JPS6035346B2 - ６―アミノクロマン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な６ーアミノクロマン誘導体に関する。

更に詳しく述べれば、本発明は次の一般式〔１〕（式中
Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は水素またはメチル基を、Ｒ４は水素
または低級アルキル基を、ｍ、ｎは０〜３の整数を表わ
す。

またＡ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を形
成する場合のあることを表わす。）で表わされる６ーア
ミノクロマン化合物の不飽和脂肪酸アミドに関する。本
発明による化合物〔１〕は優れた血中および肝中のコレ
ステロール低下作用を有し、高脂血症治療剤として有用
である。

従来、コレステロール低下作用を有する薬剤としては、
例えば高度不飽和脂肪酸、ヘパリン、シトステロール、
卵８包ホルモンなどがあるが、決定的なものはなく、今
後の開発が待たれている薬剤である。

そこで本発明者等は、高脂血症治療剤について種々検討
した結果、本発明の化合物〔１〕が有効であることを見
し、出した。

すなわち、本発明の化合物〔１〕は、皿中コレステロー
ル量の増加に起因する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病
、８干疾患などの成人病の予防および治療に有効である
。従って、本発明の目的は、新規な高脂皿症治療剤を提
供するにある。更に本発明の目的は、新規な高脂血症治
療剤の製造方法を提供するにある。

次に本発明の化合物のコレステロール低下作用を立証す
るため動物による薬理実験を示す。

｛１’検体化合物：次の化合物を選定した。Ｎ−（２・
２・５・７・８−ペンタメチル−クロマニル−６）−ゲ
ラノイルアミド、（以下化合物Ａと称す）Ｎ一（２・２
・５・７・８ーベンタメチルークロマニル−６）−フア
ルネシロイルアミド（以下化合物Ｂと称す）Ｎ−メチル
一Ｎ一（２・２・５・７・８−ペンタメチルークロマニ
ル−６）−フアルネシロィルアミド（以下合物Ｃと称す
）Ｎ一〔２−（４′・８・１２−トリメチルートリデシ
ル）一２ーメチル−クロマニルー６〕−フアルネシロィ
ルアミド（以下化合物Ｄと称す）Ｎ−メチル一Ｎ−〔２
−（４・８．１２ートリメチルートリデシル）−２・５
・７・８−テトラメチルークロマニル−６〕−フアルネ
シロイルアミド（以下化合物Ｅと称す）Ｎ−メチル−Ｎ
一〔２−（４・８・１２ートリメチルートリデシル）−
２・５・７・８−テトラメチル−クロマニル−６〕ーフ
イテノイルアミド（以下化合物Ｆと称す）‘２｝ 使用
動物：ウィスター系雄性ラット（体重１４０〜１７０夕
）を１検体化合物毎に５匹使用した。

｛３） 試験項目 ｛ｉ）正常飼料投与動物に対する作用 ｛ィ｝ 投与法、投与量および測定法 検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴ ム溶液に懸濁させ、各々２００の９′ｋ９１日の投与量
で、８日間連続で経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
ブランクテストを行ないコントロールとした。

投与８日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びヱステル型コレステロール量を測定した。

‘。

）測定結果結果は次表に示す如くである。

数値は８日間投与後の総コレステロールおよびェステル
型コレステロールの残存量である。

従＊つて数値の小さいもの種、コレステロール低下作用
は優れている（５匹平均値）。

表１ ‘ｉｉ） コレステロール負荷飼料投与動物に対する作
用（ィ｝ 投与法、投与量および測定法 薬学雑誌、９２巻、７号、８７９〜８８５頁（１９７２
王）記載の方法に準じて、使用動物にコレステロール２
重量％、コール酸１重量％を混ぜた飼料を与え、同時に
検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビア溶液に懸濁させ、
各々２００の９／ｋｇｌ日の投与量で、５日間連続で経
口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
プランクテストを行ない、コントロールとした。

投与５日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びヱステル型コレステロール量を測定した。

‘０｝ 測定結果 結果は次表に示す如くである。

数値は５日間投与後の総コレステロールおよびェステル
型コレステロールの残存量である。

従って数値の小さいもの梶、コレステロール低下作用は
優れている（５匹平均値）。

表２ ‘ｉｉｉー 急性毒性試験 ‘ィ｝ 投与法、投与量 検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴ ム溶液に懸濁させ、各検体化合物毎に５００奴９／ｋ９
、２０００の９′ｋ９の投与量で経口投与した。

