JPH03236376A - 新規なイソキノリンキノン誘導体およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はイソキノリンキノン誘導体もしくはその立体異
性体またはそれらの塩、並びにそれらの製造法及びその
合成中間体に関する。

［従来の技術］ 本発明のイソキノリンキノン誘導体は文献未記載の新規
化合物である。

［発明が解決しようとしている課題］ 本発明は医薬、特に抗腫瘍剤としであるいはこれらの中
間体として有用な新規なイソキノリンキノン誘導体及び
これらの化合物を製造するために有用な合成中間体を提
供することを目的とする。

以下余白 ［課題を解決するための手段］ 本発明に係わるイソキノリンキノン誘導体は、式 （式中Ｒ１はヒドロキシメチル基を、Ｒ２は水素原子ま
たはアシル基を示す、またはＲ□とＲ２は一緒になって
−ＣＨ，−０−ＣＨ２−結合を示す）で表わされるイソ
キノリンキノン誘導体もしくはその立体異性体またはそ
れらの塩類である。

−形式（Ｉ）中のＲ２のアシル基としてはアセチル基を
例示することができる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は 式 （式中Ｒ１はヒドロキシメチル基、Ｒ２は水素原子及び
Ｒ３は水素原子またはベンジル基を示す、またはＲ１と
Ｒ２は一緒になって−ＣＨ，−０−ＣＨ，−結合を示す
０点線は二重結合の存在または不在をそれぞれ示す、但
し、炭素−音素間結合が二重結合を示す場合には置換基
はＲ，とＲ３とする）で表わされる化合物で１位と２位
の炭素−窒素結合が二重結合、Ｒ２が−ＣＯ２Ｅｔ及び
Ｒ３がベンジル基である （ｎ−１）　　　　　　　　　　　（ＩＦ−２）で表さ
れる化合物（ｎ−１）から得ることができる。

より具体的には一般式（Ｉ）で表わされる化合物でＲ８
がヒドロキシメチル基、Ｒ２が水素原子基で表わされる
化合物（Ｉ−１）は次の反応式に従って得られる。

化合物（ｎ−２）は通常、化合物（Ｉ［−１）を還元し
、即ちテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解させ、
ついで化合物（ＩＩ−１）に対し１〜１．１当量の水素
化リチウムアルミニウムを加え。

３０分攪拌し、その後常法に従って後処理することによ
り得られる。

化合物（ｎ−５）は化合物（Ｉ［−２）を不活性溶媒中
で接触水素添加法を用いて得る。即ち化合物（Ｉｔ−２
）をメタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶
解させパラジウム／カーボンの存在下、撹拌することに
より得られる。

化合物（Ｉ−１）は化合物（ＩＩ−５）を硝酸ニアンモ
ニウムセリウム［■］　（以下、ＣＡＮと略す）を用い
て酸化することにより得られる。化合物（Ｉｔ−５）で
表される化合物をＣＡＮを用いて酸化するには不活性溶
媒９例えばアセトニトリルに溶解させ、ついで化合物（
ＩＩ−５）に対して１〜１．５当量のＣＡＮを加え、１
時間攪拌し、その後常法により処理することにより得ら
れる。

−形式（Ｉ）で表わされる化合物でＲ工がヒドロキシメ
チル基でＲ２がアセチル基である化合物（■−２）は化
合物（Ｉ−１）を不活性溶媒に溶解し、例えば塩化アセ
チル、無水酢酸等を加え、攪拌することにより得られる
。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物でＲ□とＲ２が一緒に
なって−ＣＨ２−０−ＣＨ２−基である化合物Ｃｌ−３
）は化合物（１−１）−パラホルムアルデヒド及び無水
硫酸ナトリウムを不活性溶媒に懸濁させ、０℃から溶媒
の沸点までの適宜な温度で３０分から５時間攪拌するこ
とにより得られる。

この反応は下記の反応式により表される。

尚、本発明化合物（Ｉ）は複数の不斉炭素を有し、本発
明には立体異性体である化合物も当然に含まれる。これ
ら立体異性体は必要ならば通常の分離方法、例えば薄層
またはカラムクロマトグラフィー等により分離すること
ができる。

これらの−形式ＣＩ）で表わされる化合物の酸付加塩は
生理学的に使用可能な酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸、あるいは有Ｗ＆酸、例えばマレイン酸、フ
マル酸、トシル酸等を常法により作用させることにより
容易に製造する事ができる。

上記反応の出発化合物である式（ＩＩ−１）の化合物も
新規化合物であり式（ＩＶ）で表わされる公知化合物（
Ｈ，Ｒａｐｏｐｏｒｔ／）、Ｊ、○ｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　　４７巻、２４０４−２４１３頁、１９８
２年）から以下の反応式に従って製造される。

