JPH03236392A - 経口投与用３―イソオキサゾリジニルセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経口投与用の新規セファロスポリン誘導体に関
し、更に詳しくは一般式（１）〔式中、Ｒ１は水素原子
または低級アルキル基を表わし、本印の炭素原子の立体
化学は、且、互、またはＲ５を示し、Ｒ２は一〇〇Ｒ”
　０ＣＯＲ’基（式中、Ｒ３は水素原子または低級アル
キル基を表わし、Ｒ４は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはシクロアルキルオキシ基を表わす）を示す〕
で示される新規な３−イソオキサゾリジニルセファロス
ポリン化合物およびそれらの薬理学上許容される酸付加
塩に関する。更に、本発明は一般式（１）の化合物およ
びその薬学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含
有する経口投与用の抗菌剤に関し、この抗菌剤は細菌感
染症治療剤として有用である。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題３種々
のセファロスポリン抗生物質は、細菌感染症の治療に広
く使用されているが、従来公知のセファロスポリン類に
比べて抗菌力や抗菌スペクトルと同時に臨床的治療効果
が一層改善されて優れている新規なセファロスポリン誘
導体の発見が望まれている。更に経口投与によって良好
な生体内吸収を示すセファロスポリン誘導体の出現は、
化学療法の分野で多大な期待がかけられている。

本発明者らは、先に鋭意研究を行ったが、その結果、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（置換又
は非置換ヒドロキシイミノ）−アセチル基を７−Ｎ−ア
シル基として有するセファロスポリン類であって、その
セフェム環の３位に、環集合へテロ環系の構造を形成す
るように炭素−炭素結合を介して結合する全く新規な種
類の側鎖基としてイソオキサゾリジニル基を導入するこ
とにより、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して強
い抗菌効力を有するものであり、それと共に更に７位の
側鎖基を種々に変換することにより緑膿菌に対してまで
も極めて強い抗菌効力を有することができる一連の新規
セファロスポリン誘導体を創製することに成功した。す
なわち、本発明者らは、次の一般式（） 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし
、またはＲ１は同じ又は相異なる２個の低級アルキル基
を表わして式（１）中に示されたＮＲ’がジアルキルア
ンモニウム基を表わし、本印の炭素原子の所の立体化学
は、且、主、または聾を示し、Ｒ２は水素原子、低級ア
ルキル基、またはカルボキシル基で置換された低級アル
キル基、あるいはモノハロ（低級）アルキル基、ジハロ
（低級）アルキル基、ｌ−力ルボキシ−１−（ジヒドロ
キシフェニル）−メチル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基または低級アルケニル基を表わすか、もしくはＲ
８は、１〜３個の置換基を環上に有してもよいフェニル
基、フリル基、ピリジル基、ピリドニル基、イミダゾリ
ル基及びピリミジル基から選ばれる置換または非置換の
芳香族環基又は複素環式基で置換された低級アルキル基
を表わす〕で示される新規セファロスポリン誘導体およ
びそれらの薬理学上許容される塩類を発明した（本出願
人の出願に係る特願平２−　　　号；発明の名称「新規
な３−イソオキサゾリジニルセファロスポリン誘導体」
、平成２年２月７日出ＩＩ）。

本発明者らが先に提案した上記の一般式（Ａ）で示され
る、３−インオキサゾリジン−５−イル基を有する新規
セファロスポリン誘導体は優れた抗菌作用を有する化学
療法剤である。今回、本発明者らは、−数式（Ａ）の化
合物のうちから選択して、次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし
１本印の炭素原子の所の立体化学は、１、互、または益
を示し　Ｒ２は−ＣＨＲ３０ＣＯＲ’基（式中、Ｒ３は
水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ４は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはシクロアルキルオキ
シ基を表わす）を示す〕で示される化合物の４位カルボ
キシル基におけるエステル誘導体が経口投与時に特に向
上された良好な生体内吸収性を有することを見出して本
発明を完成した。

〔課題点を解決するための手段〕

すなわち、第一の本発明によれば、一般式（１）〔式中
、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし、本印
の炭素原子の立体化学は、且、互、または吐を示し、Ｒ
２は−ＣＨＲ”　０ＣＯＲ’基（式中、Ｒ３は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Ｒ４は低級アルキル基
、低級アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表
わす）を示す〕で示される七フェム化合物およびその薬
学的に許容できる酸付加塩が提供される。

