JPH0355461B2

JPH0355461B2 -

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Publication number: JPH0355461B2
Application number: JP58091648A
Authority: JP
Priority date: 1982-05-28
Filing date: 1983-05-26
Publication date: 1991-08-23
Also published as: CA1246557A; US4618626A; DK207383D0; DE3221193A1; ATE70531T1; IE831242L; EP0099850A1; IL68715A0; EP0099850B1; IE58301B1; CS369883A2; ES8402809A1; HU190722B; DE3382479D1; NO831908L; DK207383A; AU1481383A; AU567877B2; ES522632A0; FI831890A7

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規カルバシクリンエステル、その製
法並びに該エステルを含有する医薬に関する。西ドイツ国特許公開第2845770号明細書、同第
2900352号明細書、同第2902442号明細書、同第
2904655号明細書、同第2909088号明細書、同第
3209702号明細書、同第3204443号明細書、同第
3048909号明細書及び同第2912409号明細書中に
（5E）−及び（5Z）−6a−カルバプロスタグランジ
ン−I₂−類縁体が挙げられている。本発明による
化合物の名称はモルトン及びブロウカウ
（Morton及びBrokaw共著、“J.Org.Chem.”、44
巻、2880頁（1979年）〕の提案に基いている。こ
れらの化合物の合成で、（5E）又は（5Z）により
特徴付けられる二重結合異性体２種が常に生じ
る。この基本型の両方の異性体を次の構造式によ
り明記することができる：（5E）−6a−カルバプロスタグランジン−I₂ （5Z）−6a−カルバプロスタグランジン−I₂ プロスタシクリン及びその類縁体に関する広範
な技術水準から、この物質群類がその生物学的及
び薬理学的性質によりヒトを含めて哺乳動物の治
療に好適であることが知られている。しかし医薬
としてのその使用にはしばしば困難が伴う。それ
というのもそれは治療目的には非常に短い作用時
間を有するからである。すべての構造的変更には
作用時間並びに有効作用の選択性を高めるという
目的がある。ところで、カルバシクリン誘導体のフエナシル
エステルがカルバシクリン誘導体の遊離酸よりも
明らかに長時間の作用を有することが判明した。
本発明による化合物は気管支拡張作用を有しかつ
血小板凝集の阻止、血管拡張による降圧及び胃酸
分泌の抑制に好適である。本発明は、式：［式中R₁はフエニル基か又はブロム、クロル、
フエニル又は低級アルコキシで置換されたフエニ
ル基を表わし、R₃は低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子又は−CH₂−基を表わし、Ａはトラ
ンス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、
ＷはOH基がα位又はβ位であつてよい−CH
（OH）−を表わし、Ｄは