グリニヤール 化合物（Ｖ）は化合物（１’／）に塩基の存在下ハロゲ
ン化ベンジルを加え攪拌することにより得られる。すな
わちヒドロキシル基にベンジル基を導入することにより
得られる。化合物（ＩＩＩ−１）は化合物（ｖ）を酸化
オスミウム−過沃素酸ナトリウムで酸化することにより
得られる。すなわち、酸化オスミウム−過沃素酸ナトリ
ウムの水溶液で化合物（Ｖ）を酸化するには化合物（Ｖ
）を不活性溶媒中に溶解させまたは懸濁させ、ついでこ
の化合物（Ｖ）に対して触媒量の酸化オスミウムと２．
５当量の過沃素酸ナトリウムの水溶液を加えて１．５〜
２時間攪拌すると酸化が終了する。その後常法に従って
後処理することによって化合物（■−１）が得られる。

化合物（ＩＩ−２）は化合物（１−１）と沃化メチルマ
グネシウムとグリニヤール反応させることにより得られ
る。すなわち、沃化メチルマグネシウムと化合物（Ｉ−
１）をグリニヤール反応させるには化合物（Ｉ［−１）
を不活性溶媒中に溶解させまたは懸濁させ、ついでこの
化合物（Ｉ［−１）に対して１〜１．３当量の沃化メチ
ルマグネシウムを加えて３０分攪拌すると終了する。そ
の後常法に従って後処理することによって化合物（Ｉ［
−２）が得られる。化合物（Ｉ［−２＞は化合物（Ｖ）
から化合物（ＩＩＩ−１）を単離する事なく得ることも
できる。

化合物（Ｉ［−３）は化合物（Ｉ［−２）に常法により
塩基の存在下メシル酸クロリドを作用させることにより
得られる。化合物（ＩＩＩ−４）は化合物（ＩＩＩ−３
）にナトリウムアジドを作用させ、即ち、化合物（ＩＩ
Ｉ−３）をアセトンに溶解し、アジ化ナトリウムの水溶
液を加え０〜６０℃で攪拌すると得られる。

化合物（ｍ−５）は化合物Ｃｌ−４）を不活性溶媒例え
ばメタノール、イソプロピルアルコール等に溶解させ接
触水素添加法で還元することにより得られる。

以下余白 （ＩＩＩ−３） 化合物（ＩＩＩ−６）は化合物（ＩＥ［−５）と蓚酸ジ
エチルをエタノール中室温から沸点までの適宜な温度で
３０分から３時間撹拌することにより得られる。

化合物（ＩＩ−７）は化合物（Ｉ［−６）に塩基の存在
下ハロゲン化ベンジルを加え攪拌することにより得られ
る。

化合物（ｎ−１）は上記方法で得られた化合物（ＩＩＩ
−７）を不活性溶媒（トルエン−エタノール）に溶解さ
せ、オキシ塩化リンを加え、１００℃で７時間攪拌する
ことにより得られる。

（ＩＩＩ−６） （ＩＩＩ−７） また−形式（Ｉ［）で表わされる化合物でＲ１がヒドロ
キシメチル基、Ｒ２が水素原子及びＲ３がベンジル基で
ある化合物（ＩＩ−２）は化合物（ＩＩ−１）を不活性
溶媒に溶解させ水素化リチウムアルミニウムで還元する
ことにより得られる。

−形式（Ｉｌｌ）で表わされる化合物でＲ２がヒドロキ
シメチル、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子基である化
合物（ＩＩ−５）は化合物（Ｉ［−２）を不活性溶媒、
例えばメタノール、イソプロピルアルコール等に溶解さ
せ接触水素添加法で還元することにより得られる。

一般式（ｎ）で表わされる化合物でＲ１とＲ２とが一緒
になって−ＣＨ２−０−ＣＨ２−基である化合物（Ｉｆ
−３）は化合物＜ｆｆ−２）　、バラホルムアルデヒド
及び無水硫酸ナトリウムを不活性溶媒に懸濁させ、０℃
から溶媒の沸点までの適宜な温度で３０分から５時間攪
拌することにより得られる。

この反応は下記の反応式により表される。

（Ｉｔ−２） 上記方法により得られたこれらの化合物（Ｉ）、（■）
、及び−形式 ルホニルオキシ、アジド、アミノ、置換アミノ（−ＮＨ
−Ｃｏ−ＣＯ２Ｅｔ）を示し、Ｒ２は水素原子またはベ
ンジル基を示す〉で表される化合物の製造法および理化
学的性質の詳細は以下の実施例に示す。

尚１本発明中の式（ｌ−３）、（Ｉ［−３）で示される
化合物の名称はケミカルアブストラクトに記載されてい
る３Ｈ−オキサゾロ［４，３−ａｌイソキノリンの構造
式に基いて命名した。

