JPH032878B2 - - Google Patents

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JPH032878B2
JPH032878B2 JP54159869A JP15986979A JPH032878B2 JP H032878 B2 JPH032878 B2 JP H032878B2 JP 54159869 A JP54159869 A JP 54159869A JP 15986979 A JP15986979 A JP 15986979A JP H032878 B2 JPH032878 B2 JP H032878B2
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phenylpropyl
alanyl
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carboxy
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Ii Harisu Erubaato
Jee Waiuratsuto Mashuu
Daburyu Torisutoramu Edowaado
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Merck and Co Inc
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は広い態様において転化酵素阻害剤およ
び抗高血圧剤として有用なカルボキシアルキルジ
ペプチドおよびその誘導体に関するものである。
本発明の化合物は次式： （式中、ＲおよびR6は同一または異なるもの
であつて、ヒドロキシまたは抵級アルコキシであ
る。R1はフエニル低級アルキルである。R3はメ
チルまたは４−アミノブチルである。）および製
薬上認められるそれらの塩によつて示すことがで
きる。
特にことわらない限り低級アルキルまたは低級
アルコキシ基はそのアルキル部分が１〜６個の炭
素原子の直鎖および分枝鎖炭化水素ラジカル、具
体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシル等であるものを包含
する。
式（）の生成物は以下に詳述するように１種
またはそれ以上の方法によつて製造することがで
きる。
当業者に明らかな通りそして実施例に示される
通り縮合に関与しない反応性基、例えばアミノ、
カルボキシ等はカツプリング反応に先立ちペプチ
ド化学において慣用の方法によつて保護され、次
に希望する生成物を得るために脱保護される。
方法 、経路 １ ケト酸（またはエステル）は水溶液、最適に
はほとんど中性の水溶液中または適当な有機溶媒
（例えばCH3CN）中でナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下ジペプチドと縮合しを生成
する。あるいは中間シツフ塩基、エナミンまたは
アミノールを具体的には炭素上10％パラジウムま
たはラネーニツケルの存在下水素で触媒的に還元
し生成物を生成する。生成したジアステレオマ
ー生成物の割合は触媒の選択によつて変えること
ができる。
ＲおよびR6がアルコキシ等のようなカルボキ
シ保護基であるならばそれらは加水分解または水
素化のような公知の方法によつてＲおよび／また
はR6がヒドロキシである（）に転化すること
ができる。これは上記の位置が存在する次の方法
すべてに当てはまる。
別法として、はアミノ酸を生成するために
同一条件下でアミノ酸と縮合することができ
る。
次にアミノ酸誘導体との公知の方法によるカ
ツプリングがを生じる。
公知の方法においては、例えば、Ｎ−ホルミ
ル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルおよびＮ−カル
ボベンジルオキシ基がカツプリング反応の間反応
性基を保護し、反応後にそれらが除去されてが
生成される。さらに、Ｒ官能はエチルまたはｔ−
ブチルのような除去できるエステル基を包含する
ことができる。この合成経路における縮合剤はジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）または
ジフエニルフオスフオリルアジド（DPPA）のよ
うなペプチド化学において典型的に有用なもので
あり、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルから誘導されるような活性エステルの中間体を
経て活性化することができる。
経路 ２ アミノ酸（またはエステル）はを得るため
に経路に対して記載した条件下でケトンと縮
合する。
別法として、アミノ酸を生成するためにケト
酸とを縮合することによつて段階方式で合成
を行つてもよい。
上記において経路１で示した公知の方法によつ
てはを得るためにアミノ酸誘導体と縮合す
ることができる。