【式】基又は低級アルキルで置換されたエチレン基を表わし、か
つＥは−Ｃ≡Ｃ−基又はＤが低級アルキルで置換
されたエチレンである場合にはR₅が低級アルキ
ル基である−CH＝CR₅−基を表わす〕の新規カ
ルバシクリンエステルに関する。式の化合物は（5E）異性体及び（5Z）異性
体を含む。Ｗ中のそれは例えばエーテル化又はエステル化
により官能的に交換されていてよく、その際Ｗ中
の遊離しているか又は変換されたヒドロキシ基は
α位又はβ位であつてよい。遊離ヒドロキシ基が
優れている。エーテル基及びアシル基としては当業者に公知
の基が該当する。簡単に脱離可能なエーテル基、
例えばテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフ
ラニル基、α−エトキシエチル基、トリメチルシ
リル基、ジメチル−ｔ−ブチル−シリル基及びト
リ−ベンジル−シリル基が優れている。アシル基
としては当業者に公知の基が該当する。例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルが
挙げられる。本発明の特に優れている化合物は、Ｅが−Ｃ≡
Ｃ−又は−CR₄＝CR₅−であるものであり、その
際R₅は低級アルキル基を表わす。更に、本発明は式のカルバシクリンエステル
の製法に関し、これは式：〔式中R₂、R₃、Ｘ、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記の
ものを表わす〕の化合物を、場合により存在する
遊離ヒドロキシ基を保護した後で式：〔式中R₁は前記のものを表わし、かつHalはハロ
ゲンのCl、Brを表わす〕のω−ハロゲンケトン
を用いて塩基の存在においてエステル化し、かつ
場合により次いで保護されていたヒドロキシ基を
遊離しかつ異性体を分離することを特徴とする。一般式の化合物と一般式のω−ハロゲンケ
トンとの反応は温度−60℃〜60℃、殊に10〜40℃
で、不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド
又はジメチルスルホキシド中で行なう。塩基とし
てはそのようなエステル化に関して当業者に公知
の塩基、殊に第三塩基、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、トリ
オクチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイ
ソプロピルアミン、更にまたAg₂O、Na₂CO₃、
K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃が該当する。式の化合物は冒頭で挙げた西ドイツ国特許公
開明細書から公知である。式の化合物は文献か
ら公知である。遊離OH基の官能的変換は当業者に公知の方法
により行なう。例えば、エーテル保護基の導入に
当つては塩化メチレン又はクロロホルム中例えば
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸性縮合剤の使
用下にジヒドロピランと反応させる、ジヒドロピ
ランは過剰量で、殊に理論的必要量の４〜10倍量
で使用する。一般に、反応は０〜30℃で15〜30分
後に終結する。アシル保護基の導入は、式の化合物を公知方
法で例えば酸塩化物、酸無水物等のようなカルボ
ン酸誘導体と反応させることにより行なう。式の化合物の官能的に変換されたOH基の遊
離は公知方法で行なう。例えば、エーテル保護基
の脱離は例えば酢酸、プロピオン酸等のような有
機酸の水溶液中で又は例えば塩酸のような無機酸
の水溶液中で実施する。溶解性を改良するために
水と混合可能な不活性有機溶剤を加えると有利で
ある。好適な有機溶剤は例えばメタノール及びエ
タノールのようなアルコール、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのような
エーテルである。テトラヒドロフランを使うと優
れている。脱離は温度20〜80℃で実施すると有利
である。例えば、シリルエーテル保護基の脱離はテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドで行なう。例えば
溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサン、塩化メチレン等が好適であ
る。脱離は殊に温度０〜80℃で実施する。例えば、アシル基のけん化はアルコール又はア
ルコールの水溶液中でアルカリ又はアルカリ土類
炭酸塩もしくは一水酸化物で行なう。アルコール
としては、例えばメタノール、エタノール、ブタ
ノール等、殊にメタノールのような脂肪族アルコ
ールが該当する。アルカリ炭酸塩及び−水素化物
としてはカリウム塩及びナトリウム塩が挙げら
れ、カリウム塩が優れている。例えば、アルカリ
土類炭酸塩及び−水酸化物としては炭酸カルシウ
ム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが好適で
ある。反応は−10〜70℃、殊に25℃で行なう。本発明の化合物は降圧及び気管支拡張の作用を
する。更に、それは血小板凝固の阻止に好適であ
る。それ故、式の新規カルバシクリン誘導体は
有用な製薬的作用物質である。更に、相応するプ
ロスタシクリンと比べて類似の作用スペクトルで
高い特異性及び就中著しく長時間の有効性を有す
る。PGI₂に比べてより高い安定性の点で優れて
いる。この新規カルバシクリンエステルの高い組
織特異性は例えばモルモツト回腸又は剔出したラ
ビツトの気管のような平滑筋器官の試験で明らか
であり、天然プロスタグランジンＥ−、Ａ−又は
Ｆ型の投与の場合よりも著しく低い刺激が見られ
る。新規カルバシクリン類縁体はプロスタシクリン
の代表的な性質を有し、例えば末梢動脈及び冠状
血管の抵抗の低減、血小板凝固の阻止、血小板血
栓の溶解、心筋の細胞保護、それ故拍出量及び冠
状血液貫流量の低下なしに全身系血圧の降下、即
ち卒中発作の治療、冠状心疾患、冠血栓症、心臓
硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化症及び血栓の予防
及び治療、ZNS系の阻血性発作の予防及び治療、
シヨツクの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の
抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝臓及び膵
臓の細胞保護、抗アレルギー性、肺動脈抵抗及び
肺動脈血圧の低減、腎臓血液貫流の促進、ヘパリ
ン部位へ又は血液透析のアジユバントとしての使
用、保存血しよう、特に保存血小板の貯蔵、陣痛
の抑制、妊娠中毒症の治療、脳血液貫流の上昇等
である。更に、この新規カルバシクリン誘導体は
抗増殖性及び抗制瀉発現性を有する。本発明によ
るカルバシクリンを例えばβ−遮断剤及び利尿剤
と組合せて使用することもできる。この化合物をヒトに投与する場合、その投与量
は１〜1500μｇ／Kg／日である。製薬的に認容な
賦形剤に関する単位用量は0.01〜100mgである。全身系投与後に新規カルバシクリンエステルは
例えば遊離酸に比べて著しく長い作用を示す。本発明の作用物質はガーレン式製剤で知られて
いる常用の助剤と組合せて降圧剤の製造に有用で
ある。それ故、本発明はR₁がフエニル基か又は
フエニル又は低級アルコキシで置換されたフエニ
ル基を表わし、R₃が低級アルキル基を表わし、
Ｘが酸素原子又は−CH₂−基を表わし、Ａはトラ
ンス−CH＝CH−基を表わし、ＷがOH基がα位
又はβ位であつてよい−CH（OH）−を表わし、
Ｄが低級アルキルで置換されたエチレン基を表わ
し、かつＥが−Ｃ≡Ｃ−基を表わす式の化合物
と常用の助剤及び賦形剤とをベースとする医薬に
関する。本発明による新規化合物が有する薬理作用に関
する実験結果を次に記載する。

