６巻、ワイリー
インターサイエンス、ニューヨーク、１９７１年、有機
化学における分割剤と分割、ニス・エッチ　ワイレン：
およびニス・エイチ　ワイレン、分割剤の表および光学
的分割、イー・エル・エリール編、１９７２、ツートル
ダム大学出版部、参照］、また、本発明以前には、分割
剤としては不適当であるとみなされていた。

西ドイツ特許明細書２，００７，１７７号は、６−メト
キン−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の分割のために
グルコサミンを提案している。しかしながら、この明細
書は、特定の実施例を包含していない。

グルコサミン［＝２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グル
コサミンは合成がきわめて難しく、実際的にはキチン（
Ｃｈｉｔｉｎ）から取得できるのみであり、且つ比較的
不安定である。（＋）−および（〜）−Ａ（ここでＡは
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸である
）によるその塩の溶解度を、分割剤としてのこの物質の
適当性を解・明するために、滴定した（第１表）。

第１表 グルコサミン塩類の溶解度 ２０ Ｈ３０Ｈ Ｃ２Ｈ５０Ｈ。

９５％ Ｃ２１１１，ＯＨ。

無水 ０６Ｃ 不溶 ０ ２．５ 沸点 分解 分解 分解 分解 沸点 分解 分解 分解 分解 第１表は、望ましくない異性体、すなわち（−）Ａ形態
がグルコサミン塩を用いる場合に単離される可能性があ
ることを示している。実際上不可避である４０℃程度と
いう低い温度においてすら、グルコサミン塩は不安定で
分解してしまう。これはグルコサミン塩類の調製、単離
および恐らくは再生を、決定的にじゃまする。実際に、
工業的な見地からは、グルコサミンは（十）−および（
−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
の混合物のための分割剤としては不適当であり、そのこ
とは、炭水化物構造を有する不斉な塩基は分割剤として
極めて不適当であるという意見を支持するものである。

　驚くべきことに、ここにおいて、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンは（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸の混合物を、それらの鏡像
異性体に分割するために工業的に適していることが見出
された。

それ故、本発明の主題はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン［
＝１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシト
ールコまたはその塩を分解剤として使用することを特徴
とする、（＋）−および（＝）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸またはその可溶性塩の混合物
を、それらの鏡像異性体に分割するための方法である。

　そのためには、（十）−および（−）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の混合物をＮ−メチ
ル−Ｄ−グルカミンと結合させ、かくて生成する（＋）
−および（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の対に分別結
晶化を施こす。

また別の方法として、（＋）−および（−）−６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の可溶性塩類を
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの適当な塩類を用いて分割
することができる。

取得した（＋）−および（−）−６−メトキシα−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチルＤ−グルカミン塩を
、たとえば鉱酸を用いて酸開裂し、酸を沈殿させること
によって、または塩基を用いて開裂させたのち酸性化し
て有利の酸を生せしめることによって、個々に分解させ
る。望ましい（＋）一形態を純粋な状態で取得すること
ができる。次いで公知の方法を使用して、（＝）一形態
をラセミ化し且つＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを酸性の
母液から回収する。

光学的に活性な塩基Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン［；１
−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール
］の（＋）−および（−）−６メトキシーα−メチル−
２−ナフタレン酢酸による塩類は、きわめて大きな溶解
度の差を有しており、これはジアステレオ異性体の分離
に対して理想的である。望ましい（＋）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−
グルカミンによる塩は、（−）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸の相当する塩よりも著るしく
溶解度が低く、そのために、きわめて容易に純粋形態で
取得することができる。

（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる
ジアステレオ異性体塩の対の各種溶剤中における溶解度
を第２表に示すが、でＡは前記と同様である。

第２表 この表中 グルカミンによる塩 溶剤　　　　　２０℃　　沸点 Ｈ２Ｏ２５１００７０ Ｃ１１３０ｔｌ　　　　　１．３　　　６．５　　　１
８（ＣＨｓ）ｚｃＨＯＨＯ，０２０，１６’　　　０．
１６１、還流温度において。

グルカミンによる塩 ２０℃　　沸点 ００ ００ １．７１ 溶解度の差は水中においてすらきわめて顕著であるが、
このようなことは、調査した他の異性体塩の対に対して
は全く存在しない。