以下余白 （式中Ｒ１はホルミルメチルまたは−ＣＨ２ＣＨ（−Ａ
）ＣＨ，基を示し、Ａはヒドロキシ、メタンス実施例 （実施例１）−形式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒｓがホルミ
ルメチル、Ｒ２がベンジル基：化合物ｌ−１）の製造 ３．５−ジメトキシ−４−メチル−２−フェニルメチル
オキシ−１−（２−プロペニル）ベンゼン（化合物（Ｌ
））２．１４ｇを１，４−ジオキサン−水（３０ｍｌ−
２０ｍｌ）溶液に溶解し、室温で酸化オスミウム０．２
０ｇ、過沃素酸ナトリウム４．６０ｇを加え１時間撹拌
した。不溶物を濾去し、残渣にベンゼン６０ｍ１及び水
６０ｍ１を加え分配した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（四塩化炭素〜四
塩化炭素／塩化メチレン（１：１））で分離精製した。

４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−フェニルメチル
オキシフェニルアセトアルデヒド（化合物１−１）０．
９２ｇ　（４２％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ２．１６　（３Ｈ，ｓ、メチルプロトン）、３．５３（
２Ｈ，ｄ　（Ｊ＝２．２Ｈｚ）、−Ｃ旦、−ＣＨＯ）３
．７７　　（３Ｈ，８，−ＯＣＨ）、３．８５　　（３
Ｈ，ｓ、−ＱＣ旦ｘ）、４．９６　　（２Ｈ，ｓ、−Ｃ
！ＩＬＬ　　Ｃ６Ｈ３）、６．３５　　（ＬＨ，ｓ）、
７．２−７．４　（５Ｈ，ｒｎ、フェニルプロトン）、
９．５３（ＩＨ，ｔ　（Ｊ＝２．２Ｈｚ、−ＣＨｏ）（
実施例２）−形式（Ｉ）の化合物（Ｒｔが２−ヒドロキ
シプロピル基、Ｒ２がベンジル基：化合物■−２）の製
造 ３．５−ジメトキシ−４−メチル−２−フェニルメチル
オキシ−１−（２−プロペニル）ベンゼン（化合物（ｖ
））１０．０ｇをジオキサン１３０ｍ１に溶解させ、こ
の溶液に水１００ｍ　ｌを加え攪拌した。この溶液に酸
化オスミウム２５０ｍｇ及び過沃素酸ナトリウム１７．
９２ｇを加えた。１．７５時間後反応液にベンゼン３０
０ｍ１及び水３００ｍ１を加え分配した。得られた残渣
をジエチルエーテル３０ｍ１に溶解し、予め調製してお
いた沃化メチルマグネシウム７８．９ｍｍｏ　ｌのジエ
チルエーテル溶液１００＋ｎｌにドライアイスーイソブ
ロビルアルコール冷却下攪拌しながら加えた後３０分攪
拌した０反応液に水飽和ジエチルエーテルを加え過剰の
沃化メチルマグネシウムを分解しさらにベンゼン３００
ｍ１及び水３００ｍ１を加え希塩酸水溶液で中和後分配
した。有機層を水洗後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し
た、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（四塩化炭素〜四塩化炭素／クロロ
ホルム（１：　１）　）で分離精製し、１−（４−メチ
ル−３，５ジメトキシ−２−フェニルメチルオキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシプロパン（化合物１［［−２）
５．４０ｇ　（５０，３％：化合物（ｖ）より）を得た
。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）δ １．１１　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．１Ｈｚ）、−Ｃ（Ｏ
Ｈ）−Ｃ旦ＪＬ）、２．０９　（３８，ｓ、メチルプロ
トン）、２．６７　（２Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

−（旦ｘｃ　（ＯＨ）−）、３．７５　（３Ｈ，ｓ。

０（旦１）、３．７７　（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ旦よ）、３
．９　（ｍ、ＬＨ，−ＣＨ（ＯＨ）　　）、４．９０　
（ｓ、２Ｈ，−ＣＬＬ　−Ｃ６Ｈ５＞、６．５２　　（
ｓ、ＩＨ）、７．２−７．５　（ｍ、５Ｈ，フェニルプ
ロトン） （実施例３）−形式（Ｉ）の化合物（Ｒｔが２−メタン
スルホニルオキシプロピル基、Ｒ２がベンジル基：化合
物■−３）の製造 実施例２で得られた２−ヒドロキシ−１−（４−メチル
−３，５−ジメトキシ−２−フェニルメチルオキシフェ
ニル）プロパン２．ＯＯｇをピリジン３０ｍ１に溶解し
、メタンスルホニルクロリド１．０７ｇをピリジン５ｍ
ｌに溶液を水冷下撹拌しながら加えた。Ｎ温で１０時間
攪拌＆５ｉ、応液を減圧濃縮した。！渣にベンゼン１０
０ｍ１及び水１００ｍ１を加え分配した。有機層を乾燥
後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（四塩化炭素〜四塩化炭素／クロロホル
ム（１：１））で分離精製し、２−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−フ
ェニルメチルオキシフェニル）プロパン（化合物１１［
−３）１．４０ｇ　（５６，２％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤ　Ｓｏ　Ｄ　）δ１．３２　（３
Ｈ，ｄ、メチルプロトン）、２．１０（３Ｈ，ｓ、メチ
ルプロトン）、２．５９　（３Ｈ。