方法 ２ 経路 １ ジペプチドは水または有機溶媒中塩基性条件
下適当なα−ハロ酸（エステル）またはα−スル
ホニルオキシ酸（エステル）でアルキル化する。
は塩素、臭素、ヨウ素またはアルキルスルホ
ニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであ
る。
別法として、段階方式で合成が行なわれる。
Ｘ＝C1、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシ
またはアリールスルホニルオキシ アミノ酸は化合物を生成するために塩基性
条件下α−ハロ酸（エステル）またはα−スルホ
ニルオキシ酸（エステル）XIによつてアルキル化
する。これはをもたらすためにアミノ酸（エス
テル）と経路１で示した標準方法によつて縮合す
る。
経路 ２ Ｘ＝C1、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシ
またはアリールスルホニルオキシ アミノ酸または誘導体は式の化合物を得る
ために水または他の溶媒中で塩基性条件下適当に
置換したα−ハロアセチルまたはα−スルホニル
オキシアセチルアミノ酸XIIでアルキル化する。
別法として、中間体を生成するためにアミノ
酸エステルを置換したα−ハロ酢酸またはα−
スルホニルオキシ酢酸（）と縮合することに
よつて段階方式で合成が行なわれる。
経路１で記載した公知の方法によつて、は
を得るためにアミノ酸または誘導体と結合する
ことができる。
所望に応じ保護基は公知の方法で除去すること
ができる。
ここで記載した上記の方法に対して必要な出発
材料は文献に公知であり、あるいは公知の出発材
料から公知の方法で生成することができる。
一般式の生成物においてCOR、R3および
COR6が付いている炭素原子は不斉である。従つ
て化合物はジアステレオマー形またはその混合物
として存在する。上記の記載した合成は出発材料
としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジア
ステレオマーを使用することができる。ジアステ
レオマー生成物が合成操作から生成する場合、ジ
アステレオマー生成物は通常のクロマトグラフイ
または分解結晶化方法によつて分離することがで
きる。一般に式（）のアミノ酸部分構造即ち、 はＳ−配置にあることが好ましい。
本発明の化合物は種々の無機および有機酸で塩
を生成しそしてまた発明の範囲内で塩基を生成す
る。かかる塩はアンモニウム塩、ナトリウムおよ
びカリウム塩のような（これが好ましい）アルカ
リ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属、例えばジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有
機塩基を有する塩、アルギニン、リジンなどのよ
うなアミノ酸を有する塩を包含する。また有機お
よび無機酸、例えばHC1、HBr、H2SO4、
H3PO4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、カンフアスルホン
酸などを有する塩が好ましい。他の塩も例えば生
成物を分離または精製する際に有用であるが、無
毒性の生理学的に認められる塩が好ましい。
塩は溶媒または塩が不溶な媒質中でまたはさら
にまた真空内で除去される水のような溶媒中で適
当な塩基または酸１当量またはそれ以上の当量と
遊離酸または遊離塩基状態の生成物を反応するこ
とによつてまたは凍結乾燥することによつてまた
は適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオ
ンを他の陽イオンに交換することによる等通常の
手段で生成することができる。
本発明の化合物はアンギオテンシン転化酵素従
つてデカペプチドアンギオテンシンのアンギオ
テンシンへのブロツク転化を阻害するものであ
る。アンギオテンシンは有力な昇圧物質であ
る。従つてアンギオテンシンに由来している高
血圧症の動物およびヒトにおいて特に、血圧低下
がその生合成の阻害から生じる。さらにその上転
化酵素は血管拡張因子物質、ブラデイキニンを劣
化する。それ故アンギオテンシン転化酵素の阻害
剤またはブラデイキニンの相乗作用によつて血圧
を低下することができる。これらのそして他の可
能な機構の相対的重要性は依然確立すべきである
がアンギオテンシン転化酵素の阻害剤は種々の動
物モデルにおいて有効な抗高血圧剤であり、具体
的には腎血管、悪性腫瘍および本態性高血圧症を
有する多くのヒトの患者において臨床上有効であ
る。具体的にはD.W.カシユマン等、生化学、第
16巻、第5484頁（1977年）を参照せよ。
転化酵素阻害剤の評価は試験管内の酵素阻害分
析によつて導かれる。例えば有用な方法としてカ
ルボベンジルオキシフエニルアラニルヒスチジニ
ルロイシンの加水分解を測定するY.ピクイラウ
ド．A.ラインハルツおよびM.ロス．Biochem.
