JPH0322870B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

エンケフアリン（enkephalin）は天然アヘン
剤受容体アゴニストであり、Ｈ−T_yr−G_ly−P_he
−M_et−OH（メチオニン−エンケフアリン）およ
びＨ−T_yr−G_ly−G_ly−P_he−L_eu−OH（ロイシン
−エンケフアリン）からなる二種類のペプチドの
混合物であると思われる。以下、エンケフアリン
という名称は該化合物類を全て包含するように包
刮的に使用する。 エンケフアリンをラツトの脳室に注射すると、
著しい痛覚欠点のおこることが、Beluzziらによ
つてNature，260，625（1976）に報告されてい
る。また、エンケフアリンは１般的にエンケフア
リナーゼとして知られている一群の天然酵素によ
り活性化され、そして、エンケフアリナーゼを不
活化することが当業界で知られている。 欧洲特許出願第79105015.6号明細書（公報第
12401号）には特定のジペプチド誘導体が開示さ
れており、これらは抗高血圧作用を有すると教示
されている。 欧洲特許出願第81110337.3号明細書（公報第
54862号）にはエンケフアリナーゼ阻害作用を有
する特定のジペプチド化合物が開示されている。 本発明は、次式 R₁C^*（HCOR₂）−NH−C^*（HR₃）−CONH
（CH₂）_p−Ｃ （R₄R₅）−COR₆ で示される化合物、または該化合物を含有するエ
ナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物
あるいは該化合物の薬学的に受容できる塩類から
なる。 前記式中、 R₁は炭素原子を１〜６個有するアルキル、ア
ダマンチルメチル、炭素原子を４〜８個有するシ
クロアルキルメチル、Ａ−X_n−C_oH_2o−｛ここ
で、Ｘは酸素または硫黄であり、Ａは基Ｙで置換
されていてもよいフエニル（ここで、Ｙはハロゲ
ン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭素原子
を１〜６個有するアルコキシ、炭素原子を１〜６
個有するアルキル、２−または−３−フラニル、
２−または３−チエニル、若しくは、フエニル＜
ここで、該フエニルはハロゲン、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、炭素原子を１〜６個有するア
ルコキシまたは炭素原子を１〜６個有するアルキ
ルで置換されていてもよい＞である）、ｍは０ま
たは１であり、ｎは０，１，２，３または４であ
る｝ベンジル（ここで、該ベンジルのフエニル環
は前記に定義したとおりの基Ｙで置換されていて
もよい）、１−または２−ナフチル、２−または
３−フラニル若しくは２−または３−チエニルで
ある； R₂およびR₆は同一であつても、または、異な
つていてもよく、そして、ヒドロキシ、炭素原子
を１〜８個有するアルコキシ、Ｂ−X_n−C_oH_2o
−Ｏ−（ここで、Ｂは前記に定義したとおりのＹ
で置換されていてもよいフエニルか、または１−
あるいは２−ナフチルであり、Ｘ，ｍ，およびｎ
は前記に定義したとおりのものである、ただし、
ｎが０の場合、ｍは０である）、 −OCH₂OCO−アルキル（ここで、該アルキル
は炭素原子を１〜６個有する）、−OCH₂CO−フ
エニル（ここで、該フエニルは前記に定義したと
おりの基Ｙで置換されていてもよい）、１−グリ
セリール、

【式】または

【式】 ｛ここで、R₇は水素、炭素原子を１〜６個有
するアルキルまたはフエニル（ここで、該フエニ
ルは前記に定義したとおりの基Ｙで置換されてい
てもよい）であり、そして、R₈は水素または、
炭素原子を１〜６個有するアルキルである｝であ
る； R₂はまた−NR₇R₈（ここで、R₇およびR₈は前
記に定義したとおりのものである）であることも
できる； R₃は炭素原子を１〜６個有するアルキル、炭
素原子を４〜８個有するシクロアルキルメチル、
２−または３−チエニルメチル、２−または３−
フラニルメチル、１−または２−ナフチルメチル
またはベンジル（ここで、該ベンジルのフエニル
環は前記に定義したとおりの基Ｙで置換されてい
てもよい）である； R₄はＤ−C_oH_2o−O_n−｛ここで、Ｄは水素、炭
素原子を１〜４個有するアルキルまたはフエニル
（ここで、該フエニルは基Ｚで置換されていても
よく、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、炭素原子を１〜６個有するアルコキシま
たは炭素原子を１〜６個有するアルキルである）
であり、ｍおよびｎは前記に定義したとおりのも
のである｝である； R₅は水素、または、炭素原子を１〜６個有す
るアルキルである；そして、 ｐは０、１または２である； ただし、 (i) R₄およびR₅が両方とも水素であり、そして、
ｐが１または２である場合、 (a) R₁はアダマンチルメチル、４−フエニル
フエニルエチル、Ａ−X_n−C_oH_2o−（ここ
で、ｍは１であり、Ｘは前記に定義したとお
りのものであり、ｎは１，２，３または４で
ある）、１−または２−ナフチル、２−また
は３−フラニルおよび２−または３−チエニ
ルから選択され；および／または (b) R₂および／またはR₆はＢ−X_n−C_oH_2o−
Ｏ−（ここで、Ｂは前記に定義したとおりの
ものであり、ｍは１であり、Ｘは前記に定義
したとおりのものであり、そして、ｎは１，
２，３または４である）、−OCH₂OCO−アル
キル（ここで、該アルキル基は炭素原子を１
〜６個有する）、−OCH₂CO−フエニル（こ
こで、該フエニル基は前記に定義したとおり
の基Ｙで置換されていてもよい）、１−グリ
セリール、

【式】または

【式】から選択され、ま た、R₂は−NR₇R₈（ここで、R₇およびR₈は
前記に定義したとおりのものである）である
こともでき；および／または (c) R₃は２−または３−フラニルメチルまた
は４−フエニルフエニルエチルである； (ii) ｐが０である場合、 R₁はベンジルまたはベンジルチオメチルで
あり；R₃はベンジルであるか、あるいは、R₁
がベンジルである場合、ロイシルであることも
でき； R₄はR₁がベンジルである場合、ベンジルで
あり、そして、R₁がベンジルチオメチルであ
る場合、メチルであり； R₅は水素である〕。 前記の式において、星印（〓）は不斉中心と
なり得る炭素原子示す。本発明はこれら不斉中心
における全ての異性体（純粋なもの、および、混
合物の双方を含む）類を含む。 式の化合物のうちで好ましい一群の化合物
は、式中のR₄が前記に定義したとおりのＤ−C_o
H_2o−O_n−基を示し、ここで、ｎ＋ｍの合計が少
なくとも１であるもの、即ち、R₄が水素以外の
ものである化合物である。このようなR₄基は例
えば、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびベン
ジルである。メチルおよびベンジルが好ましい。
R₄が前記のような基であ場合の式におけるそ
の他の基で好ましいものは次のとおりである： R₁はベンジル（ここで、該ベンジルは塩素、
メトキシ、メチルまたはフエニルでパラ−置換さ
れていてもよい）、２−フエニルエチルまたは１
−あいは２−ナフチルメチルであり、ベンジルま
たはパラーフエニルベンジル最も好ましい： R₂およびR₆は同一であか、若しくは異なり、
そして、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベン
ジルオキシ、２−フエノキシエトキシ、１−グリ
セリール、

【式】

【式】 または（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシであり、そして、最も好ましくは、
ヒドロキシ、２−フエノキシエトキシ、１−グリ
セリール

【式】

【式】および（２，２−ジメチル− １−オキソプロポキシ）メトキシから選択され
る； R₃はベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−フ
エニルベンジル、１−ナフチルメチルまたは３−
チエニルメチルであり、そして、最も好ましく
は、ベンジルまたはｐ−フエニルベンジルであ
る；そして、 R₅は水素であ。 別の好ましい化合物群は、式中のR₂およびR₆
のうちの一方が２−フエノキシエトキシ、１−グ
リセリール、

