JPS5824575A - テトラヒドロナフトオキサゾ−ル類 - Google Patents

テトラヒドロナフトオキサゾ−ル類

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JPS5824575A
JPS5824575A JP57125243A JP12524382A JPS5824575A JP S5824575 A JPS5824575 A JP S5824575A JP 57125243 A JP57125243 A JP 57125243A JP 12524382 A JP12524382 A JP 12524382A JP S5824575 A JPS5824575 A JP S5824575A
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tetrazole
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JP57125243A
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フウ−チ−・ハング
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環化合物に関し、更に詳しくは有用な薬理
学的活性をもつおよび（または）このような活性化合物
製造用中間体として有用な、ある種の新規なオキサゾー
ル誘導体に関する。
すなわ゛ら、本発明は次式■をもつ新規化合物を提供す
るものである。
Ｒ１ 上記式中において： １′ｉｇ、４または５であり、 Ｘは０％Ｓ１またはＮであり、 Ｒ１はＨまたはアルキルであり、 Ｒ會１１Ｈ，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シア
ノ、フェニル、カルボキシル、テトラゾールまたはハロ
ゲンであり、 Ｒ，はＣＭ、テトラゾール、カルボキシルド、または−
Ｃ−ＯＲ４ＣＺはＯ，Ｓ、またけＮＨ）であり、Ｒ４は
Ｈ１アルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはア
ラルキルである。
５を含む該化合物の部分は炭素環であるが又はへテロ原
子を含むことができ、あるいはアリールまたはへテロア
リール環でありうる。
好ましい化合物において、鴨は４であり、Ｘは酸素であ
り、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素または１〜６個の炭
素上記式■の化合物は次式■ Ｒ１ （式中のＲ１およびＲ２は前記足義のとおりである。下
記の式■および弐■についても同じ。） の化合物の閉ｆｌｌｌこよって、下記の（１）才たは（
２）の操作により、製造することができる。
（１）　　上記式Ｈの化合物をオキザリルジクロライド
と反応させて、対応する次式■ 佑 の化合物とな昧次いでこれをチオニルハライド、リンー
＾ライトなどを用いて対応する次式■ Ｒ０ 絢 のハライドとなしこれをアルコールと反応させてＲｓが
ＣへＲ−である場合の式Ｉの化合物とするか、または（
り　上記式■の化合物をクロラールおよびヒドロキシル
アミンと反応させて８位置換基がアルド中シム基である
場合＃：、■の化合物となしこのアルド中シム基を周知
の方法による脱水によシＣＮ基となしこのＣＮ基を加水
分解によってカルボキシとなし、このＣ０ＯＨ基のエス
テル化によジカルボキシエステルとなしこのＣ０ＯＨ基
とアミノ化合物との反応才たは上記ＣＮ基の制御された
加水分解によシカルポキザミドを生成させ、上記ＣＮ基
とアジ化ナトリウムとの反応によりテトラゾールを生成
させ、そして等価の置換反応または転化反応を行なう。
所望によシ、本発明の新規化合物は塩基性基ま九は緻基
が存在する場合に塩に転化させることができる０これら
の塩類には塩基性窒素と酸（塩酸、硫酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、および類似の酸のような
常用の親水性の酸）との間で形成されるものが包含され