Biophys.Acta第206巻、第136頁（1970年）があ
る。生体内における評価は具体的にはアンギオテ
ンシンで攻撃される常圧性のラツトにおいては
J.R.ウイークスおよびJ.A.ジヨーンズ、Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.、第104巻、第646頁（1960年）の
技法によつて行なわれあるいは高レニンラツトモ
デルにおいてはS.コレツスキー等、Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.第125巻、第96頁（1967年）の技
法等によつて行なわれる。
従つて本発明の化合物はヒトが包含される高血
圧哺乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であ
りそして経口投与として錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤のような調剤でまたは非経口投与と
して無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することに
よつて血圧を低下せしめるために利用することが
できる。本発明の化合物はかかる治療を必要とす
る患者（動物およびヒト）に対して患者当り５〜
500mgの用量範囲で一般に数回に分けて従つて１
日当り５〜2000mgの全日用量で投与することがで
きる。用量は病気の重さ、患者の体重および当業
者が認める他の因子によつて変化させる。
また本発明の化合物は他の利尿剤または抗高血
圧剤とともに与えることができる。典型的にはこ
れらは１日用量当りの１単位が最少限度にすすめ
られる臨床用量1/5から単独で与えられる疾病
（entities）単位に対して最大限度にすすめられる
レベルまでの範囲である組合わせである。これら
の組合わせを具体的に示すと１日当り15〜200mg
の範囲で臨床上有効な本発明の抗高血圧剤の一種
は１日当りの服用範囲で次に示される抗高血圧剤
および利尿剤とともに１日当り３〜200mgのレベ
ル範囲で有効に併用することができる：ハイドロ
クロロチアジド（15〜200mg）、クロロチアジド
（125〜2000mg）、エタクリニツクアシツド（15〜
200mg）、アミロライド（５〜20mg）、フロセマイ
ド（５〜80mg）、プロパノロール（20〜480mg）、
チモロール（５〜50mg）およびメチルドーパ（65
〜2000mg）。さらにヒドロクロロチアジド（15〜
200mg）プラスアミロライド（５〜20mg）プラス
本発明の転化酵素阻害剤（３〜200mg）またはヒ
ドロクロロチアジド（15〜200mg）プラスチモー
ル（５〜50mg）プラス本発明の転化酵素阻害剤
（３〜200mg）の三種薬剤の併用が高血圧患者にお
ける血圧を制御するために有効な組合わせであ
る。上記の服用範囲は分割される一日の用量に可
能である必要に応じて単位ベースで調整される。
また用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める他の因子によつて変化させる。
上記で示した典型的な併用は下で検討される通
り製薬組成物に処方する。式の化合物または生
理学的に認められる塩の化合物または混和物約10
〜500mgは生理学的に認められるベヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと
ともに一般に認められた製薬実施に要求される単
位用量形態で混和される。これらの組成物または
製剤における活性物質の量は指示された範囲の適
当な用量が得られるようにするものである。
錠剤、カプセル剤などに混和することができる
具体的な佐薬は次に示すものである：トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチ
ンのような結合剤：微晶性セルロースのような賦
形剤：コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、
アルギン酸などのような崩壊剤：ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤；シヨ糖、乳糖または
サツカリンのような甘味剤：ペパーミント、アカ
モノ油またはチエリーのような香味剤。調剤単位
形態がカプセルである場合には上記のタイプの材
料にさらに脂油のような液状担体を含有すること
ができる。種々の他の材料は被覆剤としてまたは
調剤単位の物理的形態を別な方法で変化させるた
めに存在させることができる。例えば錠剤はシエ
ラツク、砂糖またはその両方で被覆することがで
きる。シロツプまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてシヨ糖、防腐剤としてメチルおよび
プロピルパラベン、色素およびチエリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。
注射のための無菌組成物は注射用水のようなベ
ヒクル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生
油、綿実油などのような天然産出植物油またはエ
チルオレエートなどのような合成脂肪ベヒクルを
溶解または懸濁させる通常の製薬実施に従つて処
方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止