【式】

【式】ま たは（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシであり、他方が前記に定義した基類
から選択されるか、あるいは、ヒドロキシ、メト
キシ、エトキシ若しくはベンジルオキシである化
合物類である。R₂およびR₆が前記のような基で
ある場合、R₁、R₃およびR₅の好ましい基は前記
に定義したとおりの基であり、そしてR₄の好ま
しい基は水素、メチルおよびベンジルである。 ｐは好ましくは１である。 特にことわらない限り、本明細書で使用される
“アルキル”および”アルコキシ”という用語は
炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝鎖の基
を意味する。“ピバロイルオキシメチル”という
用語は（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチル基の通俗名あるいは慣用名である。 ハロゲンはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素を
含む。 式の化合物のうちの特定のものは薬学的に受
容できる酸類と塩を形成する。塩酸、硫酸、酢
酸、マレイン酸、フマール酸、などを使用でき
る。 式中のR₂および／またはR₆がヒドロキシであ
る式の化合物は薬学的に受容できる塩基と塩を
形成する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カ
リウムなどをこの目的に使用できる。更に、例え
ば、アンモニア、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジ
ルアミンおよびモルホリンのような薬学的に受容
できるアミンにより形成された塩類も本発明の概
念に含まれる。 本発明の式の化合物のうち特定のものをあげ
れば次のとおりである： １ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕
−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−β−アラニン，（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチル エステル； ２ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−〔フエニルメトキシ〕カ
ルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニ
ルアラニル〕−β−アラニン，（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メチル エステ
ル； ３ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−
フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルア
ラニル〕−β−アラニン； ４ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕
−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−
フエニルアラニル〕−β−アラニン，（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エ
ステル； ５ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−カルボキシ−２−フエ
ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルア
ラニル〕−β−アラニン； ６ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−（４−フエニル）−フエニルエチル〕−
Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕−β−
アラニン，（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メチル エステル； ７ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニ
ル）フエニルアラニル〕−β−アラニン，（２，
２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル
エステル； ８ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニ
ルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−（α
−メチル）−β−アラニン； ９ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−Ｌ−（α−メチル）−β−アラニン，
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチル エステル； 10 Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエ
ニルエチル）〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−
アラニン，２−フエノキシエチル エステル； 11 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｄ−１−カルボキシ−２−フエニ
ルエチル）〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フエニルア
ラニン； 12 Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ−〔１−カルボキシ−２−フエ
ニルエチル）〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−
フエニルアラニン； 13 Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエ
ニニルプロピル）〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
β−アラニン； 14 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−β−アラニン； 15 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−
Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニン； 16 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル−β
−アラニン； 17 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエ
ニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−ア
ラニン； 18 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
−カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フ
エニルアラニル〕−β−アラニン； 19 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−（４−フエニル）−フエニルエチル〕−
Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニン； 20 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−
フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β
−アラニン； 21 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニ
ルアラニル〕−β−アラニン； 22 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４
−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニル
アラニル〕−β−アラニン； 23 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
−カルボニル〕−２−（４−フエニル）フエニル
エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニ
ン； 24 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニ
ル）フエニルアラニル〕−β−アラニン； 25 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−
Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕−β−
アラニン； 26 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニ
ルアラニル〕−β−アラニン； 23 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエ
ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルア
ラニル〕−β−アラニン； 28 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
−カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−
（４−フエニル）フエニルアラニル〕−β−アラ
ニン； 29 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−
Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕−β−
アラニン； 30 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−
フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニ
ルアラニル〕−β−アラニン； 31 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−
フエニル）フエニルアラニル〕−β−アラニ
ン； 32 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４
−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエ
ニル）フエニルアラニル〕−β−アラニン； 33 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
−カルボニル〕−２−（４−フエニル）フエニル
エチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニ
ル〕−β−アラニン； 34 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； 35 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−
Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル
−β−アラニン； 36 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； 37 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエ
ニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ
−α−メチル−β−アラニン； 38 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
−カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フ
エニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−
アラニン； 39 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−
Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ，−α−メチル
−β−アラニン； 40 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−
フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； 41 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニ
ルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラ
ニン； 42 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４
−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニル
アラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニ
ン； 43 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
−カルボニル〕−２−（４−フエニル）フエニル
エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α
−メチル−β−アラニン； 44 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニ
ル）フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル
−β−アラニン； 45 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−
Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕Ｄ，
Ｌ−α−メチル−β−アラニン； 46 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イ
ソベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−
フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニ
ルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラ
ニン； 47 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエ
ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルア
ラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニ
ン； 48 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル）−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ〕
−カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−
（４−フエニル）フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−
α−メチル−β−アラニン； 49 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−
Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕−Ｄ，
Ｌ−α−メチル−β−アラニン； 50 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エ
トキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−
フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニ
ルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラ
ニン； 51 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔（１−オキソ−３−イソベン
ゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−（４−
フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニ
ル）フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル
−β−アラニン； 52 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキ
シ）−１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４
−フエニル）フエニルエチル−Ｌ−（４−フエ
ニル）フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチ
ル−β−アラニン； 53 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ〕
−カルボニル〕−２−（４−フエニル）フエニル
エチル〕−Ｌ−（４−フエニル）−フエニルアラ
ニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； 54 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−２−チエニル
アラニル〕−β−アラニン； 55 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−３−チエニル
アラニル〕−β−アラニン； 56 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−２−フロアラニ
ル〕−β−アラニン； 57 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−α−メチルアラニン； 58 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−Ｌ−α−ヒドロキシ−β−アラニン； 59 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−Ｄ−α−ヒドロキシ−β−アラニン； 60 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕
−Ｌ−α−メトキシ−β−アラニン； 61 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニ
ル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−Ｄ−α−メトキシ−β−アラニン； 62 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−２
−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニンベンジルエ
ステル；および 63 Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロキシ）メトキシ〕−カルボニル〕
−２−（４−メトキシ）フエニルエチル〕−Ｌ−
フエニルアラニル−β−アラニン。 前記の特定化合物の薬学的に受容できる塩類も
本発明の範囲内に含まれる。 式の化合物類は経口投与用の錠剤、カプセル
剤またはエリキシル剤、あるいは非経口投与剤用
の滅菌溶液または懸濁液などのような当業界で公
知の多数の投与剤形で鎮痛剤として使用できる。
前記の薬剤学的投与剤形は本発明の化合物の他
に、薬学的に受容できる混和性の賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、着香料などを使用して容
易に製造される。各投与剤形において、活性成分
は約１〜100mg／Kgの範囲内の投与量で投与され
る。投与は３〜８時間間隔で行なう。しかし、投
与量および投与回数は痛みの程度、患者の一般的
な肉体条件（例えば、患者の年令および体重）な
らびに当業者に認められているその他の要因など
の因子により左右される。 本発明の化合物類はポリペプチドの分野で周知
の反応および化合物を使用することにより製造で
きる。 一般的に言えば、式の化合物は次の方法のう
ちのいずれかの方法によつて製造される。（下記
の式において、ｐ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅および
R₆は前記に定義したとおりのものであり、反応
性の基は適当に保護されていてもよい）： (a) 式の化合物のＣ＝Ｎ二重結合を還元す
る。 (b) 還元剤を含有する反応性溶媒中で、式のケ
ト酸またはエステルを式のアミノ酸と結合さ
せる。 (c) 式のアミノ酸を式のアミノ酸とカツプリ
ングさせる。 (d) 式の化合物のＣ＝Ｎ二重結合を還元す
る。 (e) 還元剤を含有する反応性溶媒中で式のケト
酸またはエステルをアミノ酸と結合させる。 (f) 式のアミンを式の化合物でアルキル
化する。 （式中、Ｘはハロゲン原子である） 続いて、必要に応じて保護基を除去し、所望の
式の化合物を得、そして、その後、所望によ
り、式の化合物を別の式の化合物に変換し、
および／または、その対応する塩に転化し、そし
て、所望により好ましい異性体を単離する。 市販の出発物質または簡単に製造できる出発物
質から本発明の化合物を製造するのに次の全合成
方法を使用できる。 前記の反応式において、式の化合物のアミノ
基はベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキ
シカルボニルなどのような当業界で常用されるア
ミノ保護基Ｇで保護されている。式の化合物は
式のアミノエステル誘導体（ここで、G′はベ
ンジルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、低級アルコキ
シなどである）と縮合される。ジシクロヘキシル
カルボジイミドまたはジフエニルホスホリルアシ
ドのような縮合剤を使用できる。また、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールのような活性化剤もこ
の反応で使用できる。 得られた式のジペプチドを酸処理するか、ま
たは、例えば、水素と金属触媒を使用して水添す
ることによつて、アミノ末端基の保護基を除去す
る。次いで、得られた式の生成物を水素化シア
ノホウ素ナトリウムのような還元剤あるいはその
他の同等な官能性を有する還元剤の存在下で、実
質的に中性PH値の水またはアセトニトリルのよう
な適当な溶媒中で、前記の方法(b)に従つて、式
のケト酸またはケトエステルと縮合させる。別法
として、式およびの化合物の初期縮合により
得られるシツフ塩基を前記の方法(a)に従つて、例
えば、１〜４気圧の圧力の水素を使用し接触還元
することによつて還元し式の化合物を得ること
もできる。接触還元はラネー・ニツケル触媒また
は10％パラジウム／炭素などを使用して行なうこ
とができる。カルボキシ末端基を有する式の化
合物は対応するエステルを分水分解または水添分
解することによつて製造できる。 前記の反応式において、置換基R₁，R₂，R₃，
R₄，R₅およびR₆ならびにｐは前記に定義したと
うりのものであり、ＧおよびG′は例えばベンジ
ルオキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカル
ボニルのような保護基である。 方法２は方法１に述べたような方法でR₃−置
換アミノ酸を式のケトエステルと縮合させるこ
とによつて開始される。得られた式（）の中間
