JPH0324442B2

JPH0324442B2 -

Info

Publication number: JPH0324442B2
Application number: JP4060183A
Authority: JP
Inventors: Takuo Shiga; Kazuo Nabeta; Hiroyuki Nakano
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1983-03-14
Filing date: 1983-03-14
Publication date: 1991-04-03
Also published as: JPS58170713A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ジカルボン酸由来の新規薬理的知見
にもとずくしみ、そばかす、色黒、にきび等の治
療などに用いて効果のある皮膚塗布用組成物に関
するものである。ジカルボン酸とその還元性誘導体およびこれら
の塩がしみ、そばかすなどの色素過多皮膚病やに
きび等の治療に対し有効的な薬理作用があること
は、既に出願人により明らかにされた。これらジ
カルボン酸等は、その薬理効果を目的とした皮膚
塗布用の組成物としてみるとき、ジカルボン酸
は、それ自体、油脂等に対する溶解性が極めて悪
く、その薬理作用と相俟つて、実用上、その剤型
化に非常な困難を伴ない、しかも、経時により結
晶化分離等を起こしやすい不安定な傾向がある。
従つて、当初から期待すべきジカルボン酸の有す
る本来的な薬理作用は発揮されにくゝ、製剤とし
て充分に満足されたものは得られない。さらにそ
の塩は、水分散性が向上するので剤型化は比較的
容易になるものの、石鹸としての性質を有するた
め、中和率の程度によつては、不用意に皮膚へ適
用すると皮膚刺激が生じ、安定性において障害を
おこしやすく、それに加えて使用感においても難
点がある。また、場合により、上記効果を阻害し
かねないものである。ジカルボン酸の環元性誘導
体についても、これらとほゞ同等の問題があり、
未だ解決に到つていない。本発明は、皮膚塗布用組成物に用いても上記欠
点が克服されるとともに、ジカルボン酸由来のし
み、そばかす、色黒、にきび等の治療や予防など
に効果的な薬理作用に基づく、しみ、そばかす、
色黒、にきび等に用いる皮膚塗布用組成物を提供
せんとするものであつて、その要旨とするところ
は、活性成分として炭素原子７〜13を有するジカ
ルボン酸の一般式で表わされる化合物を有効成分として0.1〜40重
量％、好ましくは３〜20重量％含有することを特
徴とする。なお、一般式中においてｎ＝５〜11 R₁＝グリセリル R₂＝グリセリルまたはＨ基であり、式中の組合せは、ジグリセリルと、Ｈと
グリセリルの各組合せである。本発明に適用されるジカルボン酸エステルを具
体的に挙げると、例えば、ピメリン酸モノグリセ
リル、ピメリン酸ジグリセリル、スベリン酸モノ
グリセリル、スベリン酸ジグリセリル、アゼライ
ン酸モノグリセリル、アセライン酸ジグリセリ
ル、セバシン酸モノグリセリル、セバシン酸ジグ
リセリル、１，９−ノナメチレンジカルボン酸モ
ノグリセリル、１，９−ノナメチレンジカルボン
酸ジグリセリル、１，10−デカメチレンジカルボ
ン酸モノグリセリル、１，10−デカメチレンジカ
ルボン酸ジグリセリル、１，11−ウンデカメチレ
ンカルボン酸モノグリセリル、１，11−ウンデカ
メチレンカルボン酸ジグリセリル等で、これらを
一種又は二種以上用いるものであり、その中でも
好ましくは、アゼライン酸モノグリセリル、アゼ
ライン酸ジグリセリル、セバシン酸モノグリセリ
ル、セバシン酸ジグリセリル等である。特にジカ
ルボン酸類のモノグリセリルエステルは、他のエ
ステル類例えば上記一般式のR₁，R₂がエチル、
イソプロピルであるエステル類に比べ皮膚上およ
び経皮的吸収過程で短時間にて薬理効果のあるジ
カルボン酸に復原する。本発明におけるジカルボン酸エステルの場合、
ジカルボン酸に基づく治療効果の発現の点から、
特定のものに限定される。例えば、上記一般式中
のｎが４以下もしくは12以上の場合、いずれにし
ても目的とする有効な皮膚塗布用組成物は得られ
ない。また、処方中での含有量は0.1重量％未満
の場合、充分な効果は期待できず、25重量％を超
える場合、効果の増強はみとめられ難い。上記本発明に係るジカルボン酸エステルを得る
方法としては種々あるが、例えばアゼライン酸、
セバシン酸等の炭素数７〜13のジカルボン酸一種
又は２種以上とジカルボン酸に対してその少なく
とも１当量以上のグリセリル等のアルコールを混
合し、これに硫酸等の触媒を加え、室温もしくは
加温反応させ、反応終了後、蒸溜又はカラム等を
用いて分離精製する方法により、ジカルボン酸エ
ステルが得られるものである。尚、上記脂肪酸と
グリシドールとの付加反応によつても同様のもの
が得られる。次に本発明に用いるジカルボン酸エステルの合
成例を示す。合成例１アゼライン酸モノグリセリルエステルアゼライン酸158g、グリセリル250g、アセト
ン500ml、濃硫酸２mlを混合し、室温化８〜10時
間撹拌反応させた。終了後ベンゼン500mlを加え
て抽出し、未反応のグリセリルを分離した。この
操作を数回くり返した。次いでベンゼン層に、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を炭酸ガスの発生し
なくなるまで加え水層を分離する。この水層を５
％HCl水溶液で弱酸性にした後酢酸エチルで３回
抽出する。溶媒留去後シリカゲルカラムにかけ、
エチルエテル、次いで、クロロホルムメタノール
（８：２）で分離しアゼライン酸モノグリセリル
エステル80gを得た。合成例２アゼライン酸ジグリセリルエステルアゼライン酸158g、グリセリル500gをアセト
ン700mlと混合し、濃硫酸２mlを加えて室温下で
４時間撹拌反応させた。更に反応を完結させる為
アセトンを留去後アスピレーターで50〜60℃にて
数時間吸引し生成する水を除去した。終了後ｎ−
ブタノール500mlを加えて抽出し、溶媒を留去後
シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝
９：１）で分離精製する事によつてアゼライン酸
ジグリセリルエステル約250gを得た。合成例３セバシン酸ジグリセリルエステルセバシン酸172g、グリセリル500gをアセトン
700mlと混合し、濃硫酸２mlを加えて室温下で４
時間撹拌反応させた。更に反応を完結させる為ア
セトンを留去後アスピレーターで50〜60℃にて数
時間吸引し生成する水を除去した。後了後ｎ−ブ
タノール500mlを加えて抽出し、溶媒を留去後シ
リカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝
９：１）で分離精製する事によつてセバシン酸ジ
グリセリルエステル約270gを得た。本発明において重要なことは、従来より、ジカ
ルボン酸エステルの一部について、室温で液状を
有すると云う特徴の故に、化粧用などの油性基剤
として用いることは知られているが、本発明の如
く、しみ、そばかす、色黒、にきび等の薬理上の
効果を目的とする有効成分として実用に供された
例は皆無と云える点である。これまで、このよう
な目的で効果が客観的に実証され、外用に用いる
有効成分として認められているものは極めて少な
く、例外的に各種ビタミンＣ類や胎盤成分などが
あるが、剤型化の問題も含めて、本来的意味での
治療効果は充分に発現されなかつたのが事実であ
る。本発明の場合、ジカルボン酸エステルが製剤
中では安定に存在し、皮膚に適用されたときに
は、皮膚内の酵素活性により、ジカルボン酸に復
原し、各種の肌質異常を呈する症状に対し、顕著
な治癒効果が発揮され、所期の目的が達成される
利点がある。次に本発明に適用される各種ジカルボン酸エス
テルが経皮吸収された際、エステル結合が切れ、
フリーの活性成分であるジカルボン酸へ復元する
ことを実験的に確認した結果を表−(A)欄に示
す。実験方法としては、ｐ−ニトロフエニルアセ
テートを基質として用いて、除毛したモルモツト
背部皮膚をクエン酸−リン酸バツフア−溶液で処
理した皮膚ホモジネートと各種ジカルボン酸エス
テルとをインキユベーシヨンすることにより行な
い、モルモツト皮膚中のエステラーゼ活性により
ジカルボン酸に変換する所要時間と変換率を求め
た。また、各種油脂類との相溶性をジカルボン酸
原体の例と共に副次的に表−(B)欄に示す。