更に詳しく説明するに、一般式（Ｉ）の本発明化合物に
おいて、Ｒ１は水素原子またはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル
基を表わし、またＲ２は本化合物を投与後に生体内に吸
収される際、または吸収された後に加水分解を受けて遊
離のカルボキシル基（Ｒ”＝Ｈの場合）を与える加水分
解により脱離し易いエステル形成基である。例えば、基
Ｒ２を示す式−ＣＨＲ”　０ＣＯＲ’の基において、Ｒ
３は水素原子またはメチル、エチルなどの低級アルキル
基を挙げることができる。また、Ｒ４が低級アルキル基
である場合には、それの例としてメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル
基であることができ、またＲ４が低級アルコキシ基であ
る場合には、それの例としてメトキシ、エトキシ、１−
メチルエトキシなどの炭素数１〜４のアルコキシ基であ
ることができ、更にＲ４がシクロアルキルオキシ基であ
る場合にはそれの例として、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシなどの炭素数３〜６のシクロアルキ
ルオキシ基を挙げることができる。

ル基、１−アセトキシエチル基などの１−アシルオキシ
−低級アルキル基、あるいは１−エトキシカルボニルオ
キシエチル基、１−イソプロポキシカルボニルオキシエ
チル基などの１−アルコキシカルボニルオキシ−低級ア
ルキル基などが挙げられる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の薬理学上許容され
る酸付加塩とは、一般式（Ｉ）の化合物のアミノ基また
はイミノ基に薬理学上許容される公知の無機酸、例えば
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など。

あるいは公知の有機酸１例えば酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、リンゴ酸などが付加している塩であることが
できる。

本発明化合物を示す一般式（１）における木印の炭素原
子の所の立体化学の絶対配置は又と主の形態が可能であ
るが、本発明化合物はその両者の何れか一方、あるいは
脛混成体を包含する。

本発明の一般式（１）の化合物の具体例としては、以下
の例示の化合物に限定されるものではないが、以下に示
す化合物が挙げられる。

（１）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサ
ゾリジン−５−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸
　ピバロイルオキシメチルエステル（後記の実施例工の
化合物）。

（２）　（６Ｒ，７幻−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（（ｆｉ）　−２−メチルイソオキ
サゾリジン−５−イルツー３−セフェム−４−カルボン
酸　ピバロイルオキシメチルエステル（後記の実施例２
の化合物）。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造は、後記に製法を
説明する新規化合物である下記の一般式（） 〔式中、Ｒ１は前述と同じ意味を表わす〕で示される（
６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾ
ー／Ｉ／−４−１’ル）−２−（置換又は非置換イミノ
）アセトアミド］−３−（２−メチルイソオキサゾリジ
ン−５−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸を出発
化合物として用い、一般式（ｎ）の化合物とトリエチル
アミンなどの有機塩基との付加塩あるいは一般式（１）
の化合物のカルボキシル基におけるナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属の塩（カルボキシレート）を、一
般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ２およびＲ４は前述と同
じ意味を持つ〕で示されるハライド誘導体と反応するこ
とにより行なわれる０本エステル化反応は一り０℃〜室
温で行なうのが好ましくジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの極性溶媒あるいは水あるいはこれ
らの混合溶液中で行なわれる。

前述の如く、本発明による一般式（Ｉ）のエステル型化
合物は経口投与すると、一般式（１）におけるＲ２で示
されるエステル基が生体内で式（Ｉ）の化合物から脱離
して遊離のカルボキシル基となり、これにより生成した
遊離カルボン酸の形に転化した式（１）の化合物が生体
内で優れた抗菌力を発揮する。一般式（１）による本発
明化合物の優れた生物学的性状を次に示す。

（１）経口投与時の生体内吸収試験 本発明による一般式（Ｉ）で示される３−イソオキサゾ
リジニルセファロスポリン化合物として、後記の実施例
１の化合物または実施例２の化合物をＩＣＲマウス（雌
、４週令）に経口投与（投与量、３００■／マウス）シ
、投与後Ｏ〜５時間の尿を集め枯草菌（ＰＣＩ２１９）
を試験菌として尿中に排泄された遊離カルボン酸型の抗
生物質〔一般式（Ｉ）においてＲ２＝Ｈの場合に相当す
る化合物）の抗菌活性を測定し、この抗生物質の尿中回
収率を計算した。その結果は第１表の通りである。