体を次いで、前記の方法(c)に従つて、R₄，R₅−
置換アミノ酸（ここで、該カルボキシル基は低級
アルコキシ、またはジアルキルアミノ基若しくは
同等に作用するカルボキシ保護基G′によつて誘
導される）とカツプリングさせ、目的化合物を生
成し、その後、存在する保護基を除去して本発明
の生成物を得る。式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅お
よびR₆ならびにｐは前記に定義したとおりのも
のである。 式のアミノ酸またはエステル（ここで、R₁
およびR₂は前記に定義したとおりのものである）
を方法１および２で述べた条件下で式のカルボ
ニル化合物と、前記の方法(d)または(e)に従つて、
縮合させ式の化合物を製造する。ここで、R₃，
R₄，R₅およびR₆ならびにｐは前記に定義したと
おりのものである。 方法１で例示されたようにして製造された中間
体を常用のアルキル化条件下で、好ましくは塩
基（３級アミン、無機水酸化物、炭酸塩または重
炭酸塩）の存在下で置換ハロエステルと反応させ
る。この反応は通常、水、または、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドあるいはアセトニトリルのよう
な有機溶剤中で行なわれる。置換基R₁，R₂，R₃，
R₄，R₅およびR₆ならびにｐは前記に定義したと
おりのものである。 反応体により水が生成される前記反応式（例え
ば、方法１における式の化合物と式の化合物
の縮合）において、該反応は生成された水をトル
エンまたはキシレンのような適当な高沸点溶剤と
共沸蒸留することによつて行なうことができる。
別法として、この反応は分子篩などのような脱水
剤の存在下で行なうこともできる。 前記の方法で使用される様々な中間体類は次の
ように直接に、あるいは欧洲特許出願公報第
54862号に開示された類似方法によつて得られる。 更に、本発明の化合物を製造するための多数の
中間体は市販されており、あるいは、当業界で公
知の方法によつて容易に製造できる。本発明のほ
とんどの化合物を製造するための中間体類はJ.H.
Johnesの”Comprehensive Organic
Chemistry”、第12巻、D.BartonおよびW.D.Ollis
編集、Pergamon Press 出版（1979）819〜
823頁およびそこに引用された文献２、29〜31の
ようなペプチドに関する公報および論文中に詳記
される。 以下、実施例をあげて本発明の化合物の製造を
例証する。 実施例 １ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−フ
エニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−β−アラニン ベンジルエステル Ａ ４−フエニルフエニルピルビン酸 カリウムｔ−ブトキシ40ｇをシユウ酸ジエチル
150mlに撹拌しながら少しずつ添加した。初期
発熱反応がおさまつた後、固形物を溶解させるた
めに、この反応混合物をチツ素雰囲気下で蒸気浴
上で加熱した。室温にまで放冷させた後、４−ビ
フエニル酢酸メチルエステル79ｇを一度に添加し
た。低沸点物質を減圧下で除去しながら、この混
合物を60〜70℃で２時間撹拌した。室温にまで放
冷させた後、粘稠な残留物をエーテル200mlおよ
び水350mlと共に冷却しながら撹拌した。エーテ
ル相を分離し、水100mlで一回抽出した。水相を
あわせ、エーテルで一回抽出し、冷却しながら濃
塩酸で酸性にし、エーテル一回分300mlで２回抽
出した。若干の固形物はエーテル相に溶解しなか
つたので別した。次いで、エーテル相を乾固す
るまで蒸発させ、半固形残留物を前の固形物とあ
わせた。濃塩酸160mlと酢酸350mlからなる混合物
を固体／半固体残留物混合物に添加し、得られた
混合物を還流温度で2.5時間加熱した。50℃にま
で放冷した時、固形物が沈澱した。これを別
し、水150mlで洗浄した。湿潤固形物をアセトニ
トリル150mlと共に５分間撹拌し、別し、そし
て、室温で高真空下で３時間かけて乾燥させた。
m.p.215〜218℃の標記化合物が42.2ｇ得られた。 ＢＮ−〔Ｎ−〔Ｎ−ｔ−ブチルオキシカカルボニ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニン
ベンジルエステル 氷浴中の、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート、
Ｌ−フエニルアラニン、β−アラニンベンジルエ
ステル ｐ−トルエンスルホネート、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩各0.023モ
ルおよび乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75ml
からなる混合物に撹拌しながらＮ−エチル−モル
ホリン５mlを添加した。この混合物を室温で３時
間撹拌し、次いで、氷水600mlに注ぎ入れ、エー
テル１回分150mlで３回抽出した。エーテル相を
あわせ、0.3NHCl150mlで１回抽出し、次いで水
300mlで２回抽出し、そして、Na₂SO₄で乾燥さ
せた。過し、28℃の真空中で乾固するまで蒸発
させた。ガム様の固形残留物が9.0ｇ得られた。 Ｃ Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニル）−β−アラニン
ベンジルエステル塩酸塩 実施例1Bの生成物4.0ｇおよび酢酸エチル25ml
からなる混合物をガス状HClと共に０℃で10分間
撹拌した。０℃で1.5時間撹拌し、次いで、10℃
で30分間撹拌した。N₂ガス流を溶剤中に吹きこ
んで過剰なHClを放遂した。激しく撹拌しなが
ら、この溶液をエーテル200ml中に注ぎ入れ、沈
殿した固形物を別し、次いで、高真空下の室温
で２時間にわたつて乾燥させ、生成物を3.35ｇ得
た。 Ｄ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−
フエニル）フエニルエチル〕〕−Ｌ−フエニルア
ラニル〕−β−アラニンベンジルエステル Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニル）−β−アラニンベ
ンジルエステル塩酸塩9.10ｇ、実施例1Aの生成
物8.40ｇおよびテトラヒドロフラン／エーテル
（９対１）混液500mlからなる混合物をトリエチル
アミンでPH6.6まで処理し、室温で1.5時間撹拌し
た。水素化シアノホウ素ナトリウム2.0ｇおよび
テトラヒドロフラン／エタノール混液100mlから
なる溶液を撹拌しながら２時間かけて滴加した。
室温で一晩撹拌をつづけた。この反応混合物を40
℃の真空中で75mlにまで濃縮した。この残留物を
0.5NHClおよびエーテル各400mlと共に１時間撹
拌した。エーテル相をNa₂SO₄で乾燥させ、過
し、真空中で乾固するまで蒸発させた。黄色をし
た粘稠なシロツプが得られた。これをエタノール
25mlに溶解させた。固形物が生成された。一晩遠
心分離し、別し、冷エタノール（4.2ｇ）で洗
浄し、シリカゲル300ｇの充てんされたカラムで
CHCl₃／CH₃OH／CH₃CO₂H（200対10対２）か
らなる溶剤混合物を使用しクロマトグラフした。
溶出液を画分にわけ、真空中で乾固するまで蒸発
させた。このようにして、標記の化合物からなる
固形生成物（m.p192〜194℃）が600mg得られた。 実施例 ２ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−フ
エニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−β−アラニン 実施例１の生成物590mgおよびエタノール100ml
からなる懸濁液をParr装置中で10％Pd／C200mg
と共に一晩振とうした。得られた混合物をエタノ
ール40mlおよび水10mlで希釈し、次いで、蒸気浴
上でさつと加熱して白色の沈殿物を全て溶解させ
た。放冷後、触媒を除去した。液を50℃で真空
中で５mlになるまで蒸発させた。固形物を過
し、エタノールで洗浄し、高真空下で６時間にわ
たつて乾燥させ、m.p.226〜228℃の標記化合物を
155mg得た。 〔α〕²⁶ _D＝16.8（Ｃ＝0.5，DMF） 元素分析値 計算値：Ｃ，70.40；Ｈ，6.13；Ｎ，6.08 実測例：Ｃ，70.54；Ｈ，6.26；Ｎ，5.97 実施例 ３ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−〔ピバロイルオキシメトキ
シ〔カルボニル〔２−フエニルエチル）〕−Ｌ−
フエニルアラニル〕−β−アラニン，ピバロイ
ルオキシメチル エステル 容量１の丸底フラスコ中のＮ，N′−ジメチ
ルホルムアミドおよびＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルβ−アラニン（40ｇ）に室温でチツ素雰囲
気下においてトリエチルアミン（32.4ml）を添加
した。この溶液を15分間撹拌し、クロロメチルピ
バレート（36.6ｇ）〔M.RasmussenおよびN.J.
Leonrd，J.Amer.Chem.Soc.，895439（1967）〕を
０℃で滴加した。この溶液を室温で一晩撹拌し
た。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、
過し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄
し、そして、蒸発させ、粗生成物を70ｇ得た。こ
れを15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離しながらシ
リカゲル上でクロマトグラフし、目的生成物を
62.5ｇ得た。 Ｂ β−アラニン，ピバロイルオキシメチルエス
テル，トリフルオロアセテート 実施例3Aの生成物（62ｇ）および塩化メチレ
ン（180ml）からなる０℃の溶液にトリフルオロ
酢酸（100ml）を添加した。この混合物を室温で
２時間撹拌し、そして、真空中で溶剤を除去し、
淡黄色をした油状の生成物を100ｇ得た。 Ｃ Ｎ−〔Ｌ−１−（フエニルメトキシ）カルボニ
ル−２−フエニルエチル）〕−Ｌ−フエニルアラ
ニン Ｌ−フエニルアラニン ベンジルエステル 塩
酸塩190.4ｇ（0.652モル）を無水メタノール960
mlに懸濁させ、乾燥テトラヒドロフラン（3A篩）
6.7を添加し、そして、このスラリーを撹拌し
ながらトリエチルアミン約50mlを添加してPHを
6.5〜7.0にした。このPH値はPH５〜10の範囲の
EM Reagents Color PH指示棒（使用棒（使用
前に水で湿潤にする）でチエツクした。この中性
のスラリーにフエニルピルビン酸ナトリウム
（Sigma社製）200ｇ（0.98モル）を添加し、続い
て、粉砕3A分子篩240ｇを添加した。（分子篩は
乳バチ中で磨砕できるが、徴粉状でなくともよ
い。あまり徴粉すぎると、過によつて除去する
のが困難である。）このスラリーを室温で撹拌し
ながら、水素化シアノホウ素化ナトリウム61.6ｇ
（0.98モル）、メタノール40mlおよび乾燥テトラヒ
ドロフラン300mlからなる溶液を５時間かけて滴
加した。この反応混合物を室温で48〜72時間撹拌
しながら、薄層クロマトグラフイーでベンジルエ
ステルの消失をモニターした。この反応混合物を
過して分子篩を除去し、生成物がいくらか該篩
上に沈殿するので分子篩を温メタノールで十分に
洗浄した。 ロータリーエバポレーターで液を50℃で濃縮
してシロツプ状物を得た。これを容量12の丸底
フラスコ中のエーテル2.4に溶解させ、氷浴中
で撹拌しながら2.5％HCl 水溶液2.4を添加し
た。生成されたほとんどのHCNは水酸化ナトリ
ウムトラツプ中を通過させた。この混合物を2.5
〜３時間撹拌させている間に、白色の固形物が界
面にゆつくりと生成され、そして、HCNの発生
は止んだ。この二相混合物を過した（生成物は
界面に止まるので過前に水相の大部分は分離器
で引き抜くことができる。）この固形物をエーテ
ルで十分に洗浄し、そして、50℃以下の真空中で
乾燥させ、m.p.175〜180℃の物質を80〜90ｇ得
た。この物質は薄層クロマトグラフ分析で予想す
れば、純度90〜95％のＬ，Ｌ−異性体である。こ
の粗生成物を約10の沸騰メタノールに再度溶解
させた。若干量の徴細な白色無機不溶物を別