冷および熱メタノール中の溶解度の差は、更にかなり大
である。その差は、室温において１．３：１８（１：１
４）であり沸点において６．５：１００　（１：１５．
４）であって、望ましい（＋）Ａ形態の異性体の単離に
好都合である。この好都合な条件および（−）ＡのＮ−
メチル−Ｄ−グルカミンによる塩の溶解度の比較的高い
絶対値は、最低の溶剤の消費と最高の分割効果、すなわ
ち所望の生成物の最高の光学的純度と同時に高い収率を
伴なう経済的な分離を可能とする。

６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の分割
のためのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの使用は、安価で
且つ無制限の量で入手することができるＤ−グルコース
（ブドウ糖）のメチルアミンの存在における還元によっ
てきわめて容易にＮメチル−Ｄ−グルカミンを入手する
ことができるという理由によってもまた、有利である。

本発明の意図する分割は、（＋）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ〜メチル−Ｄ−グルカ
ミンによる塩の溶解度と（−）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンによる塩の溶解度の間に著るしい相異を有する不活性
有機溶剤中で、一般には、室温すなわち常温から一般に
は使用する溶剤の還流温度に至るまでの高温の間で行な
われる。（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩は、
溶剤中において、　（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンに
よる塩よりも著しく溶解度が低くなければならず、それ
故、加熱した溶液を、一般には常温すなわち室温までま
たはその近くまで冷却すると、（＋）−６−メトキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンによる塩が優先的に溶液から結晶化する。

適当な溶剤は、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−
プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、ペンタ
ノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、２−エチ
ルヘキサノール、ベンジルアルコール、フルフリルアル
コールおよびその他のようなＣｌ−Ｃｌ０Ｉ価アルコー
ル、たとえばエチレングリコール、１，２−プロピレン
グリコール、１．３−プロピレングリコールおよびその
他のような０２〜Ｃ，２価アルコール、たとえばグルセ
リンなどのような０３〜Ｃ４３価アルコール、たとえば
アセトン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、ジ
イソブチルケトン、およびその他のようなＣ３〜Ｃ１１
ケトンを包含する。その他の溶剤としてはエチレングリ
コールおよびジエチレングリコールのモノ−およびジー
（低級）アルキルエーテル、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、ピリジン、ジオキサン、ジメチルア
セトアミド、その他が含まれる。０１〜Ｃ３アルコール
、たとえばメタノールおよびイソプロパツール、特にメ
タノールが、本発明における好適溶剤である。必要に応
じ、溶剤に添加した全物質を可溶化するために充分な水
を、溶剤に加えることができる。

出発物質［すなわち、（＋）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸と（−）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸の混合物］を、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミンの存在において、一般には約６０℃乃
至約１００℃または溶剤の還流温度の範囲の高い温度に
加熱することによって、溶剤に加えた全物質を可溶化す
る。所望するならば、全物質が溶解し終るまで高い温度
に保ってもよい。溶液を望ましい時間にわたって加熱下
に保ったのち、それを徐々に常温まで冷却する。この冷
却の間に、溶液中に（＋）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンに
よる塩を種子として加えることが好ましい。生成する結
晶性の沈殿は（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩
に富んでいる。溶液を持ちきたすべき最終温度は、実際
的な考慮によって選ぶが、一般には温度差が高収率の結
晶を与えるために充分なものとなるように選ぶ。結晶化
する混合物を、結晶化が完了するまで、またはほとんど
完了するまで、通常は約３０分乃至約数時間あるいはそ
れ以上にわたって、低い温度に保つ。生成する結晶性の
沈殿を濾過によって取出して洗浄する。

本発明の方法のこの段階において取得する結晶性物質［
すなわち、（＋）　−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩
に富んでいる材料］を、濾過による分離および洗浄後に
、必要に応じ、水中に入れて加熱することによって、結
晶性の物質を再溶解してもよい。生成する溶液を、たと
えば硫酸または塩酸のような鉱酸、あるいは酢酸または
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて酸性と
し、それによって得た結晶性の沈殿を濾過によ。

て分離し、洗浄し且つ乾燥する。かくして実質的に（十
）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸に
富んでいる白色の結晶生成物を取得する。別の方法とし
て、（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩に富んだ
材料を、たとえば水酸化カリウムまたはｌＯを超えるｐ
Ｋａ値を有するその他の強塩基のような、強塩基を用い
て処理して塩を開裂させたのち、たとえば塩酸または硫
酸のような鉱酸あるいは、たとえば酢酸のような有機酸
を用いて酸性化することによって、濾過、洗浄および乾
燥後に、実質的に（＋）−６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸に富んだ白色の結晶性生成物を得る
ことができる。