剤などが必要に応じて結合することができる。
次の実施例は本発明を具体的に示すものであり
特に好ましい態様をなすものである。これらの実
施例の好ましいジアステレオマーはカラムクロマ
トグラフイまたは分別結晶によつて分離される。
実施例 １ Ｎ−（１−カルボキシ−２−フエニルエチル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン メタノール−水中フエニルピルビン酸（753mg）
とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（171mg）の混合
液をPH6.8に調節し、室温でナトリウムシアノボ
ロハイドライド（173mg）と反応が完結するまで
処理した。生成物を強陽イオン交換樹脂に吸収さ
せ水中の２％ピリジンで溶離して粗ジアステレオ
マー生成物、Ｎ−（１−カルボキシ−２−フエニ
ルエチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン294mgを
得た。一部をスペクトログラフ分析のゲル濾過
（LH−20）で精製した。NMRスペクトルは広幅
単線7.2、複合吸収3.0〜4.6、多重線2.1および一
組の二重線1.5ppmを示した。
実施例 ２ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 水中の４−フエニル−２−オキソ酪酸（1.49
ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.31ｇ）の
混合液を苛性ソーダでPH7.5に調節しナトリウム
シアノボロハイドライド（0.32ｇ）で一晩処理し
た。生成物を強酸イオン交換樹脂で吸収し水中２
％ピリジンで溶離して粗ジアステレオマー生成
物、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.36ｇを得た。
一部を分析用としてゲル濾過（LH−20）によつ
て精製した。DMSO中NMRスペクトルは7.20で
芳香族水素、4.30で広幅単線、3.0〜3.9、2.67お
よび1.94で広幅多重線および1.23と1.15で二重線
を示した。質量スペクトルはジトリメチルシリル
化化合物に対して492m／ｅで分子イオンを示し
た。
実施例 ３ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロビル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン XAD−２ポリスチレン樹脂（ロームアンドハ
ース社）を粉砕しふるいにかけた。200〜400メツ
シユ部分に限定し、440mlをクロマトグラフカラ
ムに充填した。95：５（Ｖ／Ｖ）水−メタノール
中0.1MNH4OHで平衡にした。Ｎ−（１−カルボ
キシ−２−フエニループロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン350mgをカラムに充填し、調製し
て実施例２に記載した通り精製し、同一溶媒
10mlに溶解した。この溶媒で溶離した。まず溶
出剤375〜400mlの容量範囲でカラムから異性体
が生じた。440〜480mlの範囲に異性体の混合液
を含有する中間体留分とともに第二の異性体が生
じた。第一番目の異性体を含有する留分を凍結乾
燥して白色固体130mgを得た。PH３に調節した水
1mlで再結晶させ、白色の針晶94mg、m.p.148〜
151゜dを得た。これはさらに活性な異性体であり、
Ｘ−線分析で測定すると、S.S.S配置を有した。
P2O5上で真空内で乾燥後〔α〕D＝−67.0゜、
（0.1MHC1）であつた。NMR（DMSO）は
1.22ppmでメチルプロトンに対して一個の二重線
を示した。第二の異性体を凍結乾燥させ白色固体
122mgを得た。PH３に調節した水2.5mlで103mgを
再結晶させ羽毛状の白色結晶m.p.140〜145゜d、64
mg、乾燥後〔α〕D＝101.6゜（0.1MHC1）を得た。
NMR（DMSO）は1.17ppmでメチル二重線を示
した。
実施例 ４ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン エチル２−オキソ−４−フエニルブチレート
（1.03ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.19
ｇ）を１：１エタノール−水溶媒中に溶解した。
エタノール−水中のナトリウムシアノボロハイド
ライド（0.19ｇ）溶液を２時間にわたつて室温で
滴加した。反応が完結した後、生成物を強酸イオ
ン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶離
した。生成物に富む留分を凍結乾燥して粗Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.25ｇが生じ
た。質量スペクトルはモノシリル化化合物に対し
て448m／ｅで分子イオンを示した。クロマトグ
ラフイは希望する異性体を生じた。
実施例 ５ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール140ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン（7.7ｇ）とエチル２−オキソ−４−フエニル
ブチレート（42.6ｇ）溶液を室温で0.5時間粉末