る。また、これらの塩類には遊離カルボン酸基と金属イ
オン（たとえばナトリウム、カリウノ１、カルシウムな
どのイオン）またはアンモニアおよび有機アミンとの間
で形成されるものも含まれる。もちろん、これらの塩類
は画業技術において周知の製薬上許容しうる（のでなけ
ればならない。
ｊ記の一連の反応におい【、操作は一般に有機溶媒たと
えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、炭化水素溶媒（たとえばベンゼン、トルエン）
、水性アルコールＣたとえばエタノールつのような溶媒
の存在下で行なうべきである。通常、これらの反応は室
温から反応混合物の還流温度までの範囲の昇温で速く完
了する。室温以下の温度も使用しうるが、適当な収率を
うるために反応時間は轟然長くなる。
轟業者に周知の他の標準的な反応を行なって変性または
他の官能基の導入を行なうことができる。
本発明の化合物は産性皮膚過敏症（ＰＣＡ）試験におけ
る（ｆズばれ発生の抑制剤としておよび受動的に敏感と
させ九ネズミの摘出細胞（ＲＭＣ）から放出されるヒス
タミンの抑制剤とし１強力な活性を示し従ってアレルギ
ーの治療に有用である。抗アレルギー活性の測定のため
の標準的な方法は下記の文献に記−されている。
ＰＣＡについて：Ｎｏｔａｅ　Ｌｉｆｅ　５ｃｉａｎｅ
ａａ＊　Ｌ　４６６（１９６８）、０ｖａｒｙ＊　Ｆｒ
ｏｇ、　ｓ／ｌｈｅ　Ｓｏｔ、　ｏｆ　Ｅｚｐｔｌ、　
Ｂｉａｌ、ａｍｈｈｄ、！ｌＬ１．５８４（１９５２）
ＲＭＣについて：　Ｄｕａｎａｒ、　ａｔ　ａｌ　ａｌ
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍｎｃｏｌ。
ａｎｄ　Ｅｚｐ、　Ｔｈａｒ、１８４．４１（１９７Ｂ
） 本発明の化合物はＰＣＡ試験における経口投与について
１．０〜５　Ｇ、０ダ／ｋＩＩのＥＤ詩値を示し８ＭＣ
試験において１−Ｚｏｏμ愼の１詩値を示した。これら
の化合物はアレルギーおよび関連疾患の治療に経口的に
才たけ非経口的に投与することができ、正確な投与量お
よび投与の形態を・決定するのは実施者の技儒内にある
。
実施例Ｌ フトール 酢ａｓ　ｏ　ｏｗｔ中の５．６，７．８−テトラヒドロ
−２−ナフトール（４４Ｆ）の溶液に、発煙硝酸（酢＃
１１２１１を中ｘ２ｉｕ）ｔ８Ｇ分間にわ九って滴下状
に加えた。次いでこの反応混合物を室温で更に５時間か
くはんした。１！！媒を蒸発させ先後（、粗生成物をカ
ラムクロマトグラフ（シリ；ゲル）により精製して１６
ｔの純生成物をえ九。融点８８〜８９℃。
フトール 上１ｅ（Ｄ二）　を化合物ＣＥｔＯＨ２００Ｍｌ中１６
ｆ）お！びＩＦの５％Ｐｄ／　Ｃのエタノール性濯液ｔ
４０１ｓｉで一夜水添しｆｂ　ＤＭＦ（８０ｍｌ）を加
え、次いで反応混合物を一過した。溶媒を蒸発させて１
４Ｆの所望化合物をえた。
トルエン５〇−中の上記アミノ化合物７ｆを４つの部分
にわけてトルエン１００１１ｊ中のオキザリルジクロラ
イト１５．８　ｍの溶液に９０℃において８０分間にわ
たつズ加えた。
次いで反応混合物を加熱し″Ｃ２時間還流させた。溶媒
を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル−トルエンから再結
蟲させて８ｔのジオン（８）をえた。融点２６２〜２６
６℃（分解）。
トルエン１５０−およびジメチルホルムアミド１．６１
１１１ｊ中の、上記ジオン８．６ｆとチオニルクロライ
ド８．７−との混合物を２．６時間還流させ九〇溶媒を
蒸発させて８ｆＯ１ｌｉイミノクロライドを得九。これ
を更に精製することなしに使用した。
ト エトキシエタノール８０−中の、上記のイミノクロライ
ド（４ｔ）と重炭酸ナトリウム（１，ｍ　６　ｔ　）と
の混合物を７０℃に４時間加熱した。濾過後に、溶媒を
蒸発して生成物を乾固し友。残渣をＨＰＬＣにより精製
して１．６　Ｆの白色生成物をえた。融点５７〜５９℃
。
実施例２ 実施例１からのエステル（Ａ’）ｔｚｒを水５ｗＬｌ中
に懸濁させ、ｌ規定のＮａＯＨ４，ｌｄによシ室温で４
時間加水分解を行なった。−過後に、粗生成物を９５％
エタノール（２０Ｗｌｌ）中に懸濁させ、再び一過して