（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩に富んだ材料
の再溶解とそれに続いての（＋）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸を取得するための酸性化に
先立って、一般に、塩に富んだ材料を別の溶剤物質に再
溶解し、望ましい温度まで溶剤を加熱したのち、生成す
る溶液に（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩を種
子として加えたのち、冷却することによって、更に１回
以上の再結晶を行なうことが望ましい。このような再結
晶の度ごとに、その再結晶した材料中の（＋）−６−メ
トキシ−α−メチル２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−
Ｄ−グルカミンによる塩の割合が増大する。約９７〜９
９％の程度の（＋）−６−メドキシーα−メチル〜２ナ
フタレン酢酸の純度を有する生成物は、生ずる結晶生成
物の再溶解および引続く酸性化前に１回のみの再結晶段
階を行なうことによって、達成することができる。

（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸またはそのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩に富んだ材
料を処理することによって、（−）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸を回収することができ、
次いでそれを公知の方法によってラセミ化することによ
って、それよりも高い含量の（＋）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸を有する材料を与えるこ
とができる。たとえば、ダインンのアメリカ合衆国特許
３，６８６．１８３号参照。この材料は、単独でまたは
（＋）−および（−）−６−メトキシα−メチル−２−
ナフタレン酢酸の他の混合物と組合わせて、本発明の分
割方法のための追加の出発材料を与えるために、再循環
させることができる。

本発明に従がって使用するＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
の量（分割せしめる（＋）−および（−）−６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸に対するモル的な
割合）は約５０〜１００％の範囲である。しかしながら
、（±）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる比較的不溶性
の塩を生成させるためには約５０％（分割せしめる（＋
）−および（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸に対するモル基準で）のＮ−メチル−Ｄ−
グルカミンを必要とするのみであるから、所望するなら
ば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの残部（一般には約４
０〜５０モル％に至るまでの程度）を、たとえば、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物の如き無機塩基、あるいは、たとえば、トリ
エチルアミン、トリエタノールアミン、トリーローブチ
ルアミンなどのような有機第三アミンを包含する、比較
的安価な塩基で置き換えることができる。

（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸と（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸の分離により生ずる水性の母液は、たとえば、酸
性化段階に使用した酸によるＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンの塩を含有する。

このような母液を無機塩基で処理することによって不溶
性の無機塩を生成させて、Ｎ−メチル−Ｄグルカミンを
溶液中に残すことができる。たとえば、水酸化カルシウ
ムの懸濁液によって処理して相当するカルシウム塩を沈
殿させ、それを濾過によって除去する。濾液を減圧下に
加熱して乾固するまで濃縮する。この濃縮工程の初期段
階の間に更に生成する塩、たとえばカルシウム塩を、先
ず除去する。残渣を適当な溶剤中に、その還流温度に至
るまでの加熱下に溶解し、次いで室温まで冷却すること
によって分割剤を結晶性の沈殿として取得し、それを単
独で、または新しい物質と共に、本発明の分割方法にお
いて再使用することができる。あるいは別の方法として
、陰イオン交換樹脂の使用によってＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンを回収して、それを再使用のために循環させる
こともできる。

“（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸と（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタ
レン酢酸の混合物”という表現は、本発明の分割方法に
おいて使用する溶剤に可溶な、それらの塩類の混合物を
も包含するものとする。

このような塩類は、たとえば、相当するナトリウム塩、
カリウム塩、リチウム塩などを包含する。

かかる塩類は、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化
ナトリウムまたはカリウムのような塩基を（十）−およ
び（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸の混合物の溶液に添加することによって、調製する
ことができる。生成する（＋）−および（−）−６−メ
トキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸塩の混合物は
、本発明に従って、（＋）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと
の塩を形成するように反応する分割剤の塩の使用により
、分割することができる。適当なＮメチル−Ｄ−グルカ
ミン塩は、たとえば、塩酸塩および酢酸塩を包含する。

その他の塩としては、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪
酸塩、硫酸塩、硝酸塩などが含まれる。それ故、“Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン”は、（十）−および（−）　
−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の混
合物と共に使用するときに本発明において意図する分割
を達成することができるＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの
塩類をも包含するものとする。