投与後５００の９／ｋ９および２０００の９／ｋ９投与
群については４日間、１００００ｍ９／ｋ９投与群につ
いては７日間の観察期間をもうけた。‘ｏ｝ 観察結果 いずれの検体化合物でも１００００の９′ｋｇの投与量
で、はじめて一過性の下痢が認められたにすぎず、体重
増加も順調であった。

死亡例は認められなかった。

以上の結果から、検体化合物の経口急性毒性は極めて低
いものと考えられる。

また致死量突（ＬＤ）は１００００の９′ｋｇ（経口）
以上と推定される。

（４’結果 この薬理試験より、化合物Ａ〜Ｆはいずれも優れたコレ
ステロール低下作用を有し、その毒性（急性毒性）も極
めて低い安全な薬剤であることが判明した。

以上の薬理試験の結果より、化合物Ａ〜Ｆで代表される
本発明の化合物（１）は、、血中コレスブロール量の増
加に起因する疾患、特に動脈硬化、糖尿病、肝疾患など
いわゆる成人病の予防および治療に利用価値が高いと考
えられる。

本発明において化合物（１）の製造方法は例えば次のと
おりである。

すなわち、次の一般式（０） 〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記の意味を
表わす。

〕で表わされる６ーアミノクロマン化合物に、次の一般
式（ｍ）〔式中Ａ、Ｂおよびｎは前記の意味を表わすび
〕で表わされる不飽和脂肪酸またはその反応性誘導体を
反応させる通常の酸アミド形成法に従って行なうことが
できる。

化合物（ｍ）の反応性議導体としては、例えば酸無水物
、酸クロラィド、混合酸無水物、活性ェステル体等を挙
げることができる。化合物（ｍ）をそのまま使用する場
合には、例えばＮ・Ｎ′−ジシクロカルボジイミド、ジ
フエニルホスフアイト、トリフエニルホスフアイト、ポ
リリン酸、ポリリン酸ェステル〔金岡祐一等〕、ケミカ
ル・ファーマシウティカル・ブレチン、第筋藍、第９号
、１０６５〜１０７２頁（１９６９王）参照〕、Ｐート
リェンスルホン酸、Ｐートルェンスルホン酸クロラィド
、硫酸等の通常の酸アミド形成に際して使用される縮合
触媒を使用することができる。反応は無溶媒でも進行す
るが、例えばクロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタ
ン、ジクロルェタン、トリクロルェチレン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルェン、キシレン等の
芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロ
パノール等の低級アルコール系溶媒：ジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒；ｎーヘキサン、リグロィン
、石油エーテル等の飽和炭化水素系溶媒：酢酸メチル等
のェステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン系溶媒またはトリェチルアミン、ピリジン等の第
三級アミン系溶媒などの有機溶媒を適宜選択して単独ま
たは混合溶媒の形で使用する方が反応を円滑に行なうこ
とができ、後処理の点でも適切である。また、別の方法
を示せば次のとおりである。

すなわち、次の一般式（Ｗ）〔式中Ａ、Ｂおよびｎは前
記の意味を表わす。

〕で表わされるケトン化合物に、次の一般式（Ｖ）〔式
中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記の意味を表わ
し、Ｘはハロゲン原子をあらわす。〕で表わされる６−
アミノクロマン化合物のハロアセトアミド体から導かれ
るゥィテッヒ試薬を反応させて次の一般式（１）〔式中
Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、は前記の意
味を表わす。

〕で表わされる６−アミノクロマン化合物の不飽和脂肪
酸アミドを合成することよりなる。

本発明において化合物（Ｖ）から導かれるゥィテッヒ試
薬としては化合物（Ｖ）を、例えばトリフエニルホスフ
イン〔（Ｃ６日５）３Ｐ〕フエニルジアルコキシホスフ
ィン に６日５（ＡＩＫＯ）２Ｐ〕あるいはトリアルキ
ルホスフアイト〔Ｐ（ＯＡＩＫ）３〕（但しＮＫは低級
アルキル基）等の隣化合物を、ワッズワース等（Ｗａｄ
ｗｏｒｔｈ、ｅｔａｌ）〔ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．）第８袋肇１７３３頁（１９６１）〕、ホー
ナ−等（Ｈｏｍｅｒ．ｅｔａｌ）〔ベリヒテ（Ｂｅｒ）
第９５巻５８１頁（１９６２年）〕、グリーンワールド
等（Ｇｒｅｅｎ側ｌｄ．ｅｔａｌ）〔ジャーナル・オブ
・ジ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ）第２８巻１１２８頁（１９６３年）〕等の方法に
従って調製される次のものを挙げる事ができる。