０．７　Ｆの白色固体生成物をえ九。（融点２７６〜２
７８℃、分解）。
実施例ａ クロラールＣ水２　Ｇ　Ｇ１中１０．７　Ｆ　）および
ヒドロキシルアミン塩酸塩（水１９ｍ中４．５　ｆ　）
を同時に、濃ＭＣｌ８．８耐含有の水５０１中の５．６
．７．８−テトラヒドロ−８−アミノ−２−ナフトール
（７ｔ）の６０〜７０℃の溶液に加えた。反応混合物を
酢酸す）　ＩＪウム（２５ｔ）で中和して１時間にわた
ってｐＨ４，５に保った。この反応混合物ｔ−冷却して
一過し、十分に乾燥して８．６２の６．６゜７．８−テ
トラヒドロナフト（２，８−ｄ〕オキサゾール−２−ア
へドオキシムを暗色固体生成物としてえた。
Ｂ、）＃エンｌＱＱｍ中の上記のオキシムとチオニルク
ロライド８．８１！とを２時間還流させた。濾過後に、
有機溶媒を蒸発させて５．５ｔの２−シアノ−５，６，
７，８，−・テトラヒドロナフト（ｚｓｓ−ｄ）オキサ
ゾールをえた。
実施例表 ＤＭＦ１２９Ｍ中の、実施例８からのシアノ化合物（６
，６Ｆ　）とアジ化ナトリウム（２，５４ｆ）と塩化ア
ンモニウム（２，１６Ｆ　）との混合物を１００℃で４
時間加熱した。反応混合物を木炭で処理し、セライトを
通して一過した。溶媒を蒸発させ先後に、残渣を水でよ
く洗ってｐ遇し九。ＤＭＦおよび水から丹結晶させて１
．１　Ｆの２−（６−テトラゾリル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト（２，８−ｄ）オキサゾールをえ
た。
実施例＆ Ａ、５．．６．７．８−テトラヒドロナフチル−２−ア
リルエーテル アセトン２６〇−少０．５，６，７．８−テトラヒドロ
ナフト−２−オール（２９，６ｆ　）と炭酸カリウム（
６０ｆ）と臭化アリル（１７−８ｔ　）と沃化ナトリウ
ム（８ｆ）との混合物を一夜還流させた。更に炭酸カリ
ウム（２０ｆ）、沃化ナトリウム（７ｆ）および臭化ア
リル（ＩＯＭ）を加えて、還流を更に８０時間つづけた
。濾過後に、有機＃ｌ＃＆を蒸発させて乾固し喪。残渣
をエステル中にとり入れて水、ｌＮ０ＮａＱＨ溶液で洗
って無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を濃
縮して８７．８　ｆの６．６．７．８−テトラヒドロナ
フチル−２−アリルエーテルヲエ九。
８塩化ホウ素−メチレンクロライド離液（１２８１１７
゜１Ｍ）を、−８５℃のメチレンクロライド１．５ｊ中
の上記のエーテル８６ｔに、窒素下で１．７６時間にわ
たって滴下状に・加えた。次いで反応混合物を２．５時
間かけて１Ｇ”Ｃにまで加温し次いで室温に４６分間保
つ丸。メタノール（ＺｏｏＭりを反応混合物に加え友。
有機溶媒を蒸発させた後に、残渣をエーテル（５００１
１４）中にとシ、有機溶液を水で洗って乾燥した。有機
溶媒を蒸発させて８４１の生成物を２種の異性体混合物
としてえた。これを更に精製することなしにニトロ化に
使用した。
エーテル５００−中の、上記からの異性体混合物８０ｆ
ｔ、エーテル１００ｄ中の発煙硝酸６．５　ｄｌこより
１０℃において２．５時間にわたってニトロ化した。室
温で更に４時間かくはんした後に、反応混合物を水で洗
い、ｌＮ−ＮａＨＣＯｓｍ液で洗い、そして無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて３６．５　
ｆの粗生成物をえも次いでこの粗ニトロ生成物を２個の
シリカゲルカラム（各６０（１，メチレンクロライド−
ヘキサン２：８で溶離）を通して２５ｆの混合ニトロ化
合物をえた。ヘキサンから再結晶させて１５ｔの純粋な
１−アリル−８−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト−２−オールをえ九。
エタノール８００ｄ中の、上記のニトロ化合物（１８Ｆ
）および５％Ｐｄ−Ｃ（１，８？　）を４０１ａｔで２
時間水添した。
ｐ過Ｌ−溶媒を蒸発させて１１．８　ｆの白色固体をえ
た。融点９１〜９８℃。
上記アミンのトルエン溶液（８５０１１１ｊ中１１２）
をトルエン９０１１１１を中のオキザリルクロライド４
．６８１１の溶液番こ、１００℃において２時間にわた