実施例１ ４６０．７ｇのラセミ体の６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸（２モル）と３９０５ｇのＮ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン［＝１−デオキシ−１−（メチルア
ミノ）−Ｄ−グルシトールコ（２モル）を４リツトルの
沸とうメタノール中に溶解した。

この溶液を濾過して透明としたのち、緩速の撹拌下に４
５℃まで注意して冷却した。次いで、１ｇの（＋）−６
−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン塩結晶（冷却し且つガラス棒でこす
り、吸引下に濾過したのち、多少のメタノールで洗浄す
ることによって予備試験において取得したもの）を加え
た。種子の添加後直ちに、（＋）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン塩の多量の結晶化が生じた。温度を４５℃に保ぢ、次
いで徐々に１５℃に下げた。

沈殿した結晶を濾別し、少量のメタノールで洗浄した。

収量＋　３６０ｇの（十）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、
すなわち理論の８４％。

融点：１５６〜１５８℃ ２０℃における比旋光度：濃度＝水中１％取得した生成
物（３６０ｇ）を４．４リツトルの沸とうメタノール中
に再溶解し、濾過し、徐々に冷却し、純粋物質を種子と
して添加し、結晶を析出させ、冷却し、濾過したのち、
洗浄した。

収量：　２７８ｇの純粋な（十）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン塩、すなわち、理論の６５％。

融点＝１６０〜１６１℃ ２０℃における比旋光度：濃度＝水中１％ミクロ分析、
Ｃ２□［（３１ＮＯ８：計算値　Ｃ５９，２８％；Ｎ３
．２９％ 測定値　Ｃ５９，５８％： Ｎ３．４２％ 母液を完全に蒸発させて、メタノールを回収した。

蒸発残渣を水に溶解したのち、塩酸を加えて塩溶液を酸
性とした。（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸が沈殿した。

収量：　２２８ｇの（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸；すなわち、理論の９９．１％。

［α］廿５１１９＝　　４５．８°　（濃度＝クロロホ
ルム中１％） 光学純度：６７．１５％ この生成物は、ラセミ化によってラセミ化合物、すなわ
ち出発材料、にもどしたのち、分割工程の間の別のバッ
チにおいて再使用することができる。

実施例２ 母液の再使用 メタノール性の母液は、再生以前に、別の分割操作にお
いて直接に使用することができる。

同量の出発材料を用いて実施例１に記すと同様な分割操
作を行なった。しかしながら、新しいメタノールの代り
に、先行する同等のバッチからのメタノール性母液を使
用した。

最初の生成物として次のものを得た： ４３１ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、すなわち
、理論の１００％。

融点＝１５５〜１５８℃ ２０℃における比旋光度：濃度＝水中１％４．４リツト
ルの新しいメタノールからの再結晶後に、下記の生成物
を得た： ３２６ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、すなわち
、理論の７６％。

融点：１５９〜１６０℃ ２０℃における比旋光度：濃度＝水中１％ラセミ体の６
−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の分割を
、更に３回にわたり、常に先行する操作からの母液を用
いて、継続した。

下記の物質収支を得た： 使用物：２．３０３．５ｇのラセミ体の６−メトキシ−
α−メチル−２−ナフタレ ン酢酸 取得物：１，６１３．５ｇの（＋）−６−メ小キシ−α
−メチル−２−ナフタレン 酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、 すなわち理論の７５．８％ １．１２０ｇの（−）−６−メトキ シ−α−メチル−２−ナフタレン酢 酸、 ［α］１１ｉｌ＝−４７±２°、光学純度６９％ 実施例３ （＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸 ４６０．７ｇのラセミ体の６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸（２モル）と３９０ｇのＮ−メチル
−Ｄ−グルカミンを、４リットルの沸とうメタノール中
に溶解した。取得したジアステレオ異性体の対を、実施
例１に記した方法によって、分離した。

取得物：　３７０ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸Ｎ メチル−Ｄ−グルカミン塩、すな わち理論の８６．９％ 融点：１５８〜１５９℃。

［αコ　背＝１９．１°　　　［αコ　２０　＝−８３
，７゜ （Ｃ＝水中１％） メタノール性母液を使用して（−）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸とＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンを回収した。