Ｐ一（Ｎ−６ークロマニルーアセトアミド）ージァルキ
ルホスホネート（次式）Ｐ−（Ｎ一６−クロマニルーア
セトアミド）一トリフェニルホスホニウム塩（次式）Ｐ
−（Ｎ−クロマニルーアセトアミド）−アルキルーフェ
ニルホスホネ−ト（次式）〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびｎは前記の意味を表わす。

ＡＩＫは低級アルキルを表わす。〕化合物（Ｗ）と化合
物（Ｖ）から導かれるウィテッヒ試薬との反応は通常の
ウィテッヒ反応（前記文献参照）に従って反応させる事
により行われる。

反応に際しては通常ブチルリチウム、ナトリウムアミド
、ナトリウムハイドライド、ナトリウムメチラ−ト、カ
リウムｔ−フートキサィド、苛性カリ、炭酸ソーダ、ト
リヱチルアミン等のアルカリ試薬を添加する。

また反応は無溶媒でも進行する＊が、通常ウィテッヒ反
応に使用される溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、石油エーテル、リグロィンシクロヘ
キサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、酷酸エチルェステル、ジ
メチルホルムアミド等を使用する事により反応をより一
層円滑に、また後処理もより容易に行う事ができる。出
発原料の６−ハ。アセトアミド−クロマン化合物（Ｖ）
は新規化合物であるが、例えばトリェチルアミン、ピリ
ジン等を溶媒として次式〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
およびｍは前記の意味を表わす。

〕で表わす６−アミノクロマン化合物にハロアセチルハ
ラィドを反応させる事により容易に得る事ができる。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例 １ Ｎ一（２・２・５・７・８−ペンタメチル−クロマニル
−６）ーゲラノィルアミドの合成クロロホルム１２０の
‘にポリリン酸エチルェステル４５夕、トリェチルアミ
ン２３夕を溶解した溶液に６ーアミノー２・２・５・７
・８ーベンタメチル−クロマン２３９とゲラン酸１５夕
を加え、競投下、６５ｑｏで５時間還流した。

還流終了後、反応混合液を減圧濃縮し、残燈を重炭酸ソ
ーダ水溶液に分散させ、ベンゼン抽出分を水洗、Ｅ硝に
より乾燥したのち、ベンゼンを蟹去、残留物をｎ−へキ
サンーェーテル系混合溶媒を流出溶媒としてシリカゲル
カラムクロマトにより精製、溶媒蟹去して淡費褐色粉状
物として目的物を得た。収量 ２３．５夕（収率９３％
） 融点 １００〜１０３００ 元素分析値 Ｃ２４日３５Ｎ０２として Ｃ日Ｎ 理論値（％） ７８．００９．５５３．７９実測値（％
） ７８．０１９．５３３．７７１Ｒスペクトル測定値
（肌‐１）３２５０（しＮＨ）、１６６０（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：３６９ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．３５（ＩＨ）〜ｏｍＣＨ３；７．９２（斑） クｏマン−３位ＣＨ２；８．１２（が） クｏマン‐４位Ｃ舷；７．４０（班） ＣＨ＝；４．２２（ＩＨ）、４．８０（ＩＨ）実施例
２Ｎ−（２・２・５・７・８−ペンタメチルークロマニ
ル−６）−フアルネシロイルアミドの合成６ーアミノー
２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマン１１夕、
フアルネシル酸１５９、ポリリン酸エチルェステル３３
９、トリェチルアミン１５夕、クロロホルム１５０の【
を実施例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。収量 ２０夕（収
率９１％）元素分析値 Ｃ２９日４３Ｎ０２として Ｃ 日Ｎ 理論値（％） ７９．５８９．９０３．２０実測値（％
） ７９．５０９．８１３．２０１Ｒスペクトル測定値
（ｃｍ‐１）３２５０（しＮＨ）、１６６０（比＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：４３７ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．２２（ＩＨ）〜ｏｍＣＨ３；７，９４（班） クロマン‐３位ＣＨ２；８．１４（班） クロマンー４位Ｃ４：７．４２（２Ｈ） ＣＨ＝：４．２２（ＩＨ）、４．９０（が）実施例 ３
Ｎ−メチル−Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチル
ークロマニルー６）ーフアルネシロイルアミドの合成６
−Ｎーメチルアミノー２・２・５・７・８−ペンタメチ
ルクロマン１０夕、トリエチルアミン２夕をエチルエー
テル１０助けこ溶解して得た溶液に、室温、競梓下にフ
アルネシル酸クロラィド９夕を滴下して加えた。