（２）遊離カルボン酸型になった本発明セファロスポリ
ン化合物〔一般式（Ｉ）においてＲ”＝Ｈの場合の化合
物〕の抗菌活性 一般式（１）の本発明化合物の抗菌活性を示すために、
本発明化合物からエステル形成基（Ｒ２）を脱離して誘
導される遊離カルボン酸型の誘導体、すなわち後記の実
施例１及び２で用いられた出発化合物を供試化合物とし
て用い、これら供試化合物について、標準の倍数希釈法
で評価した各種の細菌に対する最低生長阻止濃度（ＭＩ
Ｃ，ｗｃｇ／ｉ＋Ｒ）を測定した。

供試化合物（ａ）ニー （吐、釧）−７−［（孟）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５
−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸 供試化合物（ｂ）　：　− （吐、　７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（（且）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イル〕−３−セフェム＝４−カルボン酸 得られた結果を次の第２表に示す。

本発明による一般式（Ｉ）のセフェム化合物又はその酸
付加塩は、これを有効成分として用いて、これに種々の
公知の薬理学的に許容できる固体又は液体状の担体と混
合することによって常法で抗菌剤組成物の形に調製でき
る。

従って、第二の本発明によると、第一の本発明による一
般式（Ｉ）のセフェム化合物またはこれの薬理学上許容
される酸付加塩を有効成分として含有する経口投与用抗
菌剤組成物が提供される。

第二の本発明に係る抗菌剤に有効成分として含有される
一般式（Ｉ）の本発明化合物は優れた経口吸収性と抗菌
力を有しているので経口投与用細菌感染症治療剤として
一有用である０本発明化合物の投与量は、年令、体重、
症状などによって異なるが、通常成人に対し１日１００
■ないし２ｇを１回ないし数回に分けて投与することが
できる。

−数式（１）で示される本発明化合物やその酸付加塩を
有効成分として含有する抗菌剤は、従来既知のセファロ
スポリン類と同様に、適当な液体状担体又は固体状担体
を配合することによって、通常の経口投与処方に従って
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤などの経口剤、もし
くは腸内投与処方に従って、直腸投与剤、油脂性座剤、
水溶性座剤などの種々の剤形に調製される。これらの各
種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、
湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝
剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化
剤などを配合して常法により調製することができる。

次に、本発明による一般式（１）の化合物の製造に出発
化合物として用いられる前出の一般式（ｎ）の化合物を
調製する方法について説明する。

−数式（ｎ）の出発化合物の製造には、先づ、セフェム
環の３位に炭素−炭素結合で結合して環集合へテロ環系
の構造を形成するように導入された３−イソオキサゾリ
ジニル基を有する７−保護アミノ−３−イソオキサゾリ
ジニル−３−セフェム−４−カルボン酸化合物を調製す
るのが便利である。このために、−数式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ’は一般的な通常のカルボキシル保護基、例
えば４−メトキシベンジル基の如き加水分解で脱離し易
いエステル形成基を意味し、Ｒｂは一般的な通常のアミ
ノ保護基、例えばフェニルアセチル基を意味することが
できる〕で表わされる３−ビニルセフェム誘導体〔「ジ
ャーナル・オブ・アンチビオチフス」３８巻、１７３８
〜１７５１頁、（１９８５年）参照〕と、−数式（Ｖ） で表わされる両極性のニトロン誘導体とを環の形成を伴
って付加反応させることにより一般式（ＶＩ）〔式中、
−Ｒｂ、Ｈｂおよび＊印は前述と同じ意味を持つ〕で表
わされる化合物を生成する。本付加反応は中性付近で行
なうのが好ましく、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極
性有機溶媒あるいは水、あるいはこれらの混合溶液中で
行なわれる０本反応は通常、室温から１００℃の温度で
行なうのが適している。また本反応に要する時間は通常
３〜６時間である（後記の参考例１（ａ）参照）。

本付加反応で得られる一般式（Ｖｌ）の化合物は、本印
の炭素原子の所の立体化学が１体と基体の混合物（経混
成体）として得られるが、この混合物を選ばれた特定の
種類の有機溶媒例えばジクロロメタンに溶解して可溶性
生成物と不溶性生成物に分けることにより、本印の炭素
原子の所の立体化学が純粋な単一の立体異性体化合物を
それぞれ単離することができる。またシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによっても１体と１体を分離するこ
とができる（後記の参考例１（ａ）の参照）。

なお、前記の式（Ｖ）のニトロン誘導体は、次式Ｈ，Ｃ
−ＮＨ−ＯＨ で示されるＮ−メチルヒドロキシアミンの塩酸塩をジオ
キサン中でホルムアルデヒドと反応させることによって
調製できる（後記の参考例１（ａ）参照）。