【表】

【表】次に、本発明を実施例につき詳説する。例１（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−４−フエニルフエナシルエス
テル（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂108mgをアセトン３ml中に溶解しか
つω−ブロム−４−フエニルアセトフエノン87mg
及びトリエチルアミン１mlを加えかつ１晩室温で
アルゴン下に撹拌する。次いで、エーテル200ml
で稀釈しかつ水１回当り10mlで２回振盪する。
Na₂SO₄上で乾燥後、有機相を真空中で蒸発乾固
させる。調製薄層クロマトグラフイ（CH₂Cl₂／
イソプロパノール（９＋１）及び酢酸エステルで
溶離）で精製後、表題化合物151.4mgが油状物と
して得られる。 IR（CHCl₃）：3600、2930、1742、1700、1605、
970／cm 例２（5E）−（16RS）−16−メチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−フエナシルエス
テル例１と同様にして（5E）−（16RS）−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバプロスタグランジンとω−ブロ
ムアセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2925、1740、
1705、1600、970／cm 例３（5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−４−フ
エニルフエナシルエステル例１と同様に（5E）−（16RS）−13，14−ジデ
ヒドロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂及
びω−ブロム−４−フエニルアセトンフエノンか
ら製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400、2930、1740、1704、
1605／cm 例４（5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−４−フエニルフエナシルエ
ステル例１と同様に、（5E）−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−４
−フエニルアセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2925、1738、
1700、1605、970／cm 例５（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−２，５−ジメトキシフエナシ
ルエステル例１と同様に、（5E）−（16RS）−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−２，
５−ジメトキシアセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2930、1745、
1700、1603、970／cm 例６（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−フエナシルエステル例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−
アセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、2925、1743、1705、1600、
970／cm 例７（5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−フエナ
シルエステル例１と同様にして、（5E）−（16RS）−13，14−
ジデヒドロ−16−メチル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン
−I₂及びω−ブロム−アセトフエノンから製造す
る。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2930、1740、
1605／cm 例８（5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−フエナシルエステル例１と同様にして、（5E）−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム
アセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2950、1745、
1702、1600、965／cm 例９（5E）−16，16−ジメチル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂−フエナシルエステル例１と同様にして、（5E）−16，16−ジメチル
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−ア
セトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400、2925、1743、1705、
1600、970／cm 例 10 （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂−フエナシルエステル（5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂及びω−ブロム−アセトフエノ
ンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2930、1745、
1701、1605、965／cm 例 11 （5E）−20−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−フエナシルエス
テル例１と同様にして、（5E）−20−メチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチ
レン−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂及び
ω−ブロムアセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2925、1740、
1700、1600、970／cm 例 12 （5E）−13，14−ジデヒドロ−20−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−ト
リメチレン−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−フエナシルエステル例１と同様にして、（5E）−13，14−ジデヒド
ロ−20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂及びω−ブロムアセトフエノ
ンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400（広幅）、2930、1745、
1700、1605／cm 例 13 （5E）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂−フエナシルエステル例１と同様に、（5E）−（16RS）−16，19−ジメ
チル−18，19−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂−フエナシルエステル及びω
−ブロム−アセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400、2930、1745、1705、
970／cm 例 14 （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−４−メトキシフエナシルエス
テル例１と同様に、（5E）−（16RS）−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−４−
メトキシアセトフエノンから製造する。 IR（CHCl₃）：3600、3400、2925、1740、1700、
1600、970／cm 例 15 （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−４−クロルフエナシルエステ
ル例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−
４−クロルアセトフエノンから製造する。 IR：3600、3400（広幅）、2935、1743、1703、
970／cm 例 16 （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−４−ブロムフエナシルエステ
ル例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂及びω，４−ジブ
ロムアセトフエノンから製造する。 IR：3600、3400（広幅）、2930、1744、1702、
972／cm 例 17 （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−２−メトキシフエナシルエス
テル例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂及びω−ブロム−
２−メトシアセトフエノンから製造する。 IR：3600、3400（広幅）、2930、1744、1700、
970／cm

