JPH03246224A - 向知性薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はｌ−フェニルカルバモイル−２−ピロリジノン
誘導体を有効成分として含有する向知性薬に関する。

ここで向知性薬とは学習の促進、低酸素症のようなスト
レスに対する脳の抵抗増大、特に老人患者における脳代
謝の亢進などに効果があるといわれる薬物をいう。

（従来の技術） ■−フェニルカルバモイルー２−ピロリジノン誘導体は
農園芸用殺菌剤として有用な物質であることが知られて
いる（特開昭５２−２５０２６）。

しかしながら、向知性薬としての用途はまだ知られてい
ない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は優れた向知性作用を有する１−フェニルカルバ
モイル−２−ピロリジノン誘導体を有効成分として含有
する向知性薬を提供することを目的とする。

（課題を解決するだめの手段） 上記目的を達成するため、種々の１−フェニルカルバモ
イル−２−ピロリジノン誘導体を合成し、その向知性作
用を試験した結果、次の一般式（Ｉ） （式中Ｒは未置換のまたは低級アルキル、低級ハロアル
キルまたはハロゲンで置換されたフェニル基またはナフ
チル基である） で表すレる１−フェニルカルバモイル−２−ピロリジノ
ン誘導体が優れた向知性作用を示すことを見出し本発明
を完成した。

すなわち、本発明によれば上記の１−７エニルカルバモ
イルー２−ピロリジノン誘導体を有効成分として含有す
る向知性薬が提供される。

数式（Ｉ）中Ｒが低級アルキルで置換されたフェニル基
またはナフチル基における低級アルキルの具体例として
は、メチル、エチル、ｌ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ
−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ブチルが挙げられ、Ｒ
が低級ハロアルキルで置換されたフェニル基またはナフ
チル基における低級ハロアルキルの具体例としては、ク
ロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル、クロ
ロエチル、ブロモエチル、が挙げられ、またＲがハロゲ
ンで置換されたフェニル基またはナフチル基におけるハ
ロゲンの具体例としては、フッ素、塩素および臭素が挙
げられ、これらのハロゲン原子はフェニルまたはす７チ
ル環上の窒素原子と結合する位置以外のいずれの位置で
結合することも可能である。

−数式（Ｉ　）の１−フェニルカルバモイル−２ピロリ
ジノン誘導体は２−ピロリジノンと対応するフェニルイ
ソシアネートとを不活性溶媒例えば無水ベンゼン中で反
応させることにより容易に製造することができる。

本発明において用い得る化合物は上記−数式に包含され
るが、その代表的化合物を例示すれば次の通りである （なお、 化合物番号は以下の 記載において参照する） 化合物 以下に上記化合物の合成例を具体的に説明する。

合成例 〈化合物１ 〉 ■ 一フェニルカルバモイルー ２−ピロ リジノ ン の合成 ２−ピロリジノン（１，７０ｇ、　２０．０ｍｍｏ（１
）を無水ベンゼン（５０ｍ１２）に溶解し、フェニルイ
ソシアネート（２，３８ｇ、　２０．０ｍｍｏ１２）を
加え、６時間還流した。その反応混合物を減圧下蒸発乾
固すると白色結晶を得た。これにクロロホルムを加え、
不溶物を濾去したのち、減圧下蒸発乾固すると、目的物
の粗結晶を得た。粗結晶を２−プロパツールより再結晶
して２．９５ｇの無色プリズムを得た。収率７２．２％
、融点９３〜９５°Ｃ合成例２〈化合物２〜１０＞ 合成例１と同様にして２−ピロリジノンおよび相当する
フェニルイソシアネート類から目的物を得た。

本発明の上記した一般式（Ｉ）で示される一群の化合物
は向知性作用を有するものであることが後述する動物試
験において示される。従ってこの化合物は向知性薬とし
ての用途が期待される。

この−数式（Ｉ）で示される化合物を医薬としての用途
に使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることが
できる。すなわちこの製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬
質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジョンま
たは懸濁液の形の液剤の形で投与することができる。或
いはまたこの製剤は経直腸的にまたは非経口的に投与す
ることができる。経直腸的投与の場合には生薬の形で、
また非経口的投与の場合には注射溶液の形で投与される
。