式（ＶＩ）の化合物において、Ｒｈは一般的な通常のア
ミノ基の保護基であるが、このアミノ保護基（Ｒｈ）は
、セファロスポリン化合物で通常用いられる脱保護方法
により７位のアミノ基から脱離することができ、これに
より、一般式（■）で表わされるセフェム化合物を得る
ことができる（後記の参考例１（ｂ）参照）、続いて一
般式（■）のセフェム化合物の７位アミノ基を一般式（
■）〔式中、Ｒ１は前述の式（Ｉ）の化合物における基
Ｒ１と同じ水素又はアルキル基を意味し、Ｒ’は水素原
子またはアミノ保護基例えばトリチル基を表わす〕で示
される化合物、またはそのカルボン酸基の反応性誘導体
とセファロスポリン類の合成上で公知の要領で反応（即
ち７−Ｎ−アシル化）せしめることによって、一般式（
ＩＫ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ’、Ｒ６、および木印は前述と同じ意
味を持つ〕で示される化合物を得る（後記の参考例２（
ａ）及び参考例３参照）。

最後に、式（ＩＸ）の化合物は、これから既知の脱保護
方法で保護基Ｒ″及びＲ’を除去することにより、一般
式（ＩＩ）で示される新規なセフェム化合物を製造する
ことができる（後記の参考例２（ａ）参照）。

上記のようにして得られた一般式（ｎ）の化合物は、こ
のカルボン酸化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩又は水素炭酸酸塩と水溶液中で反
応させることによって、一般式（ｎ）の化合物の金属塩
（カルボキシレート）を形成することができる。

次に実施例及び参考例をあげて本発明の化合物を具体的
に説明するが、本発明はこれによって限定されるもので
はない。

失凰量よ （６Ｒ，７幻−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−
５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸　ピバロイ
ルオキシメチルエステルの製造。

後記の参考例２で得られた（６Ｒ，７隻）−７−（（Ｚ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（Ｓ）−２−
メチルイソオキサゾリジン−５−イルツー３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩６５■をジメチルホルム
アミド０．４ｒａＱに溶かし、その溶液へ一１５℃にて
ヨウ化ピバロイルオキシメチル４０■を加え、同温度で
３０分間撹拌してエステル化反応を行った。その後に、
反応液に酢酸エチルを加え水１０％チオ硫酸ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄した。洗浄された溶液か
ら溶媒を減圧留去し、得られた残留物を調製用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒系：クロロホルム
−メタノール＝９　：　１）により精製及び単離すると
、標題ノ（６ｆｉ、　７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド）　−３−（（Ｓ）−２−メチルイソ
オキサゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カル
ボン酸　ピバロイルオキシメチルエステル５■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｒａ／ｚ　５８３（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、ＣＤＣｌ５）：　１．２３（ピバロイル）ｔ　２．７
０（ＮＭｅ）ｔ５．０５（Ｈ−６）、　５．２６（イソ
オキサゾリジン−５）。

５．８５および５．９０（ＯＣＲ，Ｏ）、　６．０（）
Ｉ−７）。

失蓋五主 （６に、７尺）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イル〕−３−セフェム＝４−カルボン徴　ピバロ
イルオキシメチルエステ−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］　−３−（
（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル〕−
３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム塩４０■から
、実施例１の方法と同様に反応及び処理することにより
、（６に、７Ｋ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド）　−３−（（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾ
リジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸　
ピバロイルオキシメチルエステル２ｗｇを得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍＨｚ　５８３（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ、
　ＣＤＣｌ、）：　１．２３（ピバロイルＬ　２，７３
（ＮＭｅ）。

５．０６（Ｈ−６）、　５．６４（イソオキサゾリジン
−５）。

５．９３（ＯＣＲ，０）、　５．９３（Ｈ−７）。

以下の参考例１〜４は、−数式（ＩＩ）の出発化合物の
調製方法を説明するものである。

蔓工舊よ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔値）−２−メチル
イソオキサゾリジン−５−イル〕−３−セフェムー４−
カルボン瞭４−メトキシベンジルエステルおよび（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（（Ｒ）−２−メチルイ
ソオキサゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カ
ルボン酸　４−メトキシベンジルエステルの製造。