ｓ、−０８Ｏ２ＣＵｉ）、３．７５　（３Ｈ，Ｓ、　　
０（旦□）、３．７８　（３Ｈ，ｓ、　　ＱＣ旦ユ）、
４゜９３　（２Ｈ，８，−ＣｊｉｌＣ６Ｈ５）、６．５
０　（ＩＨ，Ｓ）、７．２−７．５　（５８，ｍ、フェ
ニルプロトン） （実施例４）−形式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ□が２−ア
ジドプロピル基、Ｒ２がベンジル基：化合物ｌｌ−４）
の製造 実施例３で得られた２−メタンスルホニルオキシ−１−
（４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−フェニルメチ
ルオキシフェニル）プロパン　２３．１ｇをアセトン４
００ｍ１に溶解し、この溶液にアジ化ナトリウム２６．
７ｇを水２４０ｍ　ｌに溶解して加えた。この溶液を攪
拌下４０℃で６０時間攪拌する０反応液を減圧濃縮し、
残渣にベンゼン４００ｍ１を加え振盪後水層を分液棄却
し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。１ｊＩｉ
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（四塩化炭素
〜四塩化炭素／クロロホルム（７：３））で分離精製し
、２−アジド−１−（４−メチル−３，５−ジメトキシ
−２−フェニルメチルオキシフェニル）プロパン（化合
物ｌｌ−４）１４．６ｇ　（７２゜２％）を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ）ＯＤ）δ １．１１　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、−Ｃ（−
Ｎ、）−Ｃ旦１）、２．１１　（ｓ、３Ｈ，メチルプロ
トン）、２．６４　（ｄ、２Ｈ（Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

メチレンプロトン）、３．６　（ｍ、ＩＨ，−Ｃ里（Ｎ
））−）、３．７３　（ｓ、３Ｈ，０ＣＵＬＬ）。

３．７７　（ｓ、３Ｈ，−ＱＣ旦ｘ）、４．９２　（ｓ
。

２Ｈ，−〇旦ｘ−ＣｓＨ５）、６．４８　（ｓ、ＩＨ）
。

７．２−７．５　（ｍ、５Ｈ，フェニルプロトン〉（実
施例５）−形式（Ｉ［）の化合物（Ｒｓが２−アミノプ
ロピル基、Ｒ２が水素原子基：化合物■−５）の製造 実施例４で得られた２−アジド−１−（４−メチル−３
，５−ジメトキシ−２−フェニルメチルオキシフェニル
）プロパン３９５ｍｇをメタノール２０ｒｎｌに溶解し
、これに１０％パラジウム／カーボン１００ｍｇを加え
て水素気流下３時間攪拌する。不溶物を濾過にて除去し
、減圧下溶媒を留去し２−アミノ−１−（２−ヒドロキ
シ−４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）プロパ
ン（化合物ＩＩｌｌ−５）２３０　（８９，２％）を得
た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ １．１０　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、−ＣＨ（
−ＮＨ２）−Ｃ旦ユ）、２．０８　（３Ｈ，ｓ、メチル
プロトン）、２．７　（２Ｈ，ｍ、　−（上ユＣＨ（−
ＮＨ２）　　ＣＨ３）、３．２　（ＩＨ，ｍ、　　ＣＨ
２ＣＨ（ＮＨ２）　　ＣＨ３）、３．７１　（Ｓ、３Ｈ
，−Ｏ図旦ユ）、３．７２　（ｓ、３Ｈ，ＱＣ旦よ）、
６．４１　（ｓ、ＩＨ） （実施例６）−形式（１）の化合物（Ｒ１が２−（Ｎ−
ニドキシリルアミノプロビル基、Ｒ２が水素原子基：化
合物■−６）の製造 実施例５で得られた２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ
−４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）プロパン
７．３３ｇをエタノール５０ｍ１に溶解させ、予め１０
０℃に加温した蓚酸ジエチル１．８３ｇに加え、この溶
液を１００”Ｃで３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（四塩化炭素〜四塩化炭素／クロロホルム（１：１））
で分離精製し、２−　（Ｎ−ニドキシリルアミノ−１−
（２−ヒドロキシ−４−メチル−３，５−ジメトキシフ
ェニル）プロパン（化合物ｍ−６）７．９３ｇ（７４，
９％）を得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３ｏ　Ｄ　）δ １．２２　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、−ＣＨ（
−ＮＨ−）−Ｃ旦よ）、１．３０　（３Ｈ，ｔ　（Ｊ＝
７．１　Ｈｚ、　　ＣＨｚＣＵｉ）、２．０８　（３Ｈ
，ｓ。