化分子ふるいの64ｇと撹拌した。次いで40mlエ
タノール中ナトリウムシアノボロハイドライド
（2.6ｇ）溶液を６時間にわたつて徐々に添加し
た。ふるいを濾過して取り去つた後、反応混合液
を真空下で少量濃縮した。残渣をCHCl3と水に分
配した。PHを8.5に調節し、CHCl3相を分離して
捨てた。水相をPH2.7に酸性にし、生成物をクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を
Na2SO4で乾燥し真空下で濃縮し、混合ジアステ
レオマー10.4ｇが生じた。HPLCは多量の生成物
が希望するＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリンであることを示した。
実施例 ６ Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
マレエート塩 アセトニトリル69ml中Ｎ−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン、混合異性体（13.8ｇ）溶液をア
セトニトリル69ml中マレイン酸4.25ｇで処理し
た。室温で１時間撹拌した後、固形分を濾過し、
アセトニトリルで洗浄して空気乾燥し、マレエー
ト塩8.4ｇ、m.p.141〜145゜HPLCにより約96％純
度を生成した。粗マレエート塩をアセトニトリル
で再結晶させＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリンマレエート塩、m.p.148〜150゜、HPLC
により約99％純度、7.1ｇを生成した。
実施例 ７ A.N−（１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール10ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン0.814ｇ、エチル−２−オキソ−４−フエニル
ブチレート0.206ｇおよび分子ふるい1.6ｇの混合
液を室温で40ポンド圧力下、触媒として炭素上10
％PdO.1gで水素添加した。水素吸収停止後、粗
生成物を濾過して得そして濃縮物をイオン交換樹
脂、ダウエツクス50、（H+）に吸収させ、水中２
％ピリジンで溶離してＮ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン0.224gを生成した。HPLCは55：45
の異性体比を示した。
B.N−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンマレイン酸塩 エタノール58ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン3g、エチル−２−オキソ−４−フエニルブタ
ノエート5g、3A分子ふるい13gおよびラネーニツ
ケル3.6gの混合液を25℃、水素40psig下、水素吸
収停止まで水素添加した。固形分を濾過し、エタ
ノール80mlで洗浄し、濾液を結合した。高圧液
体クロマトグラフイによる分析は希望する生成物
を支持してジアステレオマー比87：13を示した。
エタノールを真空下で除去しオイルを生じ、それ
を水60mlおよびエチルアセテート20mlに溶解し
た。撹拌した２相の混合液のPHを50％NaOHで
8.6に調節した。相を分離し、水相をさらにエチ
ルアセテート２×20mlで抽出した。水相を塩酸
でPH4.25に調節し、NaC112gを水に溶解しそして
生成物をエチルアセテート５×12mlで抽出した。
抽出物を結合させ、Na2SO4で乾燥した。希望す
る生成物、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリンをマレイン酸1.86gを添加することによ
つてマレエート塩として結晶させた。４時間撹拌
後、塩を濾過し、エチルアセテートで洗浄し乾燥
して純粋な生成物、m.p.150〜151℃、5.2gを生じ
た。
実施例 ８ Ｎ−（１−ブトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン ベンゼン5ml中、Ｎ−ベンジルオキカルボニル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン3゜ブチルエステル
（452mg）溶液を炭素上10％Pd150mgで水素添加し
窒素保護基を除去した。溶媒を濾過し、蒸発させ
た後、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン3゜のブチルエ
ステルをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、ブチ
ル２−オキソ−４−フエニルブチレート141gと
粉末分子ふるい3gで処理した。ナトリウムシア
ノボロハイドライド（150mg）を数時間にわたつ
て分けて添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。
濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を室温で２時
間トリフルオロ酢酸25mlで処理した。酸を除去
した後、生成物をイオン交換樹脂に吸収させるこ
とによつてそしてゲル濾過（LH−20）させて精
製した。生成物に富んだ留分を濃縮乾燥させてＮ
−（１−ブトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン182mgが異性