し、線状の白色結晶があらわれた場合、液を沸
点で５にまで濃縮した。この生成物をゆつくり
と室温にまで放冷させ、次いで、０℃にまで２〜
３時間冷却した。固形物をあつめ、50℃の真空中
で乾燥させた。収量57〜60ｇ、m.p.185〜186℃、
〔α〕²⁶ _D＝5.9〜6.3゜（数回測定した結果）（Ｃ＝１
，
DMSO）この生成物を薄層クロマトグラフおよ
び高速液体クロマトグラフで分析したところ、純
度が98％よりも高いＬ，Ｌ−異性体であつた。 Ｄ Ｎ−（Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−
２−フエニルエチル）−Ｌ−フエニルアラニン，
ピバロイルオキシメチルエステル 実施例3Cの生成物4.03ｇ（10ミリモル）、トリ
エチルアミン1.5ml（11ミリモル）およびDMF20
mlからなる溶液を室温でクロロメチルピバレート
1.6ml（11ミリモル）で処理し、50〜60℃で24時
間撹拌し、そして、得られたスラリーを水中に注
ぎ入れ、エーテル１回分100mlで３回抽出した。
不溶物を別し、エーテル相を水で洗浄し、乾燥
させ、そして、濃縮して油状物を4.8ｇ得た。
NMR分析の結果は標記化合物の構造と一致し
た。 Ｅ Ｎ−（Ｌ−カルボキシ−２−フエニルエチル）
−Ｌ−フエニルアラニン，ピバロイルオキシメ
チルエステル 実施例3Dの粗製ジエステル（4.8ｇ）をParr装
置中で、メタノール50mlおよび水５mlからなる混
液中で10％Pd／C0.4ｇの存在下で60psigの水素
圧で３時間水添した。得られた反応混合物を過
し、そして、濃縮してしめつぽい固形物を得た。
これをメタノール／水混液から再結晶させた。白
色の綿毛状針状晶を別し、そして真空中で乾燥
させた。収量3.0ｇ、m.p.122〜124℃、TLCは実
質的に単一のスポツトを示した。Rf＝0.2（展開溶
剤＝CHCl₃／MeOH／HOAc（100対１対0.05））。 Ｆ Ｎ−（Ｌ−１−ピバロイルオキシメチルカル
ボニル−２−フエニルエチル）−Ｌ−フエニル
−アラニン−β−アラニン，ピバロイルオキシ
メチル エステル 実施例3Eの生成物1.0ｇ（2.3ミリモル）、実施
例3Bの生成物0.89ｇ（2.3ミリモル）および
DMF25mlからなる混合物をＮ−エチル−モルホ
リン1.01ml（８ミリモル）、続いて、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物352mg（2.3ミリモル）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチル カルボジイミド塩酸塩439mg（2.3ミリモ
ル）で処理し、そして、室温で一晩撹拌した。薄
層クロマトグラフ分析によれば出発物質がまだ存
在していることが示された。この反応混合物を40
〜50℃にまで６時間加熱し、室温で一晩放置し
た。この混合物を水中に注ぎ入れ、そして、エー
テルで数回抽出し、次いで、このエーテル相を水
で十分洗浄し、乾燥させ、そして、濃縮して油状
物を1.2ｇ得た。この油状物をMerck薄層クロマ
トグラフ用シリカゲル60−Ｇでクロマトグラフ
し、単一のスポツトを示す油状物を0.9ｇ得た。
Rf＝0.4（展開溶媒：EtOAc／ヘキサン、１対２）
（カカラムクロマトグラフに使用した溶剤系と同
一）。 元素分析値：C₃₃H₄₄N₂O₉として 計算値：Ｃ，64.69；Ｈ，7.24；Ｎ，4.57 実測値：Ｃ，64.47；Ｈ，7.20；Ｎ，4.29 〔α〕²⁶ _D＝−21.7゜（Ｃ＝1.0，DMF） 実施例 ４ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕−
２−（４−フエニル）−フエニルエチル〕−Ｌ−
フエニルアラニル〕−α−アラニン Ａ Ｎ−〔Ｄ，Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−フ
エニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニン，ベンジルエステル ４−フエニルフエニルピルビン酸（24.0ｇ）、
Ｌ−フエニルアラニンベンジルエステル塩酸塩
（23.2ｇ）およびTHF／エタノール（９対１）混
液１からなる懸濁液に撹拌しながらゆつくりと
トリエチルアミンを添加してPH6.6にした。この
添加中に、固形物は全て溶解した。得られた溶液
を室温で２時間撹拌した後、同じ溶液にとかした
水素化シアノホウ素ナトリウム（3.5ｇ）の溶液
を撹拌しながら滴加した。この反応混合物を室温
で一晩撹拌した。 次いで、この反応混合物を減圧下で200mlにま
で濃縮した。残留物を冷却および撹拌しながら
0.3N HCl 600ml中に注ぎ入れた。ガム様の固体
が分離してきた。水性物質をデカントして除き、
残つた固形物をエタノール120mlと共に撹拌した。
生成した固体を別し、この湿潤固体を新たなエ
タノール100mlと共に撹拌した。一晩請置した後、
固形物を別し、そして乾燥させ、固体生成物を
22.3ｇを得た。 Ｂ Ｎ−〔Ｄ，Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕
−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−
フエニルアラニン，ベンジルエステル Ｎ−〔Ｄ，Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−フエ
ニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニン，
ベンジルエステル（9.6ｇ）およびジメチルホル
ムアミド30mlからなる溶液にトリエチルアミン
（3.05ml）を添加した。この混合物を室温で20分
間撹拌した。クロロメチルピバレート（3.15ml）
を添加した。得られた混合物を45〜55℃の浴中で
撹拌しながら４時間加熱し、次いで一晩撹拌し
た。この反応混合物を水300mlで希釈し、エーテ
ル１回分150mlで３回抽出した。エーテル相をあ
わせ、これを水１回分100mlで２回抽出し、そし
て、エーテル溶液を無水Na₂SO₄で乾燥させた。
過し、そして、真空中で蒸発させ、シロツプ状
の生成物を7.5ｇ得た。 この生成物をシリカゲル135ｇで酢酸エチル／
シクロヘキサン（85対15）混液で溶離することに
よつてクロマトグラフした。生成物の所望のジア
ステレオマー混合物を含有する画分を薄層クロマ
トグラフで同定し、あわせ、そして、真空中で乾
固するまで蒸発させ、シロツプ状の生成物を5.9
ｇ得た。 Ｃ Ｎ−〔Ｄ，Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕
−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−
フエニルアラニン 前記の生成物（5.9ｇ）およびエタノール175ml
からなる溶液を10％Pd／C750mgで15〜30psigの
水素圧で２時間水添した。この反応混合物を追加
のエタノール250mlで希釈し、そして、45℃にま
で加温して沈殿生成物を溶解させた。この加温溶
液から触媒を別し、液を蒸発させ、生成物を
全量で4.4ｇ得た。 Ｄ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニ
ル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−
Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニン，ベン
ジルエステル 前記の生成物（3.25ｇ）、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド
塩酸塩（1.7ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（1.3ｇ）およびβ−アラニンベンジルエステル
ｐ−トルエンスルホネート（3.0ｇ）ならびにジ
メチルホルムアミド25mlからなる混合物に撹拌し
ながらＮ−エチルモルホリン（1.2ml）を添加し
た。この混合物を室温で３時間撹拌し、氷水200
mlで希釈し、エーテル１回分125mlで２回抽出し
た。抽出物をあわせ、水250mlで洗浄し、そして、
無水Na₂SO₄で乾燥させた。過し、そして、蒸
発させ、残留物を5.25ｇ得た。薄層クロマトグラ
フ（シリカゲル、CHCl₃／EtOAc，10対１）で
はRf＝0.36およびRf＝0.32（部分的に重複）の二
種類の主生成物の存在が示された。この物質をシ
リカゲル（薄層クロマトグラフ用）350ｇで
CHCl₃／EtOAc（100対５）混液によつて溶離し
クロマトグラフした。純粋な各成分を含有する画
分を薄層クロマトグラフで同定し、あわせ、そし
て、蒸発させた。このようにして、高移動性成分
（Ｌ，Ｌ−ジアステレオマー）650mgと共に、Ｌ，
Ｄ−ジアステレオマー590mgを得た。 前記のＬ，Ｌ−ジアステレオマー650mgおよび
エタノール50mlからなる溶液を10％Pd／C50mgで
15〜45psigの水素圧で３時間水添することによつ
て最終生成物を得た。触媒を別し、そして、
液を30℃の真空中で乾固するまで蒸発させた。残
留物を薄層クロマトグラフ用シリカゲル50ｇで、
最初はCHCl₃／EtOAc（10対１）300mlで、次に
CHCl₃／CH₃OH／AcOH（600対10対２）で溶離
することによつてクロマトグラフした。純粋な生
成物を含有する画分を薄層クロマトグラフ（シリ
カゲル、CHCl₃／CH₃OH／AcOH、600対10対
２）で同定（Rf＝0.31）した。これらの画分をあ
わせ、蒸発させ、そして、残留物を室温の高真空
中で一晩乾燥させた。この残留物をエーテルから
再結晶させ、そして、その生成物を45℃の高真空
中で3.5時間乾燥させた。固形物が250mg得られ
た。m.p.101〜103℃、〔α〕²⁶ _D＝−22゜（Ｃ＝0.5、
DMF） 実施例 ５ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕
−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−β−アラニン Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニルエチ
ル）−Ｌ−フエニルアラニン、ピバロイルオキシ
メチルエステル（実施例3E）0.9ｇ（2.1ミリモ
ル）、および等量のβ−アラニンベンジルエステ
ル ｐ−トルエンスルホネート（73mg）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（321mg）、お
よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チル−カルボジイミド塩酸塩（401mg）からなる
混合物をDMF20mlおよびＮ−エチルモルホリン
0.8ml（6.3ミリモル）からなる混液に溶解させ、
この混合物を室温で一晩撹拌した。 この黄色の溶液を水（150ml）に注ぎ入れ、そ
して、エーテル（100ml×３）で抽出した。エー
テル相を水で洗浄し、乾燥させ、そして、濃縮し
て油状物を1.1ｇ得た。薄層クロマトグラフ分析
したところ、少量の不純物を有する単一の主要な
スポツトを示した。 全生成物をシリカゲル150ｇで酢酸エチル／ヘ
キサン（30対70）により溶離することによつてク
ロマトグラフした。画分をあわせ、そして、濃縮
し油状物を得た。〔α〕²⁶ _D＝−20.0゜（Ｃ＝１，
DMF） 前記の目的生成物（1.5ｇ）を無水EtOH 100ml
中で10％Pd／Ｃ 0.2ｇにより40psigの水素圧で
３時間水添した。 触媒を別し、そして、液を濃縮して油状物
を得た。これを高真空中で一晩かけて結晶化させ
た。ヘキサン中に放置すると微細な無色の結晶が
得られた。過し、そして、乾燥させ目的生成物
を1.2ｇ得た。ｍ，p.93〜95℃、〔α〕²⁶ _D＝−27.3゜
（Ｃ＝１、DMF） 前記の説明および実施例中に述べた方法に従
い、適当な中間体を使用することによつて前記の
特定化合物１〜63の各々を得た。 下記の表において、分子式C₆H₅CH₂および
C₇H₇はベンジル基を示し、また、C₆H₅はフエニ
ル基を示す。例えば、前記の方法を使用し、次の
本発明の化合物を製造した。特にことわらない限
り、全ての化合物は不斉中心においてＬ−絶対立
体配置を有する。R₅は水素である。