（ａ）公知の（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミ
ド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジルエステル３．７２　、　、酢酸ナトリウ
ム９８４■および３８％ホルマリン１．２６鳳２をジオ
キサン７５ｍｆｌに懸濁し、その懸濁液にＮ−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１．０　ｇを８０％エタノール
水にとかした溶液を徐々に加え、得られた混合物を９０
℃で３時間加熱する。この際、ホルムアルデヒドとＮ−
メチルヒドロキシルアミンとの反応によりニトロン誘導
体が生威し、さらにこのニトロン誘導体がセフェム化合
物の３位ビニル基に付加する反応が起きた。

反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮乾固し
、モして残渣をジクロロメタンにとかし、炭酸水素ナト
リウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮する。得られた固体残渣
にジエチルエーテルを加えて溶解し、溶液から不溶物を
濾別し濾液を濃縮して、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニ
ルアセトアミド−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサ
ゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸
　４−メトキシベンジルエステル２．０ｇを得た。さら
に前記の不溶物をクロロホルム−メタノール（９６：　
４）にとかし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒クロロホルム−メタノール＝９６：４）で精製
してさらに（望）−異性体０．５ｇおよび（幻−異性体
０．９ｇを得た。

（ｂ）五塩化リン１．４３　ｇをジクロロメタン２０−
に懸濁させ、更にその懸濁液に５℃でピリジン５４４■
を加えて１時間撹拌した。得られた反応液に前項（ｂ）
で得られた（６Ｒ，？Ｒ）−７−フェニルアセトアミド
−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イルツー３−セフェム−４−カルボン醜　４−メトキシ
ベンジルエステル１．２ｇを加え、８〜１０℃で１．５
時間反応させた６反応液をさらに一３５℃に冷却した後
メタノール９．２ｍ１２を加え、その混合物を一１５℃
で１．５時間撹拌した。これを氷冷した飽和食塩水５０
ｍｍとジクロロメタン５０薦Ｑに加えた。これらの工程
により、セフェム化合物からフェニルアセチル基の脱離
反応が完了した６反応液から、水層を分離し水冷下に炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、その後、得られた水
溶液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮して、　（
６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｓ）　−２−メチ
ルイソオキサゾリジン−５−イルツー３−セフェム−４
−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル８１１■
を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍＨｚ　４０６　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
＝　ＣＤＣ１ａ）：　２，６７（ＮＭｅ）、４−７１（
ｌ（−７）。

４．８９（Ｈ−６）、　５．２５（イソオキサゾリジン
−５）。

（ｃ）前項（ｂ）と同様の脱７−Ｎ−アシル化法により
フェニルアセチル基を脱離させると、前項（ａ）で得ら
れた（Ｒ）−異性体、即ち（６に、　７Ｒ）−７−フェ
ニルアセトアミド−３−［（Ｒ）−２−メチルイソオキ
サゾリジン−５−イルツー３−セフェム−４−カルボン
酸　４−メトキシベンジルエステル３９８■より、（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（Ｒ）−２−メチルイ
ソオキサゾリジン−５−イル〕−３−セフェムー４−カ
ルボン酸　４−メトキシベンジルエステル２４０■を得
た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ、／ｚ　４０６　（ＭＨ”）ＮＭＲ（
δ−ｃｏｃｔ、）：　２．６７（ＮＭｅ）、４．６７（
ｌ（−７）。

４．９０（Ｈ−６）、　５．５３（イソオキサゾリジン
−５）。

豊１１１４ （吐、７幻−７−〔惺）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル〕−２〜（メトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の
製造 （ａ）参考例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，ＩＲ）−７−
アミノ−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸　４−メ
トキシベンジルエステル８１０■、公知の（Ｚ）−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸８８８．およびヒドロキシベンゾトリ
アゾール２９８■をジメチルホルムアミド１０−に溶か
し、得られた溶液を５℃に冷却した。この溶液に縮合剤
としてジシクロへキシルカルボジイミド４５４■を加え
２５℃で２時間反応させセフェム化合物の７−Ｎ−アシ
ル化を行った。その反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し
。

残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、溶液から不溶物を濾
別した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮して固体を得た。この固
体をクロロホルムにとかし、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒、クロロホルム）により精製して
（６Ｒ，７且）−７−（（Ｚ）−２−（メトキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド）−３−（（旦）−２−メチルイソオキサ
ゾリジン−５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸
　４−メトキシベンジルエステル１．４３ｇを得た。