って滴下状番こ加えた。次−・で反応混合物を更に０．
５時間還流させてから室温に冷却した。Ｖ過し友後に、
ｐ液を濃縮して５．６２の黄色粉末をえた。融点１７６
〜１８０℃。
Ｆ、イミノクロライド トルエン２００−中の、上記ジオン（５，５ｆ　）とチ
オニルクロライド（ｘ、８ｍ）との混合物を還流させ、
次（・で０．７８　ｆ（ＤＤＭＦを加えた。反応混合物
を０．５時間還流させた。溶媒を蒸発させて＆８ｆの粗
イミノクロライドをえ九。
Ｇ、ヒドロキシエチル−９−プロピル−６，６，７，８
−テトラヒドロナフト（２，８−ｄ）−オキサゾール−
１１−０−一、−−−、−−−−―−−−−−−−−−
−一−−−□□２−カルボキシレート エトキシエタノール５０１中の、上記のイミノクロライ
ド（５，８Ｆ　）および重炭酸ナトリウム（１，２９ｆ
　）を９０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させた後
、残渣を酢酸エチル中にとり入れた。次いでこの有機溶
液を水、ＩＪ／−ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣ１溶液で洗い
、乾燥し友。溶媒を蒸発させて６ｆの暗色粗油状物をえ
た。ＨＰＬＣで精製し１７０　ＯＮｇＪの純粋なエトキ
シエチル−９−プロピル−５，６゜７．８−テトラヒド
ロナフト（２，８−ｄ）オキサゾール−２−カルボキシ
レートをえた。
実施例６ 適当な置換フェノールを使用することによって同じ系列
の種々の他の化合物が同様の方法によシえられた。この
ような化合物の実例は次のとおりである。
５．６，７．８−テトラヒドロ−４−クロロナ７ト［２
，８−ｄ）オキサゾール−２−カルボン酸エチルオキサ
ゾロ［４，５−／）インダン−２−カルボキシレート エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−トリフロ
四メチルナフト（２，８−ｄ）−オキサゾール−２−カ
ルボキシレート ’ｌ？許出１に人　　　ユーエスヴイー　ファーマシュ
ーテイカルコーポレーション ′、′・・、 代　　理　　人　　弁理士　　　川　瀬　艮　治゛、　
　）−・　′ 同　　　弁理士　　斉　藤　武　彦、ダ°′　。
１’　　　、、− ・　　、・′ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特許願第１２５２４３号 ２、発明の名称 テトラヒドロナフトオキサゾール類 ３、補正をする者 事件とめ関係　　特許出願人 名称　　　ユーエスヴイー　７アーマシユーテイカルコ
ーポレーシヨン 願書に添付の手書き明細書 ６、補正の内容 別紙のとおシ手書き明ｍａｔ−タイプ浄書に補正した。
ただし内容の補正はない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　次式 〔式中の鵠は８．４を九は６であり：Ｘは酸素、硫黄ま
    た紘窒素であり：　ｆｆｓ　ａ水素またはアルキルであ
    り−ａＲ，は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
    、シアノ、７エ二ル、カルボキシル、テトラゾール、ま
    たはハロゲンであり；ＲｓはＣＮ、テトラゾール、カル
    ボキサイド、まえは−Ｃ−０Ｒ４（Ｚ仲酸素、硫黄ま九
    はＮＨであり、Ｒ４はＨ，アルキル、アルコキシアルキ
    ル、アリール、またはアラルキルである）である〕 を有する化合物およびその製薬上許容しうる賜２　アル
    中ル基が１〜６個の炭素原子をもつ特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ＆Ｘが酸素である特許請求の範囲第１項記載の化合−！
    Ｌ　％が４である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ａ　％が４であり、Ｘが酸素であり、Ｒ１が水素であり
    、ａ　エトキシエチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
    ナフ）（１ｇ−ｄ）オキサゾール−２−カルボキシレー