【表】油脂相溶性の評価基準
◎：易溶、○：溶解、×：難溶(又は不溶)
上記表−より明らかな如く、ジカルボン酸エ
ステルは皮膚内でジカルボン酸に復元が実証され
た。これにより、経皮吸収された場合、ジカルボ
ン酸由来のしみ、そばかす、色黒、にきび等への
治療効果が発揮される。また、人皮膚に対しても
復元の確認を行なつたが、ほゞ同様の実質的結果
を得た。次に、本発明に係るジカルボン酸エステルを含
有した皮膚塗布用組成物が従来のものに比らべ優
れているかを実証した結果を従来品との比較にお
いて表−に示す。適用方法としては、症状の異
なる皮膚異常を呈する18〜40才の女性60名を４群
に分け、後記実施例１〜４の皮膚塗布用組成物を
各自の顔面患者に１日１回ずつ６ケ月間継続して
塗布し、適用患部の治療状態を観察して報告させ
た。実施例１は“しみ”、実施例２は“そばか
す”、実施例３，４は“にきび”の各症状を呈す
る者を対象とした。表−に示される改善程度
は、１：変化なし２：やゝ改善されたような気がする。３：やゝ改善４：明らかに改善５：ほぼ完全に治癒の各段階に区別し、その平均値を表わしたもので
ある。従来品との比較は半顔比較法を用いて行な
い、結果はその総合評価である。