メチルプロトン）、２．８３　（２Ｈ，ｄ　（Ｊ＝７゜
１Ｈｚ）、−Ｃ旦□ＣＨ（ＮＨ）　　ＣＨｓ）−３，６
８（３Ｈ，８，−ＯＣＨ）、３．７１　（３Ｈ。

ｓ、−ＱＣ旦、、３Ｊ　、　４．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ、メ
チンプロトン）、４．２５　（２Ｈ，ｑ　（Ｊ＝７．１
Ｈｚ）。

−仁旦ユＣＨｓ　）　、　　６　、４７　　（Ｉ　Ｈ、
ｓ　）（実施Ｐ７Ｉ４７）−形式（ＩＮ）の化合物（Ｒ
ｌが２−（Ｎ−ニドキシリルアミノプロビル基、Ｒ２が
ベンジル基：化合物■−７）の製造 実施例６で得られた２−（Ｎ−ニドキシリルアミノ−１
−（２−ヒドロキシ−４−メチル−３゜５−ジメトキシ
フェニル）プロパン１０．３８ｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１に溶解し、臭化ベンジル７．１０ｇ及び炭酸
カリウム２０．０　ｇを加え攪拌下１００℃で２時間加
温する。不溶物を濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮す
る。残渣をクロロホルム３００ｍ１と希塩駿水溶液２０
０ｍ１で分配する。有機層を乾燥後渡圧下濃縮する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（四
塩化炭素〜四塩化炭素／クロロホルム（７：３））で分
離精製し、２−（Ｎ−ニドキシリルアミノ−１−（４−
メチル−３，５−ジメトキシ−２−フェニルメチルオキ
シフェニル）プロパン（化合物１−７）１１．３ｇ　（
８５，６％）を得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｓｏ　Ｄ　）δ １．１５　（３Ｈ，ｄ　　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、−ＣＨ
（−ＮＨ−）　　−ζ０よ）、１．２５　　（３Ｈ，ｔ
　　（Ｊ＝７．１Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ）、２．０８　（
３８，ｓ。

メチルプロトン）、２．７　（２Ｈ，ｍ、−Ｃ旦よ−Ｃ
（ＮＨ）　　　ＣＨｓ）、３．７３　（３Ｈ，ａ。

−ＯＣ旦ｘ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ旦ヨ）２
４．１９　（２Ｈ，ｃｔ　（Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　−
ＣＨＣＨｚ）、４．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ、−ＣＨ（−ＮＨ
））　。

４．８７　（ＩＨ，ｄ　（Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、−ＣＨ
−ＨＣ５Ｈ５）、５．０１　　（ＩＨ，ｄ　　（Ｊ＝１
１．０Ｈｚ）、　　−ＣＨＨ−Ｃ６Ｈ５）、６．４９　
（ＩＨ，ｓ）７．２−７．５　（ｍ、５Ｈ，フェニルプ
ロトン）（実施例８）−形式（ｎ）の化合物（Ｒ□がエ
トキシカルボニル基、Ｒ１がベンジル基：化合物Ｉ［−
１）の製造 実施例７で得られた２−Ｎ−ニドキシリルアミノ−１−
（４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−フェニルメチ
ルオキシフェニル）プロパン　２０４ｍｇをトルエン３
ｍｌとエタノール０．１ｍｌに溶解し、この溶液にオキ
シ塩化リン０．２８ｍｌを加える。この溶液を攪拌下１
００℃で７時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去する。得
られた残渣をベンゼン２０ｍ１及び１０％炭故水素ナト
リウム２０ｍ１で分配する。有機層を水洗後乾燥し減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルＷＩＩ′！！クロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール（４５：１））で分
離精製し、１−エチルオキシカルボニル−３゜４−ジヒ
ドロ−６，８−ジメトキシ−３，７−シメチルー５−フ
ェニルメチルオキシイソキノリン（化合物Ｉ［−１）１
０４ｍｇ　（５３，３％〉を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ １．２３　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．８Ｈｚ）、メチルプ
ロトン）、１．３８　（３Ｈ，ｔ　（Ｊ＝７．１）１ｚ
。

−ＣＨ２豊旦よ）、２．０９　（ＩＨ，ｄｄ　ＣＪ＝１
６．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ））、２．２０　（３Ｈ
。

Ｓ、メチルプロトン）、２．７２　（ＩＨ，ｄｄ　（Ｊ
＝１６．３Ｈｚ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３　（ＩＨ。

ｍ）、３．６２　（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ旦、）、３．９１
（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ旦、）、４．３２　（２Ｈ，ｑ（Ｊ
＝７．１Ｈｚ、−Ｃ旦、ＣＨ，）、４．９６　（２Ｈ。