【表】 式の化合物はエンケフアリナーゼと命名され
る酵素の作用を阻害する。特に、この化合物はラ
ツトおよびヒトの双方の線状体（striata）から
由来するエンケフアリナーゼＡを阻害するのに有
用である。試験管内試験では、式の特定の化合
物類は10^-9〜10^-6Mの範囲内の濃度で前記酵素の
作用を50％以上粗害することが判明した。 下記の試験方法を使用し、式の化合物のエン
ケフアリナーゼＡ阻害作用を検定した。 GorensteinおよびSnyderの方法（Life Sci.，
25，2065（1979））によりエンケフアリン（ENK）
減少作用物質をエンケフアリナーゼＡ（G_ly ³−P_he
^４）、アミノペプチターゼ（AP）（T_yr ¹−G_ly ²）お
よびエンケフアリナーゼＢ（G_ly ²−G_ly ³）の三種類
の画分にわけた。 Sprague−Dawley系ラツトから脳組織（小脳
を除く）を摘出し、これをBrinkmann Polytron
を使用し、PH7.4のトリス緩衝液（50ミリモル）
30容量中でホモジナイズすることによつて酵素活
性物質を分離した。得られたホモジネートを
50000Gで15分間遠心分離した。酵素を帯有する
メンブランからなるペレツトをトリス緩衝液中に
再懸濁させることによつて洗浄し、そして、これ
を４回遠心分離した。洗浄後、メンブランペレツ
トをPH7.4のトリス／１％トリトンＸ−100緩衝液
（50ミリモル）の15容量（脳の初期重量を基準に
して）の存在下で37℃で45分間恒温培養すること
によつて可溶化させた。100000Gで60分間遠心分
離して非可溶化物質を除去した後、トリトン可溶
性上澄液を、あらかじめPH7.4のトリス／0.1％ト
リトン緩衝液（50ミリモル）で平衡化された1.5
×30cmのDEAE Sephacelカラムに入れた。0.0〜
0.4Mの線状濃度勾配を有するNaCl1を使用し
てこのカラムから物質を溶離した。溶離液を７ml
ごとの画分として集めた。各画分についてエンケ
フアリン減成活性物質の存在を測定した。これら
の条件下で、エンケフアリナーゼＡ活性物質は
120〜200mlの溶出液中に存在し、続いて、AP活
性物質（260〜400ml）および最後に、エンケフア
リナーゼＢ活性物質は420〜450ml中に存在するこ
とが確認された。 エンケフアリン減成活性物質は放射性同位元素
検定法によりモニターした。基体は、最終反応混
合物濃度が40ナノモルとなるように、PH7.4の
0.05Mトリス緩衝液で希釈された³H−M_et ⁵−
ENK（50.1Ci／ミリモル、New England
Nuclear社製）であつた。酵素および基体を含有
する全反応混合物容量は250ylであつた。恒温培
養は37℃で90分間行なつた。反応を停止させるた
めに、試験管を沸騰水の溶に15分間つけておい
た。 検定生成物を薄層クロマトグラフにより各々分
離した。反応混合物の4μアリコートを
Bakerflex Silica Gel 1B プレート（20×20
cm）上に非標識標準物質（Met⁵−ENK、チロシ
ン、チロシルグリシン、チロシル−グリシル−グ
リシン）と共にスポツトした。これらの成分をイ
ソプロパニル／酢酸エチル／５％酢酸（２対２対
１）溶剤系で一緒にクロマトグラフした。この溶
剤系はMet⁵−ENKをその減成生成物から分解で
きる。総展開時間は約17時間であつた。TLC展
開槽は展開開始前にチツ素ガスで充まんさせた。
展開終了後、ニンヒドリンを噴霧することによつ
て発色させた。これらのスポツトを残りのプレー
ト部分と共にプレートから切りおとし、液体シン
チレーシヨンカウンターを使用して各モニターに
対応する放射能強度を測定した。線形回帰技法を
用いてIC₅₀値を決定した。 この方法を使用し、特定の化合物について下記
のナノモノ（nM）濃度でエンケフアリナーゼＡ
の作用を50％阻害する（IC₅₀）ことが判明した。