    トである特許請求の範囲第１Ｊｊｊ記載の化合物。 ７　ナトリウム−５，６，？、８−テトラヒドロナフト
    Ｃ２，８−ｄ”）オキサゾール−２−カルボキシレート
    てある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＆　　１（５−テトラゾリル）−５，６，７，８〜テト
    ラヒドロナフト（２，８−ｄ）オキサゾールである特許
    請求の範囲第１３記載の化合物。 亀　エトキシエチル−９−プロピル−５，＠、７．８−
    テトラヒドロナ７）（２，＄−ｄ）オキサゾール−２−
    カルボキシレートである特許請求の範囲第１３１記載の
    化合物。 ｌα次式！ Ｒ１ １ 〔式中の雪は８．４、または５であり；Ｘは酸素、硫黄
    ま九は窒素であり：Ｒ１は水素ま専一ルキシであり：Ｒ
    ２は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアン
    、フェニル、カルボキシル、テトラゾール、まタハハロ
    ゲンであり：ＲｓはＣＮ、テトラゾール、カルボ中ザミ
    ド、ま九は−Ｃ−ＯＲ，（Ｚは酸素、硫黄またはＮＨで
    あり、８４″はＨ１アルキル、アルコキシアルキル、ア
    リールまたはアラルキルである）である〕を有する化合
    物の製造法であって、 （−次式■ Ｒ。 柘 の化合物をオキザリルジクーロライドと反応させて対応
    するの化合物となし次いでこれをチオニルハライドまた
    はリン−ハライドを用いて対応する次式■ Ｒ１ ｉ のハライドとなし、これをアルコールと反応させてＲｓ
    がＣ０ｔＲ４である場合の式Ｉの化合物とする〔上記の
    式■、弐■、および式■中のｓ、Ｒ，およびＲ７は上記
    式１ｊこついてのそれらの定義と同じである〕か、ま友
    は（＆）上記式■の化合物をりａラールおよびヒドロキ
    シルアンンと反応させて８位置換基がアルドキシム基で
    ある場合の式■の化合物となし、このアルドキシム基を
    脱水によりＣＮ基となし、この０Ｍ基を加水分解によっ
    てカルボキシとなしこのＣ（ＡＨ基とアミノ化合物との
    反応または上記０Ｍ基の制御され九加水分解によりカル
    ボキシルドを生成させ、上記０Ｍ基とアジ化ナトリウム
    との反応によりテトラゾールを生成させ、上記Ｃαｍ基
    のエステル化によりカルボキシエステルを生成させる、 ことによって式■の化合物の閉環により式Ｉの化合物を
    製造しそして等価の置換反応または転化反応を行ない、
    所望により肢化合物類の製薬上許容しうる塩を形成させ
    る、上記式Ｉの化合物の製造法。
JP57125243A 1981-07-20 1982-07-20 テトラヒドロナフトオキサゾ−ル類 Pending JPS5824575A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/285,216 US4368201A (en) 1981-07-20 1981-07-20 Tetrahydronaphthoxazoles
US285216 1981-07-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS5824575A true JPS5824575A (ja) 1983-02-14

Family

ID=23093277

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57125243A Pending JPS5824575A (ja) 1981-07-20 1982-07-20 テトラヒドロナフトオキサゾ−ル類

Country Status (8)

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US (1) US4368201A (ja)
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