取得した塩（３７０ｇ）を１７５０ｍ１の水に溶解し、
その溶液を８０℃に加温したのち、濾過して透明とした
。溶液を、撹拌下に２５０ｍ１の４Ｎ硫酸を８０℃にお
いて徐々に添加することによって、酸性とした。取得し
た懸濁物を２０℃まで冷却し、生成物を濾別して水洗し
た。母液を集めた。濾過した生成物を、硫酸イオンがな
くなるまで、酸性の水（０，００１Ｎ塩酸）で洗浄した
。

取得物：１９６．３ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢 酸、すなわち使用した塩に対して理 論の９８％、使用したラセミ化合物 に対して理論の８５．１６％。

融点＝１５６〜１５７℃： ［αコ　ｐ＝＋６５．２゜ 含量：９９．４％ 副生物：僅少 乾燥減量・０１％ このようにして直接に取得した生成物の品質は、たとえ
ば＋６３乃至６８．５°の［α］背を必要としている英
国薬局方（補遺７５）に公布されているような、関係当
局の旋光度の必要条件に既に合致している。

実施例４ （−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸（Ａ）の回収とＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（Ｂ）の
回収 （Ａ）の回収 実施例３による異性体分離からのメタノール性母液を蒸
発乾固させた。残留物を８０℃の２３００ｍ１の水中に
溶解した。実施例３に詳記した方法と同様にして、２９
０ｍ１の４Ｎ硫酸による酸性化、冷却、濾過および乾燥
によって、下記のものを取得した：　２５５ｇの（−）
−６−メトキシα−メチル−２−ナフタレン酢酸；次い
でこれを、公知の方法によって、再循環のためにラセミ
化することができる。

（Ｂ）の回収 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン硫酸塩を含有する、実施例
３からの６−メトキシ−α−メチル−２ナフタレン酢酸
の（＋）−および（−）一形態の分離からの水性の母液
をいっしょにし、その中に水酸化カルシウムの懸濁液［
６３，７ｇの酸化カルシウム（すなわち、使用する硫酸
に対して理論の１０５％）を２５０ｍ１の水を用いて消
石灰とすることによって取得した］を徐々に加えた。硫
酸カルシウムが生成し、その大部分が沈殿するので、そ
れを濾別して水洗した。濾液を僅かな量となるま・で濃
縮し、新たに沈殿した硫酸カルシウムを濾別して、少量
の水で洗浄した。次いで濾液を、８５〜９５℃において
、減圧下の蒸発によって、乾固するまで濃縮した。

蒸発残渣を還流洟とう下の２４００ｍ１の９５％エタノ
ール中に溶解し、熱い状態で濾過して透明としたのち、
１５℃に冷却した。Ｎ−メチルＤ−グルカミンが析出し
た。

量：３５１ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン収率：理論
の９０％ 含量：９９％ 融点：１２７〜１２８℃ ［α］背＝−１６．９５゜ 実施例５ 陰イオン交換樹脂を用いるＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
の回収 それぞれ、（＋）−および（−）−６−メトキシルα−
メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチルＤ−グルカミン
塩の分解ならびに（＋）−および（−）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の沈殿のために、実
・雄側３および４（Ａ）において用いた硫酸の代りに塩
酸を使用することも、可能である。その場合は、Ｎ−メ
チルＤ−グルカミン塩酸塩が水相に溶解したまま残り、
それからイオン交換樹脂の使用により、硫酸イオンにお
いて可能であるよりも容易に、塩素イオンを除去するこ
とができる。

２モルの出発材料を用いる製造から、（＋）−および（
−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
の沈殿により取得した、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
酸塩を含有する母液を、アンモニアによってｐＨ７に中
和したのち、１．６リツトルのアンバーライト０ＩＲ−
１２０を充填したイオン交換塔中に通ずる。次いで交換
樹脂を２．３リツトルの脱イオン水で洗浄する。塩素イ
オン含有流出液は捨てる。