【表】

【表】 下記の方法を使用し、（DA_la ²−Met⁵）−エンケ
フアリンアミド（DAEAM）の鎮痛効果に対す
る特定化合物の相乗作用を検定した。この方法の
使用法に関する詳細はR.E.Chipkin，L.C.Iorio，
A.Barnett，J.BergerおよびW.Billandの
Regulatory Peptides：From Molecular
Biology to Function（E.CostaおよびM.
Trabucchi偏集）、Raven Press社発行、1982年、
pp.235〜242に記載されている。 米国マサチユーセツツ洲のCharles River
Breeding Labs.由来の雄CF−１マウス（19〜23
ｇ）を使用した（Ｎ＝10／投与量または併用投与
量）。尾振動試験はDeweyおよびHarrisの
Methods in Narcohic Research，（S.
EhrenpreisおよびA.Neidle編集）、pp.101〜109、
Marcel Dekker社発行（1975年）に記載された
方法と同様な方法で輻射熱有害刺激を用いて行な
つた。対照潜伏期（通常、２〜３秒間）を測定し
た後、最初にビヒクルまたは有効薬剤をマウスに
皮下（SC）または腹腔（PO）注射し、適当な間
隔をおいた後、ビヒクル（生理食塩水10μ）ま
たはDAEAMをHaleyおよびMcCormicのBr.J.
Pharmacol.，1212（1957）に従つて脳室内（icv）
に注射した。30分後に尾振動潜伏期を再度測定し
た。これは既にDAEAMの最大鎮痛時間として
測定されているので、10秒間の中断を使用した。 この方法を使用し、特定の化合物について下記
のED₅₀値（試験動物の半数に鎮痛効果をもたら
す投与量）を得た。