体の混合物として生じた。薄層クロマトグラフイ
（シリカゲル、1EtOAc、１ブタノール、1H2O、
1HOAc）は２個のスポツト、RfO、67および
0.72を示した。質量スペクトルは548（ジシリル化
分子イオン）および476（モノシリル化分子イオ
ン）でピークを示した。異性体は逆相HPLCを使
用して分離しＮ−（１（Ｓ）−ブトキシ−カルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリンを生成した。
実施例 ９ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンエチ
ルエステル エタノール9.7ml中Ｎ−（１−カルボキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン0.63g溶液を0゜でHC1ガスで飽和した。室温で
一晩放置した後、HC1とエタノールを真空下で
除去し、淡黄色のオイルを生成しそれをゲル濾過
（LH−20カラム）によつて精製した。Ｎ−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニル−プロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンエチルエステルの
生成は０，39gであり、薄層クロマトグラフイに
よる１個のスポツトであつた。NMRスペクトル
は芳香族環当り２個のエチル基を示した。質量ス
ペクトルは404m／ｅで分子イオンを示した。
実施例 10 A.N−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（塩化水素塩） 特開昭55−81845号公報の実施例56に記載した
方法で２−オキシ−４−フエニル酪酸とε−ｔ−
BOC−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンをナトリウム
シアノボロハイドライドの存在下で縮合した。生
成物が強酸イオン交換樹脂に吸収した時、実質的
にすべてのε−ｔ−BOC保護基は開裂していた。
粗Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを10％アンモニアで
樹脂から溶離し、凍結乾燥してそしてゲル濾過ク
ロマトグラフイ（LH−20）で精製した。精製物
を塩化水素ガス中4Nのエチルアセテートで処理
した時、NMRスペクトルにおけるｔ−BOCプロ
トンに対する細かいピークが消失した。生成物の
生成HC1塩のNMRスペクトルは構造と一致し
た。質量スペクトルはテトラシリル化化合物に対
して693m／ｅで分子イオンを示した。0.1モル水
酸化アンモニウム中3.5％アセトントリルを使用
するXAD−２樹脂でのクロマトグラフイはＮ−
α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを生じた。
B.N−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 特開昭55−81845号公報の実施例５４に記載し
た方法で２−オキシ−４−フエニル酪酸とＮ−ε
−ｔ−BOC−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンをナト
リウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合し
た。生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収させ、水
中２％ピリジンで溶離した。生成物に富んだ留分
をグラスに取り、ｔ−BOC保護基を除去するた
めにエチルアセテート中4NHC1で処理した。生
成ハイドロクロライド塩を強酸イオン交換樹脂に
吸収させ、水中２％ピリジンで溶離することによ
つて遊離塩基に転化した。生成物に富んだ留分を
凍結乾燥してＮ−α−（１−カルボキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを
白色のふわふわした固体として生じた。NMRス
ペクトルは構造と一致した。質量スペクトルはジ
シリル化化合物に対して549で分子イオンを示し
た。クロマトグラフイは希望する異性体を生じ
た。
実施例 11 Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン エチル２−オキソ−４−フエニルプチレート
（2.58g）とＮ−ε−ｔ−BOC−Ｌ−リシル−Ｌ
−プロリン（859mg）を無水エタノール（50ml）
中に溶解し、そこに粉末化５Å分子ふるい
（2.0g）を添加した。反応を完結させて、ふるい
を濾過して除去した。濾液を蒸発させた後、残渣
を水に溶解し、エーテルで抽出し強酸イオン交換
樹脂に吸収させた。水中２％ピリジンで溶離して
粗保護生成物、Ｎ−α−（１−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｎ−ε−ｔ−Boc−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン639mgを得た。保護基を
塩化水素ガス中4Nのエチルアセテートで除去し
た。生成HC1塩を強酸イオン交換樹脂に吸収さ
せ２％ピリジンで溶離して生成物270mgを得た。
質量スペクトルはジシリル化化合物プラス１とし