ｓ、−ＣＸＬＣ６Ｈ５）、７．３５　（５Ｈ，ｓ、フェ
ニルプロトン） 元素分析（Ｃ２３８２７Ｎ　Ｏうとして）Ｃ（％）　Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 分析値　６９．８３　　６．９２　３．４９理論値　６
９．５０　　６．８５　　３．５２（実施例９）−形式
（ＩＩ）の化合物（Ｒｔがヒドロキシメチル基、Ｒ２が
水素原子基及びＲ３がベンジル基：化合物■−２）の製
造 実施例８で得られた１−エチルオキシカルボニル−３，
４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−３゜７−シメチル
ー５−フェニルメチルオキシイソキノリン４９０ｍｇを
テトラヒドロフラン３０ｒｎ　１中に溶解し水冷下撹拌
し、この溶液に水素化リチウムアルミニウム２００ｍｇ
を加える。３０分後水を加えて過剰の水素化リチウムア
ルミニウムを分解し、クロロホルム３００ｍ１と飽和食
塩水２００ｍ１にて分配する。有機層を乾燥後減圧下で
濃縮する。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール（１０＝１））で分
離精製し、１，２，３．４−テトラヒドロ−１−ヒドロ
キシメチル−６，８−ジメトキシ−３，７−シメチルー
５−フェニルメチルオキシイソキノリン（化合物ＩＩｌ
ｌ−２）３６７　（８３，３％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）δ １．２０　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．１Ｈｚ）、メチルプ
ロトン）、２．１８　（３Ｈ，ｓ、メチルプロトン）。

１．８−２．３　（ＩＨ，ｍ、−’ＣＨＨＣＨ（−ＣＨ
３）−ＮＨ−）、２．４−３．０　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ
ＨＣＨ（ＣＨ３）　−ＮＨ−）、３．６６　（ＩＨ。

ｄｄ　（Ｊ＝１０．７Ｈｚ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、＝ＣＨ−
ＣＨＨ−ＯＨ）、３．６６　（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨＬ）
、３．８１　（３Ｈ，８，−０ＣＲ）、４．０３（ＩＨ
，ｄｄ　（Ｊ＝１０．７Ｈｚ、Ｊ＝２．９Ｈｚ。

＝ＣＨ−ＣＨＨ−ＯＨ）、４．２　（ＩＨ，ｂｍ。

＝ＣＨ−ＣＨＨＯＨ）、７．１−７．５　（５Ｈ，ｍ。

フェニルプロトン） （実施Ｎ１０）−ｆｉ式（Ｉｔ）の化合物（Ｒ，がヒド
ロキシメチル基、Ｒ２及びＲ３が水素原子基：化金物■
−５）の製造 実施例９で得られた１、２，３．４−テトラヒドロ−１
−ヒドロキシメチル−６，８−ジメトキシ−３，７−シ
メチルー５−フェニルメチルオキシイソキノリン３２２
ｍｇをイソプロピルアルコール２０ｍ１に溶解させ１０
％パラジウム／カーボン６７ｍｇを加え、水素気流下２
時間攪拌した。

不溶物を濾過にて除去し濾液を減圧濃縮し、１゜２．３
．４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
メチル−６，８−ジメトキシ−３゜７−シメチルイソキ
ノリン（化合物ｎ−ｎ−５）２４０を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ １．２８，１．３２　（３Ｈ，ｄ、ｄ　（Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ。

メチルプロトン）、１．９−２．４　（ＩＨ，ｍ）。

２．１６　（３Ｈ，ｓ、メチルプロトン）、２．７−３
．４　（２Ｈ，ｍ）、３．５−４．５　（３Ｈ，ｍ。

史生−仁旦ユーＯＨ）、３．６３，３．６７　（３Ｈ。

ｓ、ｓ、−０旦旦ユ）、３．６９　（３Ｈ，ｓ、　−〇
（旦ユ） （実施例１１）−数式（ｎ）の化合物（ＲｌとＲ２が一
緒になって−ＣＨ２０−ＣＨ２−基、Ｒ３はベンジル基
：化合物■−３）の製造 実施例９で得られた化合物、１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−ヒドロキシメチル−６２８−ジメトキシ−３
，７−シメチルー５−フェニルメチルオキシイソキノリ
ン１３０ｍｇ、パラホルムアルデヒド３００ｍｇ及び無
水硫酸ナトリウム４ｇをベンゼン２０ｍ１中に加え室温
で４８時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
した。

残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール（３０：１））で分離精製し、１，５，
６，１０ｂ−テトラヒドロ−８，１０−ジメトキシ−５
，９−ジメチル−７−フェニルメチルオキシ−３Ｈ−オ
キサゾロ［４，３−ａ］イソキノリン、（化合物Ｉ［−
３）９８ｍｇ　（７３％）得た。

この化合物Ｉ［−３は立体異性体の混合物でありシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル（３０：１））で分離できる。

薄層上で上方に展開する異性体（化合物Ｉ［−３ａ）及
び下方の異性体（化合物ｌｌ−３ｂ）のＨ−ＮＭＲデー
タは以下に示す。

（化合物ｎ　　３ａ）ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１．１
８　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝５．９Ｈｚ）、メチルプロトン
）、１．９−３．０　（３Ｈ，ｍ、メチレンプロトン、
メチンプロトン）、２．１９　（３Ｈ，ｓ。