【表】 化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，ＦおよびＨはエステル誘導
体であり、化合物Ｈは化合物Ｇのエステル誘導体
であり、また、化合物Ｌはアミド誘導体である。 このような誘導体化を行なうと、胃腸管からほ
とんど吸収されなかつた非誘導体親化合物に経口
活性が付与されることが判明した。10⁵nMで試験
管内で活性を示さない（表Ａ参照）これらの誘導
体類は生体内で生物活性化され、中枢神経系の作
用部位で親化合物（生体内エンケフアリナーゼＡ
阻害剤）を遊離する（表Ｂ参照）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 R₁C^*（HCOR₂）−NH−C^*（HR₃）−CONH
   （CH₂）_p− C^*（R₄R₅）−COR₆ で示される化合物、または該化合物を含有するエ
   ナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物
   あるいは該化合物の薬学的に受容できる塩類 〔前記式中 R₁は炭素原子を１〜６個有するアルキル、ア
   ダマンチルメチル、炭素原子を４〜８個有するシ
   クロアルキルメチル、またはＡ−X_n−C_oH_2o−
   ｛ここで、Ｘは酸素または硫黄であり、Ａは基Ｙ
   で置換されていてもよいフエニル（ここで、Ｙは
   ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭
   素原子を１〜６個有するアルコキシ、炭素原子を
   １〜６個有するアルキル、２−または３−フラニ
   ル、２−または３−チエニル、若しくは、フエニ
   ル＜ここで、該フエニルはハロゲン、ヒドロキ
   シ、トリフルオロメチル、炭素原子を１〜６個有
   するアルコキシまたは炭素原子を１〜６個有する
   アルキルで置換されていてもよい＞である）、ｍ
   は０または１であり、ｎは０，１，２，３または
   ４である、ベンジル（ここで、該ベンジルのフエ
   ニル環は前記に定義したとおりの基Ｙで置換され
   ていてもよい）、１−または２−ナフチル、２−
   または３−フラニル若しくは２−または３−チエ
   ニルである｝； R₂およびR₆は同一であつても、または、異な
   つていてもよく、そして、ヒドロキシ、炭素原子
   を１〜８個有するアルコキシ、Ｂ−X_n−C_oH_2o
   −Ｏ−（ここで、Ｂは前記に定義したとおりのＹ
   で置換されていてもよいフエニルか、または１−
   あるいは２−ナフチルであり、Ｘ，ｍ，およびｎ
   は前記に定義したとおりのものであるが、ただ
   し、ｎが０の場合、ｍは０である）、 −OCH₂OCO−アルキル（ここで、該アルキル
   は炭素原子を１〜６個有する）、−OCH₂CO−フ
   エニル（ここで、該フエニルは前記に定義したと
   おりの基Ｙで置換されていてもよい）、１−グリ
   セリール、【式】または 【式】 ｛ここで、R₇は水素、炭素原子を１〜６個有
   するアルキルまたはフエニル（ここで、該フエニ
   ルは前記に定義したとおりの基Ｙで置換されてい
   てもよい）であり、そして、R₈は水素または、
   炭素原子を１〜６個有するアルキルである｝であ
   る； R₂はまた−NR₇R₈（ここで、R₇およびR₈は前
   記に定義したとおりのものである）であることも
   できる； R₃は炭素原子を１〜６個有するアルキル、炭
   素原子を４〜８個有するシクロアルキルメチル、
   ２−または３−チエニルメチル、２−または３−
   フラニルメチル、１−または２−ナフチルメチル
   またはベンジル（ここで、該ベンジルのフエニル
   環は前記に定義したとおりの基Ｙで置換されてい
   てもよい）である； R₄はＤ−C_oH_2o−O_n−｛ここで、Ｄは水素、炭
   素原子を１〜４個有するアルキルまたはフエニル
   （ここで、該フエニルは基Ｚで置換されていても
   よく、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
   メチル、炭素原子を１〜６個有するアルコキシま
   たは炭素原子を１〜６個有するアルキルである）
   であり、ｍおよびｎは前記に定義したとおりのも
   のである｝である； R₅は水素、または、炭素原子を１〜６個有す
   るアルキルである；そして、 ｐは０、１または２である； ただし、 (i) R₄およびR₅が両方とも水素であり、そして、
   ｐが１または２である場合、 (a) R₁はアダマンチルメチル、４−フエニル
   フエニルエチル、Ａ−X_n−C_oH_2o−（ここ
   で、ｍは１であり、Ｘは前記に定義したとお
   りのものであり、ｎは１，２，３または４で
   ある）、１−または２−ナフチル、２−また
   は３−フラニルおよび２−または３−チエニ
   ルから選択され；および／または (b) R₂および／またはR₆はＢ−X_n−C_oH_2o−
   Ｏ−（ここで、Ｂは前記に定義したとおりの
   ものであり、ｍは１であり、Ｘは前記に定義
   したとおりのものであり、そして、ｎは１，
   ２，３または４である）、 −OCH₂OCO−アルキル（ここで、該アル
   キル基は炭素原子を１〜６個有する）、 −OCH₂CO−フエニル（ここで、該フエ
   ニル基は前記に定義したとおりの基Ｙで置換
   されていてもよい）、１−グリセリール、
   【式】または 【式】から選択され、ま た、R₂は−NR₇R₈（ここで、R₇およびR₈は
   前記に定義したとおりのものである）である
   こともでき；および／または (c) R₃は２−または３−フラニルメチルまた
   は４−フエニルフエニルエチルである； (ii) ｐが０である場合、 R₁はベンジルまたはベンジルチオメチルで
   あり； R₃はベンジルであるか、あるいは、R₁がベ
   ンジルである場合、ロイシルであることもで
   き； R₄はR₁がベンジルである場合、ベンジルで
   あり、そして、R₁がベンジルチオメチルであ
   る場合、メチルであり； R₅は水素である〕。 ２ 式中のR₄が特許請求の範囲第１項で定義し
   たとおりのＤ−C_oH_2o−O_n−基を示し、ここで、
   ｎ＋ｍの合計が少なくとも１であることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載の式の化合
   物。 ３ 式中のR₂およびR₆のうちの一方が２−フエ
   ノキシエトキシ、１−グリセリール、
   【式】【式】また は（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
   メトキシであり、他方が前記に定義した基類から
   選択されるか、あるいは、ヒドロキシ、メトキ
   シ、エトキシ若しくはベンジルオキシであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項または２項に
   記載の式の化合物。 ４ 式中、R₄がベンジル（ここで、該ベンジル
   は塩素、メトキシ、メチルまたはフエニルでパラ
   ー置換されていてもよい）、２−フエニルエチル
   または１−あるいは２−ナフチルメチルであり； R₂およびR₆は同一であるか、若しくは異なり、
   そして、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベン
   ジルオキシ、２−フエノキシエトキシ、１−グリ
   セリール、【式】 【式】または（２，２−ジメチル−１ −オキソプロポキシ）メトキシであり；そして、 R₃はベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−フ
   エニルベンジル、１−ナフチルメチルまたは３−
   チエニルメチルであることを特徴とする特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ５ 式中、R₄がメチルまたはベンジルであり、
   そして、R₅が水素であることを特徴とする特許
   請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ 式中のR₁およびR₃が特許請求の範囲第４項
   で定義したとおりのものであり、R₄が水素、メ
   チルまたはベンジルであり、そして、R₅が水素
   であることを特徴とする特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ７ 式中、R₄が水素であることを特徴とする特
   許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８ 式中、ｐが１であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 ９ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   β−アラニン，（２，２−ジメチル−１−オキソ
   プロポキシ）メチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−〔フエニルメトキシ〕カル
   ボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルア
   ラニル〕−β−アラニン，（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−（４−フ
   エニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニ
   ル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕−
   ２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエ
   ニルアラニル〕−β−アラニン，（２，２−ジメチ
   ル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−カルボキシ−２−フエニ
   ルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニ
   ル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−（４−フエニル）−フエニルエチル〕−Ｌ−（４
   −フエニル）フエニルアラニル−β−アラニン，
   （２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
   チルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエ
   ニルアラニル〕−β−アラニン，（２，２−ジメチ
   ル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニル
   エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−（α−メ
   チル）−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   Ｌ−（α−メチル）−β−アラニン，（２，２−ジ
   メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステ
   ル； Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニ
   ルエチル）〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラ
   ニン，２−フエノキシエチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−
   フエニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラ
   ニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエニル
   エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニ
   ン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルア
   ラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−（４−フエニル）−フエニルエチル〕−Ｌ−フ
   エニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラ
   ニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−（４
   −フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルア
   ラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエ
   ニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕
   −β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕
   −Ｌ−フエニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエ
   ニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−
   （４−フエニル）フエニルアラニル〕−β−アラニ
   ン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラ
   ニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエニル
   エチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニ
   ル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエ
   ニル）フエニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４
   −フエニル）フエニルアラニル〕−β−アラニ
   ン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラ
   ニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−（４
   −フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニ
   ル）フエニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエ
   ニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フ
   エニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕
   −Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕−β−
   アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−
   フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−
   アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−
   α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエニル
   エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−
   メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルア
   ラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエ
   ニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ，α−メチル−β−アラ
   ニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−
   α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−（４
   −フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルア
   ラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエ
   ニル）フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕
   −Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕
   −Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル
   −β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−ジメチル−１−オ
   キソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−２−
   フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニル
   アラニル〕−Ｄ，Ｌ−αーメチル−β−アラニ
   ン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−
   （４−フエニル）フエニルアラニル〕Ｄ，Ｌ−α
   −メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（１−オキソ−３−イソ
   ベンゾフラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラ
   ニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−フエニル
   エチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニ
   ル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル）−
   １，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ〕
   カルボニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−（４−
   フエニル）フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メ
   チル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−（４−フエニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４
   −フエニル）フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−
   メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２−フエノキシ）エト
   キシ〕カルボニル〕−２−（４−フエニル）−フエ
   ニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラ
   ニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔（１−オキソ−３−イソベンゾ
   フラニルオキシ）〕カルボニル〕−２−（４−フエ
   ニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フ
   エニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−ア
   ラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，３−ジヒドロキシ）
   −１−プロポキシ〕カルボニル〕−２−（４−フエ
   ニル）フエニルエチル〕−Ｌ−（４−フエニル）フ
   エニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−ア
   ラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ〕−カル
   ボニル〕−２−（４−フエニル）フエニルエチル〕
   −Ｌ−（４−フエニル）フエニルアラニル〕−Ｄ，
   Ｌ−α−メチル−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−２−チエニルアラニ
   ル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−３−チエニルアラニ
   ル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−２−フラニルアラニ
   ル〕−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   α−メチルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアニル〕−Ｌ
   −α−ヒドロキシ−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   Ｄ−α−ヒドロキシ−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアニル〕−Ｌ
   −α−メトキシ−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−
   Ｄ−α−メトキシ−β−アラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔（２，２−ジメチル−１−オキ
   ソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−２−フ
   エニルエチル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｄ，Ｌ
   −α−メチル−β−アラニンベンジルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−〔１−〔（２，２−ジメチル−１
   −オキソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−
   ２−（４−メトキシ）フエニルエチル〕−Ｌ−フエ
   ニルアラニル−β−アラニン。 Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フエニ
   ルエチル）〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−フエ
   ニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フエニ
   ルエチル）〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フエニルアラ
   ニン； または 遊離酸官能基を含有する前記化合物のうちのい
   ずれか１つと薬学的に受容できる塩基との塩、若
   しくは、前記化合物のうちのいずれか１つと薬学
   的に受容できる酸との塩であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の化合物または該化合
   物の薬学的に受容できる塩類。 １０ 次式 R₁C^*（HCOR₂）−NH−C^*（HR₃）−CONH
   （CH₂）_p− C^*（R₄R₅）−COR₆ で示される化合物、または該化合物を含有するエ
   ナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物
   あるいは該化合物の薬学的に受容できる塩類 〔前記式中、 R₁は炭素原子を１〜６個有するアルキル、ア
   ダマンチルメチル、炭素原子を４〜８個有するシ
   クロアルキルメチル、またはＡ−X_n−C_oH_2o−
   ｛ここで、Ｘは酸素または硫黄であり、Ａは基Ｙ
   で置換されていてもよいフエニル（ここで、Ｙは
   ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭
   素原子を１〜６個有するアルコキシ、炭素原子を
   １〜６個有するアルキル、２−または３−フラニ
   ル、２−または３−チエニル、若しくは、フエニ
   ル＜ここで、該フエニルはハロゲン、ヒドロキ
   シ、トリフルオロメチル、炭素原子を１〜６個有
   するアルコキシまたは炭素原子を１〜６個有する
   アルキルで置換されていてもよい＞である）、ｍ
   は０または１であり、ｎは０，１，２，３または
   ４である、ベンジル（ここで、該ベンジルのフエ
   ニル環は前記に定義したとおりの基Ｙで置換され
   ていてもよい）、１−または２−ナフチル、２−
   または３−フラニル若しくは２−または３−チエ
   ニルである｝； R₂およびR₆は同一であつても、または、異な
   つていてもよく、そして、ヒドロキシ、炭素原子
   を１〜８個有するアルコキシ、Ｂ−X_n−C_oH_2o
   −Ｏ−（ここで、Ｂは前記に定義したとおりのＹ
   で置換されていてもよいフエニルか、または１−
   あるいは２−ナフチルであり、Ｘ，ｍ，およびｎ
   は前記に定義したとおりのものであるが、ただ
   し、ｎが０の場合、ｍは０である）、 −OCH₂OCO−アルキル（ここで、該アルキル
   は炭素原子を１〜６個有する）、−OCH₂CO−フ
   エニル（ここで、該フエニルは前記に定義したと
   おりの基Ｙで置換されていてもよい）、１−グリ
   セリール、 【式】または【式】 ｛ここで、R₇は水素、炭素原子を１〜６個有
   するアルキルまたはフエニル（ここで、該フエニ
   ルは前記に定義したとおりの基Ｙで置換されてい
   てもよい）であり、そして、R₈は水素または、
   炭素原子を１〜６個有するアルキルである｝であ
   る； R₂はまた−NR₇R₈（ここで、R₇およびR₈は前
   記に定義したとおりのものである）であることも
   できる； R₃は炭素原子を１〜６個有するアルキル、炭
   素原子を４〜８個有するシクロアルキルメチル、
   ２−または３−チエニルメチル、２−または３−
   フラニルメチル、１−または２−ナフチルメチル
   またはベンジル（ここで、該ベンジルのフエニル
   環は前記に定義したとおりの基Ｙで置換されてい
   てもよい）である； R₄はＤ−C_oH_2o−O_n−｛ここで、Ｄは水素、炭
   素原子を１〜４個有するアルキルまたはフエニル
   （ここで、該フエニルは基Ｚで置換されていても
   よく、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
   メチル、炭素原子を１〜６個有するアルコキシま
   たは炭素原子を１〜６個有するアルキルである）
   であり、ｍおよびｎは前記に定義したとおりのも
   のである｝である； R₅は水素、または、炭素原子を１〜６個有す
   るアルキルである；そして、 ｐは0.1または２である； ただし、 (i) R₄およびR₅が両方とも水素であり、そして、
   ｐが１または２である場合、 (a) R₁はアダマンチルメチル、４−フエニル
   フエニルエチル、Ａ−X_n−C_oH_2o−（ここ
   で、ｍは１であり、Ｘは前記に定義したとお
   りのものであり、ｎは１，２，３または４で
   ある）、１−または２−ナフチル、２−また
   は３−フラニルおよび２−または３−チエニ
   ルから選択され；および／または (b) R₂および／またはR₆はＢ−X_n−C_oH_2o−
   Ｏ−（ここで、Ｂは前記に定義したとおりの
   ものであり、ｍは１であり、Ｘは前記に定義
   したとおりのものであり、そして、ｎは１，
   ２，３または４である）、 −OCH₂OCO−アルキル（ここで、該アル
   キル基は炭素原子を１〜６個有する）、 −OCH₂CO−フエニル（ここで、該フエ
   ニル基は前記に定義したとおりの基Ｙで置換
   されていてもよい）、１−グリセリール、 【式】または 【式】から選択され、ま た、R₂は−NR₇R₈（ここで、R₇およびR₈は
   前記に定義したとおりのものである）である
   こともでき；および／または (c) R₃は２−または３−フラニルメチルまた
   は４−フエニルフエニルエチルである； (ii) ｐが０である場合、 R₁はベンジルまたはベンジルチオメチルで
   あり； R₃はベンジルであるか、あるいは、R₁がベ
   ンジルである場合、ロイシルであることもで
   き； R₄はR₁がベンジルである場合、ベンジルで
   あり、そして、R₁がベンジルチオメチルであ
   る場合、メチルであり； R₅は水素である〕。 と薬学的に受容できる担体からなるエンケフアリ
   ナーゼ阻害剤。