２４００ｍ１のアンモニア水（２，５Ｎ）と３゜２リツ
トルの脱イオン水を使用して、イオン交換樹脂からＮ−
メチル−Ｄ−グルカミンを溶出する。

流出液をいっしょにして、蒸発乾固により濃縮する。実
施例４に記したように、・蒸発残渣を２４０Ｑｍｌの９
５％エタノールから再結晶する。

収量：３５１ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン収率：９
０％ 含量：９９．１％ 融点：１２７〜１２８℃ ［α］智＝−１７゜ 実施例６ ４．６０ｇのｄ、１２−（６−ノドキシ−２−ナフチル
）プロピオン酸を、メタノール中の６％トルエン２０ｍ
１中で、１．０１ｇのトリエチルアミン（０，５当量）
と共に溶剤の還流温度に加熱することによって、ｄ、１
２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸を溶
解させる。１゜９５ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（
０，５当量）を加えたのち溶液を冷却することによって
、ｄ２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸
のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩に富んだ物質３
．５２ｇを得る。後者を約２５ｍ１の水中に溶解し、塩
酸によって酸性となるまで処理すると、そのとき溶液か
らｄ２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸
に富んだ物質が析出し、それを濾過によって回収する（
［α］。

十４８．８°）。

ｄ２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸の
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩に富んだ物質１０
０ｇを、ｌＱｍｌのメタノールと２０ｍ】のエタノール
から再結晶し、還流温度で濃縮して５ｍｌの溶剤を除き
、且つ冷却することによって０．８５ｇの再結晶した塩
を取得する。

この物質を前記のように塩酸で処理して、実質的に純粋
なｄ２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸
（［αコ。＋６４．６°）を取得する。

実施例７ ５０ｇのｄ、１２−（６−メドキシー２−ナフチル）プ
ロピオン酸をを４３２ｍ１のメタノールと２１．１ｍｌ
のトルエンを用いてスラリー状とし、次いでこのスラリ
ーに４２．３６ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを加え
る。混合物を還流するまで加熱すると、溶液は透明とな
る。次いで溶液を５０℃まで冷却し、ｄ２−（６−メド
キシー２−ナフチル）プロピオン酸のＮ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩の種子を加える。溶液を４５℃まで冷却す
ると結晶化しはじめる。

温度を１時間に１０℃の割合で３時間にわたって低下さ
せ、次いで溶液を１５℃で３０分間保つ。

溶液を濾過し、残留するケーキを２１ｍ１の新しいメタ
ノールで洗浄して、８４．２０ｇの湿ったケーキを取得
する。

次いでこの湿ったケーキを直接に４５１ｍ１のメタノー
ルと２１．３ｍｌのトルエン中に入れ、撹拌しながら還
流するまで加熱し、５０℃まで冷却し、ｄ２−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）プロピオン酸のＮ−メチル−Ｄ
−グルカミン塩を種子として添加し、更に２時間かけて
１５℃まで冷却し、次いで１５℃で３０分間保つ。溶液
を濾過し、湿ったケーキをメタノール中の５％トルエン
５０ｍ１を用いて洗浄したのち部分的に乾燥して、３８
．７７ｇの部分的に乾燥したケーキを取得する。

この部分的に乾燥したケーキを１８４ｍ１の水中に入れ
て撹拌しながら８０℃に加熱する。この溶液を０．９７
ｇの脱色炭によって２０分間処理する。次いで溶液をセ
ライト濾過助剤を通して濾過したのち、溶液の温度を８
５℃まで上げる。

５１ｍ１の３．３Ｎ硫酸を３０分間かけて加えると、実
質的にｄ２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸に富んだ沈殿が生ずる。溶液を８５°で３０分間保
ったのち、２時間かけて１５°Ｃまで冷却する。溶液を
１５℃で３０分間熟成し、濾過し、中性となるまで洗浄
したのち、乾燥する。１８．８４ｇ（直接収率＝３７．
６８％）のｄ２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロ
ピオン酸を取得する（［α］ｏ＋６４．６°）。

実施例８ 実施例７の手順を繰返して、 接収率＝４０．０％）のｄ２ ２−ナフチル）プロピオン酸（ を取得する。

２０．０２ｇ（直 （６−メドキシー ［αコ　ｏ＋６５．４°） 手続補正書 （方式） ％式％ 事件の表示 平成２年特許願第３３１００１号 ２゜ 発明の名称 分割媒体 ３゜ 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）（±）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
   フタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩類と
   、（ｂ）分割温度において、（−）−６−メトキシ−α
   −メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グル
   カミンとの塩の溶解度が（＋）−６−メトキシ−α−メ
   チル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
   ンとの塩の溶解度の少なくとも１０倍である溶剤 との混合物から成ることを特徴とする分割媒体。