て678m／ｅで分子イオンを示した。NMRは構
造と一致した。クロマトグラフイは希望する異性
体を提供した。
実施例 12 Ｎ−α−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 実施例10Bで記載した通り製造したＮ−α−
（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン、ジアステレオマーの混合
物をメタノール中ゲル濾過クロマトグラフイー
（LH−20）によつて精製した。実施例３で記載
した通り製造したXAD−２カラムを４％アセト
ニトリルを含有する0.1MNH4OHで53℃で平衡
にした。上記の異性体混合物を同様の溶媒10ml
中に溶解し、カラムに添加した。カラムをこの溶
媒で溶離させた時、第一番目の異性体が容量範囲
320〜360mlの溶離物中に現われた。第二の異性
体は溶離物450〜540mlの範囲に現われた。中間
体留分は異性体の混合物を含有した。第一異性体
を含有する留分を凍結乾燥した時、ふわふわした
白色固体を得た。これらはさらに活性でありそし
てＸ線分析によつてSSS配置を有することを認め
られたＮ−α−（１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのさら
に活性な異性体に似たSSS配置であつた。エチル
アセテート／ｎ−ブタノール／水／酢酸１：１：
１：１中シリカゲルの薄層クロマトグラフイによ
つてこの固体はRf値0.43を有する１個のスペクト
ルであつた。300MHzNMRスペクトルは3.40ppm
でフエニル置換に対してメチルプロトンγとして
二重線を示した。第二異性体を含有する留分を凍
結乾燥する時、白色のふわふわした固体72mgを得
た。この固体は薄層クロマトグラフイによつて
Rf値0.39の１個のスポツトであつた。300MHZ
NMRスペクトルは3.61ppmでフエニル置換基に
対してメチルプロトンγとして三重線を示した。
実施例 13 代表的な錠剤としてＮ−（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン（25mg）、前ゼラチン化デンプ
ンUSP（82mg）、微晶性セルロース（82mg）およ
びステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有させ
た。同様の方法で、例えばＮ−（１（Ｓ）−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ
−プロリン（20mg）をＮ−（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンに代わつて上記に記載した前ゼ
ラチン化デンプン、微晶性セルロースおよびステ
アリン酸マグネシウムとともに処方することがで
きた。
ハイドロクロロチアザイドのような利尿剤を有
する併用錠剤として代表的にはＮ（１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン（7.5mg）ハイドロクロ
ロチアザイド（50mg）、前ゼラチン化デンプン
USP（82mg）、微晶性セルロース（82mg）および
ステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有させ
た。例えばＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（５
mg）とハイドロクロロチアザイド（50mg）を有す
る錠剤は上述した組成物におけるＮ−（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）の
代わりに前者を置き換えることによつて生成させ
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ＲおよびR6は同一または異なるもの
    であつて、ヒドロキシまたは低級アルコキシであ
    る。R1はフエニル低級アルキルである。R3はメ
    チルまたは４−アミノブチルである。）を有する
    化合物および製薬上認められるそれらの塩。 ２ Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
    またはそのマレエート塩である特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ３ Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
    ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンである
    特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
    ロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンである特
    許請求の範囲第１項の化合物。 ５ Ｎ−α−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
    −フエニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
    ンである特許請求の範囲第１項の化合物。
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