メチルプロトン）、３．７０　（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨＬ
）、３．８２　（３Ｈ，ｓ、　−ＱＣ旦、）、４．０−
４．６５　（３Ｈ，ｍ）、４．９４　（２Ｈ，ｓ、−Ｃ
ｉＬＬＣ６Ｈ５）、７．１−７．５　（５Ｈ，ｍ、フェ
ニルプロトン） （化合物ｎ−ｎ−３ｂ）Ｈ−Ｎ　（ＣＤ３０Ｄ）δ１．
０３　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、メチルプロト
ン）、２．１８　（３Ｈ，ｓ、メチルプロトン）。

２．４−３．２　（３８，ｍ、メチレンプロトン、メチ
ンプロトン）、３．４７　（ＩＨ，ｄｄ　（Ｊ＝７゜８
Ｈｚ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ。

−０ＣＲ）、４．０−４．７５　（４Ｈ，ｍ’）、４゜
９２　（２Ｈ，Ｓ、−Ｃｉ、Ｃ６Ｈｓ）、７．１−７．
５（５Ｈ，ｍ、フェニルプロトン） （実施例１２）−数式（１）の化合物（ＲｔとＲ２が一
緒になって−ＣＨ２−０−ＣＨ，−基：化合物■−１）
の製造 実施例１０で得られた１、２，３．４−テトラヒドロ−
５−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジメ
トキシ−３，７−シメチルイソキノリン１７０ｍｇをア
セトニトリル１０ｍ１及び水３ｍｌの混液に溶解させ、
この溶液にＣＡＮ３６０ｍｇを攪拌下加えた。１時間攪
拌後反応液にクロロホルム１００ｍ１及び５％炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｍ１を加え分配した。有機層を乾
燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（
８：１））で分離精製し、１−ヒドロキシメチル−６−
メドキシー３，７−シメチルー５，８ジオキソ−１，２
，３，４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリン（化合物
Ｉ−１）７ｌ−１）７０％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ １．２７　（３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、メチルプ
ロトン）、１．９０　（３Ｈ，ｓ、メチルプロトン）。

１．７−２．９　（２Ｈ，ｍ、メチレンプロトン）。

３．５−４．２　（２Ｈ，ｍ、メチレンプロトン）。

３．９６　（３Ｈ，ｓ、　−〇Ｃ旦よ）（実施ｆＮ１３
）−数式（１）の化合物（Ｒ□がヒドロキシメチル、Ｒ
２アセチル基：化合物ｌ−２）の製造 実施例１２で得られた１−ヒドロキシメチル−６−メド
キシー３，７−シメチルー５，８ジオキソ−１，２，３
，４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリン４０ｍｇをメ
タノール４ｍｌに溶解させ。

無水酸１１２５ｍｇを加えた。３０分後浴媒を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール（１０：１））で分離精製
し、Ｎ−アセチル−１−ヒドロキシメチル−６−メドキ
シー３，７−シメチルー５．８ジオキソ−１，２，３，
４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリン（化合物Ｉ−ｌ
−２）１９を得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　）　　δ１．３２　（
３Ｈ，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、メチルプロトン）、１
．９２　（３８，ｓ、メチルプロトン）。

２．２５　（３Ｈ，ｓ、−ＮＣＯＣ旦よ）、３．９８（
３Ｈ，ｓ、メチルプロトン） （実施ｇ７Ｉ４１４）−数式（Ｉ）の化合物（ＲｓとＲ
２が一緒になって−ＣＨ２−０−ＣＨ２−基：化合物■
−３）の製造 実施例１２で得られた１−ヒドロキシメチル−６−メド
キシー３．７−シメチルー５，８ジオキソ−１，２，３
，４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリン（化合物１−
１−１）７０をベンゼン３０ｍ１にバラホルムアルデヒ
ド６２０ｍｇ−無水硫酸ナトリウム５ｇを加え室温下１
３時間攪拌した０次いで反応液中の不溶物を濾過にて除
去し。

濾液を減圧濃縮し、８−メトキシ−５，９−ジメチル−
７，１０−ジオキソ１，５，６，７，１０゜１０ｂ−へ
キサヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ（４゜３−ａ］イソキノ
リン（化合物ｌ−３）を定量的に得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤｓｏＤ　）　　δ １．１４　（３８，ｄ　（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、メチルプ
ロトン）、１．８９　（３Ｈ，ｓ、メチルプロトン）。

１．９−２．９　（２Ｈ，ｍ、メチレンプロトン）。

３．４−３．７　（ＩＨ，ｍ）、３．９８　（３Ｈ，ｓ
。

−０ＣＲ）、４．１−４．６　（３Ｈ，ｍ）元素分析（
Ｃ１４８１７Ｎ　Ｏｓとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　
　Ｎ（％） 分析値　６３．９８　　６．７０　　５．２１理論値　
６３．８７　　６．５１　　５．３２以下余白 ［薬理効果コ さらに本発明者らはこれら化合物がＣｏ１ｏｎ２６、Ｌ
１２１０等の腫瘍Ｉｍ胞に対し抗腫瘍活性を有すること
を見いだした。