（ｂ）前項（ａ）で得られた（６Ｒ，７ｆｉ）−７−［
（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イルツー
３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエ
ステル１５０■にアニソール０．１５ｍＱとトリフルオ
ロ酢酸１．５−を５℃で加え工時間反応させた。セフェ
ム化合物のカルボキシル基から４−メトキシベンジル基
の脱離反応が起り、またアミノ保護基のトリチル基が部
分的に脱離された。この反応液にイソプロピルエーテル
を加え減圧下に濃縮した。得られたあめ状の残渣にイソ
プロピルエーテルをさらに加えて固体を得た。これを５
０％蟻酸に溶解してその溶液を５０℃にて１時間加熱し
て反応させると、アミノ保護基のトリチル基の脱離が完
了した。その反応液から不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮
し、得られたあめ状残渣をクロロホルムで粉末化した。

この粉末を水に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液に
より、ｐＨ７に調整した後、アンバーライトＸＡＤ−２
レジンのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
ｓｉｉの（吐、　７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキサ
ゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸
のナトリウム塩４２■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｔａ／ｚ　４９１　（ＭＨ”）ＮＭＲ（
δ、　Ｄ、０）：　２．７４および２．８４（ＮＭｅ）
、　５．０３および５．３０（イソオキサゾリジン−５
）。

５．２６（Ｈ−６）　、５．８２および５．８３（Ｈ−
７）。

参ＪＪＬ走 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イル〕−３−セフェム＝４−カルボン酸ナトリウ
ム塩の製造 参考例１（ｃ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミ
ノ−３−［（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５
−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキ
シベンジルエステル２２３■と公知の（Ｚ）−２−メト
キシイミノ−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸２４４■から、参考例２（ａ）の方法と同様に
セフェム化合物の７−Ｎ−アシル化反応の工程により、
（６に、　７Ｒ）−７−（（１）＝２−（メトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）　−３−（（Ｒ）−２−メチルイソオ
キサゾリジン−５−イル〕−３−セフェムー４−カルボ
ン酸　４−メトキシベンジルエステル３８２■を得た。

この生成物を参考例２（ｂ）と同様な要領で脱保護反応
にかけ、更に炭酸水素ナトリウム処理を含めて参考例２
（ｂ）の後段の工程と同様に処理すると。

標題の（６尺、７Ｋ）−７−（（孟）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾ
リジン−５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸の
ナトリウム塩１４８■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍＨｚ　４９１　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ、Ｏ）：　２．７３および２．８０（ＮＮｅ）、
　５．０および５．３１（イソオキサゾリジン−５）。

５．２４および５．２５（Ｈ−６）。

５．８１　（Ｈ−７）。

参ＪＪＬ髪 （吐、７幻−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−
５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム
塩の製造。

参考例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸　４−メトキシ
ベンジルエステル４８７ｍｇと公知の（Ｚ）−２−（ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチル
オキシイミノ）酢酸８０５■から、参考例２（ａ）の方
法と同様にセフェム化合物の７−Ｎ−アシル化反応の工
程により、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メチル
イソオキサゾリジン−５−イル］−７−（（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル９２
６■を得た。この生成物の１５０■を参考例２（ｂ）と
同様に脱保護反応にかけ、更に炭酸水素ナトリウム処理
を含めて同様に後処理すると、標題の（６に、釧）−７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
＝２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（（
Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イルゴー３
−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩４５■を得
た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍＨｚ　４７７　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ、０）：　２．７９および２．８９（ＮＭａ）、
　５．０８および５．３３（インオキサゾリジン−５）
。

５．２７（Ｈ−６）、　５．８５および５．８６（Ｈ−
７）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わ
   し、＊印の炭素原子の立体化学は、￥Ｒ￥、￥Ｓ￥、ま
   たは￥ＲＳ￥を示し、Ｒ＾２は−ＣＨＲ＾３ＯＣＯＲ＾
   ４基（式中、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基を
   表わし、Ｒ＾４は低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
   たはシクロアルキルオキシ基を表わす）を示す〕で示さ
   れるセフェム化合物およびそれらの薬理学上許容される
   酸付加塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わ
   し、＊印の炭素原子の立体化学は、￥Ｒ￥、￥Ｓ￥、ま
   たは￥ＲＳ￥を示し、Ｒ＾２は−ＣＨＲ＾３ＯＣＯＲ＾
   ４基（式中、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基を
   表わし、Ｒ＾４は低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
   たはシクロアルキルオキシ基を表わす）を示す〕で示さ
   れるセフェム化合物およびそれらの薬理学上許容される
   酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする経
   口投与用抗菌剤。