滴下終了後、さらに室温で８時間婿拝した。反応混合液
を水に分散し、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出分を
５％塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水の順序で洗洗縦
、次いで葦硝で乾燥、減圧濃縮した。残澄をｎーヘキサ
ン・エチルエーテル系混合溶媒を溶出溶媒とし、シリカ
ゲルカラムクロマトにより精製、溶媒を城圧留去して目
的物を淡黄色油状物質として得た。

収量 １６．３夕（収率８４％） 元素分析値 Ｃ３山４５Ｎ０２として Ｃ 日Ｎ 理論値（％） ７９．７７１０．０４３．６５実測値（
％） ７９．８１ ９．９８３．７１１Ｒスペクトル測
定値（抑‐１）１６５０（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ十：４５１ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−ＣＨ３
；６．９２（祖）〜〇ｍＣＨ３；７‐９８■Ｈ） クロマン−３位ＣＨ２；８．１９（２Ｈ）クロマン−４
位ＣＨ２；７．３９（２Ｈ）ＣＨ＝；４．６９（ＩＨ）
、５．００（２Ｈ）実施例 ４Ｎ−〔２−（４′・８・
１２−トリメチルートリデシル）−２ーメチルークロマ
ニル−６〕ーフアルネシロィルアミドの合成２−（４・
８・１２−トリメチルートリデシル）一２−メチル−６
ーアミノークロマン２２夕、フアルネシル酸１．７夕、
ポリリン酸エチルヱステル４５夕、トリヱチルアミン２
０夕、クロ。

ホルム１００叫を実施例１に従って反応処理した。目的
物を淡黄色油状物質として得た。

収量 ２９夕（収率８５％） 元素分析値 Ｃ４，日６７Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ８１．２６１１．１５２．３１実測値（
％） ８１．０６１０．９１２．３７１Ｒスペクトル測
定値（弧‐１）３３００（しＮＨ）、１６５５（しＣ＝
。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ十：６０５ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；２
．５６（ＩＨ）〜ｏｍＨ：３．００（牝１） クロマン−３位ＣＨ２；８．１８（汎） クロマン−４位ＣＨ２；７．３４（２Ｈ）ＣＨこ；４．
３４（ＩＨ）、４．９２（幻）実施例 ５Ｎ−メチル一
Ｎ−〔２−（４・８・１２−トリメチルートリデシル）
−２・５・７１８−テトラメチルークロマニル−６〕−
フアルネシロイルアミドの合成２−（４′・８・１２−
トリメチルートリデシル）−６一Ｎーメチルアミノ−２
・５・７・８−テトラメチルークロマン１１夕、フアル
ネシル酸７夕、ポリリン酸ェステル１６夕、トリェチル
アミン７夕、クロロホルム１００の【を実施例１に従っ
て反応処理した。

目的物を淡黄褐色油状物質として得た。

収量 １４．５夕（収率８８％） 元素分析値 Ｃ４５日７５Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ８１．６３１１．４２２．１２実測値（
％） ８１．６９１１．３５２．２７１Ｒスペクトル測
定値（ｃの‐１）１６５０（し。

工。）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：６６１ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−ＣＨ３
：６．９０（３Ｈ）〜ｏｍＣＨ３；７．９８（３Ｈ） クロマン−３位ＣＱ：８．３６（２Ｈ） クロマン−４位ＣＨ２；７．３８（２Ｈ）ＣＨ＝；４．
６８（ＩＨ）、４．９０（２Ｈ）実施例 ６Ｎーメチル
−Ｎ−〔２−（４′・８・ＩＺ−トリメチルートリデシ
ル）一２・５・７・８ーテトラメチルークロマニル−６
〕−フイテノイルアミドの合成）２−（４・８・１２−
トリメチルートリデシル）−６−Ｎーメチルアミノ−２
・５・７・８−テトーラメチルークロマン１１夕、フィ
テン酸１０夕、ポリリン酸ェステル１０夕、トリェチル
アミン７夕、クロロホルム１００叫を実施例１に従って
反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。