【表】表−において、本発明が従来品にくらべ優れ
ていることは明白である。尚、実施例１，２につ
いて“色黒”の症状を呈する女性を対象に同様の
治療も行つたが、ほゞ“しみ”、“そばかす”と同
じ改善結果が得られた。さらに、本発明の皮膚塗布用組成物が製剤とし
ても安定であり、かつ、安全性においても優れて
いることを実証するため、後記実施例２の皮膚用
クリームと、この処方中よりジカルボン酸エステ
ル（セバシン酸ジグリセリル）を除去してジカル
ボン酸（アゼライン酸）とジカルボン酸塩（アゼ
ライン酸ナトリウム中和物、中和率100％）でそ
れぞれ置き換えた比較例Ａ，Ｂを用いて行なつた
試験結果を表−を以つて示す。安定性試験は上
記試料を20℃、40℃にて20日間恒温放置した結果
であり、安全性試験は動物（ウサギ）皮膚刺激テ
ストの結果である。

【表】表−において、本発明の場合、ジカルボン酸
配合の比較例Ａが有する製剤としての不安定性は
なく、また、ジカルボン酸塩類の配合に基づく比
較例Ｂの皮膚刺激の問題は解決された。特に、比
較例Ｂの本発明皮膚塗布剤は、所望に応じて賦形
剤、希釈剤、補助剤等と共に、クリーム、ローシ
ヨン、乳液、粉末剤、軟膏、ゲル等の形で用いら
れ、常法により製剤化することができる。以上、詳述した如く、本発明はしみ、そばか
す、にきびに用いる皮膚塗布用組成物に関するも
のであり、ジカルボン酸に由来する外用における
薬理効果を製剤的な解決をはかることにより従来
になく発揮せしめると共に、製剤としても安定か
つ安全なものが提供できる。本発明の皮膚塗布剤
は、その有する利点において、外用医薬のほか、
化粧料などに応用することも可能である。次に、本発明皮膚塗布用組成物の実施例を述べ
る。含有割合は重量％である。

【表】

【表】Ａ，Ｂ各々を75℃に加熱し、Ａの中にＢを撹拌
しながら添加し、次いで、添加終了後、冷却を行
い30℃にて冷却を止めて目的とする皮膚用クリー
ムを得る。

【表】上記実施例１と同様にして皮膚用クリームを得
る。

【表】Ａ，Ｂを各々70℃に加熱し、Ａを撹拌しながら
Ｂを添加し、次いで添加終了後、冷却を行い、35
℃において冷却を止めて目的とする皮膚用軟膏を
得る。

【表】Ａを70℃にて溶解し、それにＢを添加した後、
Ｃを加えて希釈し、次いで冷却を行ない、30℃に
て冷却を止めて目的とする皮膚用ローシヨンを得
る。

Claims

【特許請求の範囲】１活性成分として炭素原子７〜13を有するジカ
ルボン酸の一般式ただし・ｎ＝５〜11 ・ R₁＝グリセリル・ R₂＝グリセリルまたはＨ基・式中の組合せは、ジグリセリルと、Ｈとグリセリルの各組合せである。で表わされる化合物を有効成分として0.1〜40重
量％含有することを特徴とするしみ、そばかす、
色黒、にきびに用いる皮膚塗布用組成物。