本発明の化合物の抗腫瘍活性試験は下記の方法で行った
。

（試験例１） Ｃｏ　Ｉ　ｏｎ２６に 培養Ｃｏ１ｏｎ２６１ＩＩＩＩｉＬを１０％ＣＶ／Ｖ）
牛胎児血清および６０μ／ｍｌカナマイシンを含むＭＥ
Ｍ培地で５Ｘ１０３個７１　ｍ　ｌの浮遊ｓｕｌ液にｉ
ｌｌ製した後、培養皿（Ｃｏｓｔｅｒ　　Ｎｏ、３５１
２）に２ｍｌずつ分注し、炭酸ガス培養器（５％炭酸ガ
ス、９５％空気）中３７℃で培養した。

２４時間後にエタノールまたはジメチルスルホキシドに
溶解または懸濁した化合物を種々の濃度で添加した。添
ｍ後、３７℃で炭酸ガス培養器（５％炭酸ガス、９５％
空気）中で１時間培養した。

多穴の培養液をアスピレータ−で吸引除去し１ｍｌのＰ
ＢＳを添加してｍｕ真表面穏やかに洗浄後吸引除去した
。０．０５％トリプシンおよび０゜０２％ＥＤＴＡ含有
ＨＢＳＳで処理しビベッチングののちマイソトン■溶液
で希釈しコールタ−カウンター（コルター社製）で各、
ｍｌｌ浮遊液のｍｍ数を計数した。薬剤の効果はＴ／Ｃ
で示した。

Ｔ／Ｃ（％）＝（試験例の生存細胞数／対照の生存ｍ胞
数）×１００ 結果は第１表に示す。

（試験ｇ４２） Ｌ１２１０に 培１１Ｌ１２１０１１Ｊｌｌを１０％（ｖ　／　ｖ　）
牛胎児血清および２０μＭ（２−メルカプトエタノール
及び１００μｇ／ｍｌカナマイシンを含むＲＰＭ１１６
４０培溶液で１０’ｌ’ｌｉ／１ｍｌの浮＊編ｍ液に調
製した。培養試験管（Ｆａｌｃｏｎ　　Ｎｏ、２０５４
）に２ｍｌずつ分注し、炭酸ガス培養器（５％炭酸ガス
、９５％空気）中３７℃で培養した。

５時間後にエタノールまたはジメチルスルホキシドに溶
解または懸濁した化合物を種々の濃度で添加した。添加
後、３７℃で炭酸ガス培養器（５％炭酸ガス、９５％空
気）中で１時間培養した後ｌｌＩ胞浮遊液を希釈し、コ
ールタ−カウンターで各、ｗｍ浮遊液のｌｌＩ胞数を計
数した。薬剤の効果はＴｉＣで示した。

結果は第２表に示す。

Ｄ５０ 細胞毒性はＥＤ５０値（無添加群を対照として、ｍｌ！
の増殖５０％阻害する濃度）で示し、データーは各濃度
で行なったトリプリケート（ｔｒｉｐｌ　ｉ　ｃａｔｅ
）の値より算出した。

各々の結果を第１．２表に示す。

以下余白 ［発明の効果］ 本発明の目的化合物である式（Ｉ）で表わされる新規イ
ソキノリンキノン誘導体化合物は抗腫瘍活性を示す０本
発明により抗腫瘍剤としての性質を有する新規化学物質
を提供することができた。

また、式（Ｉｔ）及び（１１［）で表わされる化合物は
式ＣＩ）で表わされる化合物を製造する瞭の中間体とし
て有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１はヒドロキシメチル基を、Ｒ＿２は水素原
   子またはアシル基を示す。またはＲ＿１とＲ＿２は一緒
   になって−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−結合を示す）で表
   わされるイソキノリンキノン誘導体もしくはその立体異
   性体またはそれらの塩類。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１はヒドロキシメチル基、Ｒ＿２は水素原子
   及びＲ＿３は水素原子またはベンジル基を示す。または
   Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になって−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿
   ２−結合を示す。点線は二重結合の存在または不在をそ
   れぞれ示す。但し、炭素−窒素間結合が二重結合を示す
   場合には置換基はＲ＿１とＲ＿３とする）で表わされる
   化合物もしくはその立体異性体またはそれらの塩類。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１はホルミルメチルまたは−ＣＨ（−Ａ）Ｃ
   Ｈ＿３基を示し、Ａはヒドロキシ、メタンスルホニルオ
   キシ、アジド、アミノ、置換アミノ（−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
   Ｏ＿２Ｅｔ）基を示し、Ｒ＿２は水素原子またはベンジ
   ル基を示す） で表される化合物。