収量 １６．５夕（収率９０％） 元素分析値 Ｃ５汎８ぶ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ８１．５７１２．１９１．９０実測値（
％） ８１．５６１２．０９１．９８１Ｒスペクトル測
定値（弧‐１）１６６０（しＣ＝。

〉ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：７３５ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｃ＆：
６．９２（９Ｈ）〜ｏｍＯＨ３；７．９６（９Ｈ） クロマンー３位ＣＨ２；８．２０（２Ｈ）クロマンー４
位ＣＨ２：７．４０（２Ｈ）ＣＨ２＝；５．２０（ＩＨ
） 実施例 ７ Ｎ一〔２−（メチル一２−（４・８・１２−トリメチル
−トリデシル）−クロマニルー６〕−フィテノィルアミ
ドの合成２ーメチルー２一（４′・８・１２ートリメチ
ルートリデシル）−クロマン１１夕、フィテン酸エチル
エステル１０夕、ナトリウムエチラート３夕をエタノー
ル７５のに熔解し、５時間加熱還流した。

還流終了後、反応混合物を水に分散、ベンゼン抽出した
。ベンゼン抽出分を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ−水溶
液、水で洗液、苧硝で乾燥したのち、減圧濃縮した。残
澄をｎーヘキサン・エチルェー７ル系混合溶媒を溶出溶
媒とし、シリカゲルカラムクロマトにより精製、溶媒を
減圧留去して目的物を淡黄色物質として得た。収量 １
５．３夕（収率７９％） 元素分析値 Ｃ４６日８，Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ８１．２３１２．００２．０６実測値（
％） ８１．３５１１．９７１．９８１Ｒスペクトル測
定値（抑‐１）３２６０（ひＮＭ）、１６５０（しＣ＝
。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：６７９ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ一日；２
．９１（ＩＨ）〜ｏｍＨ；３．０１（９Ｈ） クロマン−３位ＣＨ２；８．２２（２Ｈ）クロマン‐４
位Ｃ仏；７．２０（が） Ｃ＝Ｈ；４．５０（ＩＨ） 実施例 ８ Ｎ−〔２−（４′・８・１２−トリメチルートリデシル
）−２・５１７・８−テトラメチルークロマニル〕−フ
イテノイルアミドの合成２−（４′・８・１２ートリメ
チルートリデシル）−６−アミノークロマン３夕をトル
ヱン５０地中に溶解させ、この溶液に、室温、櫨梓下に
無水フィテン酸４．５夕をトルェン５０地に溶解した溶
液を滴下して加えた。

滴下終了後、５時間加熱還流した。還流終了後、反応混
合物を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗
縦、苧硝で乾燥したのち減圧濃縮した。残湾をｎ−へキ
サン・エチルエーテル系混合溶媒を港出港煤とし、シリ
カゲルクロマトにより精製、溶媒を減圧滋去して目的物
を淡黄褐色状物質として得た。収量 ４．１９（収率８
１％） 元素分析値 Ｃ４６ＨＢ７Ｎ２０として Ｃ 日Ｎ 理論値（％） ８１．４９１２．１４１．９４実測値（
％） ８１．４６１２．２１１．９６１Ｒスペクトル測
定値（抑‐１）３２６０（しＮＨ＞、１６５５（しＣ：
。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋；７２１ ＮＭＲスペクトル測定値（ヶ：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ：２
．８７（ＩＨ）〜ｏｍＣＨ３；７．９０（班） クロマン−３位ＣＨ２；８．１５（２ｆｌ）クロマン−
４位ＣＨ２：７．３８（汎）Ｃ＝Ｈ；４．４５（ＩＨ） 次に本発明の方法で得られる化合物を表示して実施例と
する。

聡 実施例 １９ Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニル
−６）−フィテ／ィルアミドの合成工程１６−クロルア
セトアミド−２・２・５１７・８−ペンタメチルクロマ
ンの合成６ーアミノー２・２・５・７・８−ペンタメチ
ルークロマン５１夕、ピリジン４０夕をベンゼン１．５
そに溶解して得られた溶液に、撹梓下、１５５〜２０℃
でクロルアセチルクロラィド４５夕を滴下した。