これらの製剤の調製に当っては、製剤化のための周知の
添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤
剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調
整剤、緩衝剤、酸化防止剤、などを添加して製剤化する
ことができる。

本発明によれば上記した一般式（Ｉ）の化合物は脳不全
症の抑制、または予防、健忘症の改善、治療に、老人性
細呆症の改善、抑制または治療に、さらに脳性発作、ア
ルコール中毒症などの場合の知能力の改善に用いること
ができる。これら化合物の投与量は広い範囲にわたり変
化させうるが、一般に１日に約５ｍｇ〜２５００ｍ９の
用量で用いられる。

次に本発明の向知性薬の効果に関する実験例として、本
発明の代表的な化合物の抗健忘効果を以下の方法により
評価した。

（実験方法） 明暗箱を用いて、受動回避反応を指標に検討し　ｊこ　
。

マウスが暗箱に入ったとき電気ショックを負荷し、学習
させた。スコポラミン１　＋１１９／　ｋｇＳ、Ｃ。

による四箇から暗箱に入るまでの時間（反応潜時）の短
縮、すなわち健忘に対する本発明の化合物の効果を検討
した。

供試化合物は試行１時間前に３０１１９／に９経口投与
した。対照化合物として１−（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノン（アニラセタム）を用いた。

実験の結果は、スコポラミンによる反応潜時時間を１０
０％として、その延長の過程を％で表示し抗健忘活性（
％）の値とした。その値を以下の表に示す。

化　合　物　　　　　抗健忘活性（％）アニラセタム（
対照）１６１．３ 化合物１　　　　　　　　　２８６．４化合物３　　　
　　　　　　２３７．９化合物７　　　　　　　　　４
８４．８化合物９　　　　　　　　　２７５．３本発明
の一般式（Ｉ）で表わされる化合物はその薬理作用に鑑
みて投与目的に対する各種の製剤形態で使用することが
できるが、下記にその具体的な製剤例を挙げることにす
る。

製剤例１　錠剤（１錠） 乳糖 結晶セルロース トウモロコシデンプン ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ ５ｍｇ ｒａｇ １ｍｇ ００ｍｇ 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロータ
リー弐打錠機で直径５　ｍｍ、重量１００＋＋Ｉｇの錠
剤に成型した。

製剤例２　　！［ｊｔ粒剤（１分包） Ａの成分を均一に混合した後、 Ｂの溶液を加 えて練合し、押出造粒法で整粒し、次いで５０°Ｃの乾
燥機で乾燥した。乾燥上がり顆粒を、粒度２９７μｍ〜
１４６０μｍにふるい分けたものを顆粒剤とした。１分
包量を２００ｍｇとした。

製剤例３　シロップ剤 白　　糖 Ｄ−ソルビトール７０ｗ／ｖ％ パラオキシ安息香酸エチル パラオキシ安息香酸プロピル 香味料 グリセリン ９６％エタノール ３０．０００ｇ ２５．０００９ ０．０３０９ ０．０１５９ ０．２００９ ０．１５０ｇ ０．５００９ 全量 ００ｍ１２ 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０９に溶解した。冷却後、グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて１００ｍｆ２にした。

製剤例４　注射液 ＣＭ　Ｃ２１１９ 蒸留水　　　　　　　　　　　　ｌａｇＣＭＣおよび有
効成分に蒸留水を加えて懸濁し注射液を調製した。

製剤例５　座剤 ポリエチレングリコール４０００　　２０ｇ全量　１０
０ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解した。そこへ　ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、座
剤型に注入して冷却固化し、１個当り１．５９の座剤を
製造した。

（発明の効果） 一般式（Ｉ　）で表される１−フェニルカルバモイル−
２−ピロリジノン誘導体化合物は優れた向知性作用を示
す。本発明により学習の促進、低酸素症のようなストレ
スに対する脳の抵抗増大、特に老人患者における脳代謝
の亢進などに効果があるといわれる向知性薬を提供する
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは未置換のまたは低級アルキル、低級ハロアル
   キルまたはハロゲンで置換されたフェニル基またはナフ
   チル基である） で表される１−フエニルカルバモイル−２−ピロリジノ
   ン誘導体を有効成分として含有する向知性薬。