Claims

【特許請求の範囲】１式：［式中R₁はフエニル基か又はブロム、クロル、
フエニル又は低級アルコキシで置換されたフエニ
ル基を表わし、R₃は低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子又は−CH₂−基を表わし、Ａはトラ
ンス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、
ＷはOH基がα位又はβ位であつてよい−CH
（OH）−を表わし、Ｄは【式】基又は低級アルキルで置換されたエチレン基を表わし、か
つＥは−Ｃ≡Ｃ−基又はＤが低級アルキルで置換
されたエチレンである場合にはR₅が低級アルキ
ル基である−CH＝CR₅−基を表わす］の新規カ
ルバシクリンエステル。２（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−４−フエニルフエナシルエステル
である特許請求の範囲第１項記載のエステル。３（5E）−（16RS）−16−メチル−３−オキサ
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−フエナシルエステ
ルである特許請求の範囲第１項記載のエステル。４（5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16
−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−４−フエ
ニルフエナシルエステルである特許請求の範囲第
１項記載のエステル。５（5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−４−フエニルフエナシルエステ
ルである特許請求の範囲第１項記載のエステル。６（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−２，５−ジメトキシフエナシルエ
ステルである特許請求の範囲第１項記載のエステ
ル。７（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−フエナシルエステルである特許請
求の範囲第１項記載のエステル。８（5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16
−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−フエナシ
ルエステルである特許請求の範囲第１項記載のエ
ステル。９（5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−フエナシルエステルである特許
請求の範囲第１項記載のエステル。１０（5E）−16，16−ジメチル−18，18，19，
19−テトラヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂−フエナシルエステルである特許請求
の範囲第１項記載のエステル。１１（5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−フエナシルエステルであ
る特許請求の範囲第１項記載のエステル。１２（5E）−20−メチル−18，18，19，19−テ
トラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−フエナシルエス
テルである特許請求の範囲第１項記載のエステ
ル。１３（5E）−13，14−ジデヒドロ−20−メチル
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−ト
リメチレン−6a−カルバ−プロスタグランジン
−I₂−フエナシルエステルである特許請求の範囲
第１項記載のエステル。１４（5E）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，
19−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂−フエナシルエステルである特許請求の
範囲第１項記載のエステル。１５（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−４−メトキシフエナシルエス
テルである特許請求の範囲第１項記載のエステ
ル。１６（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−４−クロルフエナシルエステ
ルである特許請求の範囲第１項記載のエステル。１７（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−４−ブロムフエナシルエステ
ルである特許請求の範囲第１項記載のエステル。１８（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−２−メトキシフエナシルエス
テルである特許請求の範囲第１項記載のエステ
ル。１９式：［式中R₁はフエニル基か又はブロム、クロル、
フエニル又は低級アルコキシで置換されたフエニ
ル基を表わし、R₃は低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子又は−CH₂−基を表わし、Ａはトラ
ンス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、
ＷはOH基がα位又はβ位であつてよい−CH
（OH）−を表わし、Ｄは【式】基又は低級アルキルで置換されたエチレン基を表わし、か
つＥは−Ｃ≡Ｃ−基又はＤが低級アルキルで置換
されたエチレンである場合にはR₅が低級アルキ
ル基である−CH＝CR₅−基を表わす］の新規カ
ルバシクリンエステルを製造する方法において、
式：［式中R₂、R₃、Ｘ、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記の
もの表わす］の化合物を、場合により存在する遊
離ヒドロキシ基を保護した後で式：［式中R₁は前記のものを表わしかつHalはハロゲ
ンのCl、Brを表わす］のω−ハロゲンケトンを
用いて塩基の存在においてエステル化し、かつ場
合により次いで保護されていたヒドロキシ基を遊
離することを特徴とする新規カルバシクリンエス
テルの製法。２０式：［式中R₁はフエニル基か又はフエニル又は低級
アルコキシで置換されたフエニル基を表わし、
R₃は低級アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子又
は−CH₂−基を表わし、Ａはトランス−CH＝
CH−基を表わし、ＷはOH基がα位又はβ位で
あつてよい−CH（OH）−を表わし、Ｄは低級ア
ルキルで置換されたエチレン基を表わし、かつＥ
は−Ｃ≡Ｃ−基基を表わす］の新規カルボシクリ
ンエステル１種又は数種並びに常用の助剤及び賦
形剤とより成る新規カルバシクリンエステルを含
有する降圧作用を有する医薬。