滴下終了後１５〜２０ｄｏに保ちつつ３時間燈梓を継続
した。反応終了後、反応混合物を氷水に分散させ、５％
塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗練し、次い
で三硝で乾燥したのち減圧濃縮し、茶色板状結晶として
目的物を得た。収量 ６９夕融点 １５８〜１６０ｑ○ 元素分析値 Ｃ，６日２２Ｎ０２ＣＩとしてＣ 日 Ｎ
理論値（％） ６４．９６７．５０４．７４実測値（％
） ６４．９５７．５５４．７５工程２Ｎ−（２・２１
５・７・８−ペンタメチルークロマニル−６）−フィテ
ノィルアミドの合成工程１で得た６−クロルアセトアミ
ド−２・２・５・７・８ーベソタメチルークロマン５．
９夕とトリエチルホスフアィト８．３夕より得られたＰ
一〔Ｎ一（２・２・５１７・８ーベンタメチルークロマ
ニル）−アセトアミド〕−ジエチルホスホネートをベン
ゼン１００の上に溶解させて得られる溶液に２０ｏｏ、
雌梓下、ナトリウムェチラート２．７夕を加えたのち、
６・１０・１４−トリメチル−２−ペンタデカノン８．
１夕を滴下した。

滴下終了後、２０℃にて損拝を８時間継続した。反応終
了後、反応混合物を水に分散したのち、水で洗液、次い
で苦硝で乾燥したのち減圧濃縮した。残澄をｎ−へキサ
ン・エチルエーテル混合溶媒を熔出溶媒とするシリカゲ
ルクロマト操作により精製、溶媒を留去して目的物を淡
黄色油状物質として得た。収量 ９．３夕（収率９１％
） 元素分析値 Ｃ３４日５７Ｎ０２として Ｃ日Ｎ 理論値（％） ７９．７９１１．２３２．７４実測値（
％） ７９．８１ １１．２２２．７５ＩＲスペクトル
測定値（肌‐１）３２６０（ｙＮＨ）、１６６０（しｃ
＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ十：５１１ ＮＭＲスペクトル測定値（丁：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；２
．８５（ＩＨ）芳香族ＣＨ３：８．９８（班） クロマン３位−ＣＨ２：８．２１（２Ｈ）クロマン４位
−ＣＷ；７．４１（２Ｈ） ＣＨ＝；４．８０（ｌＨ） 実施例 ２０ Ｎ−（２・２・５・７・８−ペンタメチルークロマニル
−６）−ゲラノィルァミドの合成６−クロルアセトアミ
ド−２・２・５・７・８−ペンタメチルークロマン７．
４夕とトリエチルホスフアイト５．０夕より調製したＰ
−〔Ｎ−（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマ
ニル）ーアセトアミド〕−ジエチルホスホネートとメチ
ルヘプテノン３．８９とを実施例１９・工程２に従って
反応処理した。

目的物を淡黄褐色粉状物として目的物を得た。収量 ８
．４夕（収率９１％） 融点 １００〜１０が○ 元素分析値 Ｃ２４日３５Ｎ０２として Ｃ 日Ｎ 理論値（％） ７８．００９．５５３．７９実測値（％
） ７８．０４９．４８３．７６１Ｒスペクトル測定値
（肌‐１）３２５０（しＮＨ〉、１６６０（しＣ二。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：３６９ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．３５（ＩＨ）〜〇ｍＣＨ３；７‐９２（割Ｈ） クロマンー３位ＣＨ２：８．１２（２Ｈ）クロマンー４
位Ｃ比；７．４０（２Ｈ） ＣＨ＝；４．２２（ＩＨ）、４．８０（ＩＨ））クロマ
ン−３位ＣＨ２：８．１４（２Ｈ）クロマン−４位ＣＨ
２：７．４２（２Ｈ）ＣＨ＝；４．２２（ＩＨ）、４．
９０（２Ｈ）実施例 ２１Ｎ−メチル−Ｎ−（２・２・
５・７・８−ペンタメチル−クロマニル−６）−フアル
ネシロイルアミドの合成６−クロルアセトアミド−２・
２・５・７・８−ペンタメチルクロマン１１．８９とト
リエチルホスフアィト８．３夕より調製したＰ−〔Ｎ−
（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニル）ー
アセトアミド〕−ジエチルホスホネートとゲラニルアセ
トン９．７夕とを実施例１９・工程２に従って反応処理
した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。収量 １６．８夕
（収率９６％） 元素分析値 Ｃ３幻４５Ｎ０２として Ｃ 日Ｎ 理論値（％） ７９．７７１０．０４３．６５実測値（
％） ７９．５３ ９．８７３．２３１Ｒスペクトル測
定値（弧‐１）３２５０（リトＪＨ）、１６６０（しＣ
＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：４３７ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．２２（ＩＨ）〜ｏｍＣＨ３；７．９４（畑） 以下、実施例１９と同機な方法で得られる化合物を表示
する。

船 船 実施例 ３７ 散剤 Ｎ一（２，２．５，７・８−ペンタメ チルークロマニル−６）ゲラノイル アミド ５０の重量部無水
ケイ酸 ３００無水ケイ酸水加
物 ２００上記成分を混合して数剤を
得た。

実施例 ３８ 顎粒剤 Ｎ一（２，２．５，７，８山ペンタメ チルークロマニル−６）−フアルネ シロィルアミド ４０の重量部無水
ケイ酸 ２００無水ケイ酸水加
物 ２００ラクトース
１５０ポリビニルピロリドソ
５０上記成分を糠合し、押出し造粒した。

これを乾燥して整粒し、顎粒剤を得た。実施例 ３９ カプセル剤 Ｎ−メチル−Ｎ−（２・２．５．７． ８−ペンタメチルークロマニル− ６）−フアルネシロイルアミド １０広重軍部 無水ケイ酸 ５０無水ケイ酸水
加物 ５０微結晶セルローズ
２０ポリビニルピロリドン
５上記成分を額粒化し、２号カプセルに充填した。

１カプセル２２５の９。

実施例 ４０ 錠剤 Ｎ−〔２−（４・８・１２−トリメチル ートリデシル）−２−メチルークロ マニル−６〕−フアルネシロイルア ミド ５０重量部無水
ケイ酸 ４０無水ケイ酸水加
物 ２０ラクトース
４０微結晶セルローズ
５０前記成分を顎粒化し、打錠した。

１錠２００の９。

実施例 ４１軟カプセル剤 Ｎーメチル−Ｎ（２一（４・８・１２ー トリメチルートリデシル）一２・ ５・７・８−−テトラメチルークロ マニルー６〕−フアルネシロイルア ミド １０の重量部オ
クチルテシルトリグリセライド １００５ 上記成
分を混合し、軟カプセルに充填した。

１カプセル２００の９。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素またはメチル基を
   、Ｒ＿４は水素または低級アルキル基を、ｍ、ｎは０〜
   ３の整数を表わす。 またＡ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を形
   成する場合のあることを表わす。）で表わされる６−ア
   ミノクロマン誘導体。２ ｎが３であり、Ａ、Ｂが水素
   原子である特許請求の範囲第１項記載の６−アミノクロ
   マン誘導体。 ３ ｎが３であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３がメチルで
   あり、Ａ、Ｂが水素原子である特許請求の範囲第１項記
   載の６−アミノクロマン誘導体。 ４ ｎが２であり、Ａ、ＢがＡ−Ｂ間で結合手を形成す
   る特許請求の範囲第１項記載の６−アミノクロマン誘導
   体。 ５ ｎが２であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３がメチルで
   あり、Ａ、ＢがＡ−Ｂ間で結合手を形成する特許請求の
   範囲第１項記載の６−アミノクロマン誘導体。 ６ ｎが１であり、Ａ、ＢがＡ−Ｂ間で結合手を形成す
   る特許請求の範囲第１項記載の６−アミノクロマン誘導
   体。 ７ ｎが１であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３がメチルで
   あり、Ａ、ＢがＡ−Ｂ間で結合手を形成する特許請求の
   範囲第１項記載の６−アミノクロマン誘導体。 ８ ｎが３であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３がメチルで
   あり、Ａ、Ｂが水素原子であり、ｍが０である特許請求
   の範囲第１項記載の６−アミノクロマン誘導体。 ９ ｎが３であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４が
   メチルであり、Ａ、Ｂが水素原子であり、ｍが０である
   特許請求の範囲第１項記載の６−アミノクロマン誘導体
   。