JPH03246292A - フタラジン誘導体 - Google Patents
フタラジン誘導体Info
- Publication number
- JPH03246292A JPH03246292A JP4220590A JP4220590A JPH03246292A JP H03246292 A JPH03246292 A JP H03246292A JP 4220590 A JP4220590 A JP 4220590A JP 4220590 A JP4220590 A JP 4220590A JP H03246292 A JPH03246292 A JP H03246292A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
の１
本発明により製造された化合物は、心不全すなわち基礎
にある心疾患の進行により生じる心機能不全によって起
こる息切れ、動悸、頻脈、末梢静脈うっ血、浮腫および
労作性呼吸困難などの症状を治療する薬剤である。
にある心疾患の進行により生じる心機能不全によって起
こる息切れ、動悸、頻脈、末梢静脈うっ血、浮腫および
労作性呼吸困難などの症状を治療する薬剤である。
の が よ ′
現在、心不全薬には強心剤としてジギタリス、カテコー
ルアミン類が広く用いられているが、最近これらに代わ
る薬剤の開発が広く行われている。
ルアミン類が広く用いられているが、最近これらに代わ
る薬剤の開発が広く行われている。
しかし、これら開発中の薬剤の多くは強心作用と共に心
拍数の増加が認められ、この心拍数増加作用が心筋酸素
消費量の増大をもたらし、心筋障害を助長するという弊
害をもたらす可能性が大きい。
拍数の増加が認められ、この心拍数増加作用が心筋酸素
消費量の増大をもたらし、心筋障害を助長するという弊
害をもたらす可能性が大きい。
これに対し本発明の化合物は心拍数にさほど影響を与え
ることなく心筋収縮力増強作用を持つ。
ることなく心筋収縮力増強作用を持つ。
本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）で表される。
式中Ｒ１で示される基としては、モルホリノ、イミダゾ
リルおよび一般式（ｎ） ／Ｒｔ １Ｒ５ （ｎ） ここでＲ２は水素または２−ヒドロキシエチルを意味し
； Ｒ３は水素、２−ヒドロキシエチル、アミン（このアミ
ンは置換フェニル、複素環およびアシルで置換されてい
てもよい）、アシル（このアシルはメチルアミノおよび
複素環で置換されていてもよい）および一般式（ＩＩＩ
） （ＣＨ２）ｎＲ４（ＩＩＩ） （ここでｎは１から５までの整数であり、Ｒ４はメチル
で置換されていてもよいアミン、置換フェニルで置換さ
れていてもよい複素環、ヒドロキシおよび置換フェニル
から成る群より選ばれた一員である） で示される基から成る群より選ばれた一員を意味する； で表される基である。Ｒ１の好ましい例は式である場合
である。
リルおよび一般式（ｎ） ／Ｒｔ １Ｒ５ （ｎ） ここでＲ２は水素または２−ヒドロキシエチルを意味し
； Ｒ３は水素、２−ヒドロキシエチル、アミン（このアミ
ンは置換フェニル、複素環およびアシルで置換されてい
てもよい）、アシル（このアシルはメチルアミノおよび
複素環で置換されていてもよい）および一般式（ＩＩＩ
） （ＣＨ２）ｎＲ４（ＩＩＩ） （ここでｎは１から５までの整数であり、Ｒ４はメチル
で置換されていてもよいアミン、置換フェニルで置換さ
れていてもよい複素環、ヒドロキシおよび置換フェニル
から成る群より選ばれた一員である） で示される基から成る群より選ばれた一員を意味する； で表される基である。Ｒ１の好ましい例は式である場合
である。
一般式（Ｉ）
で示される化合物は以下の様にし
て得られる。
（８）
（式中Ｒ１
は前記と同じ意味を示し、
Ｘはハロ
ゲン原子をボす。
）
一般式（１）と式（２）から（３）を得るには、グリニ
ヤー反応もしくは、ｎ−ブチルリチウムを用いて反応し
、得られる中間体をさらに塩酸中攪拌して行う。式中Ｘ
で示したハロゲンとしては塩素、臭素等が挙げられる。
ヤー反応もしくは、ｎ−ブチルリチウムを用いて反応し
、得られる中間体をさらに塩酸中攪拌して行う。式中Ｘ
で示したハロゲンとしては塩素、臭素等が挙げられる。
式（３）から（４）を得る反応は、過マンガン酸カリウ
ム共存下、硫酸中７５〜８０℃で撹拌して行う。
ム共存下、硫酸中７５〜８０℃で撹拌して行う。
式（４）から（５）を得る反応は、ヒドラジンヒトラー
ド共存下エタノール中還流して行う。
ド共存下エタノール中還流して行う。
式（５）から（６）を得る反応は、オキシ塩化リン中還
流して行う。
流して行う。
式（６）と一般式（７）から（８）を得る反応は、■−
プロパツール等の溶媒中還流して行う。
プロパツール等の溶媒中還流して行う。
なお、前記反応式における化合物（ＩＶ）は新規化合物
であり、合成中間体として有用であるばかりでな（、そ
れ自体優れた心筋収縮力増強作用を有している。
であり、合成中間体として有用であるばかりでな（、そ
れ自体優れた心筋収縮力増強作用を有している。
１皿
本発明の一般式（Ｉ）で示されるフタラジン誂導体は、
心拍数にさほど影響を与えずに優れた心筋収縮力の増強
作用を何する。これらの作用は以下に記す「麻酔式の循
環動態に対する作用」を調べることにより確認した。
心拍数にさほど影響を与えずに優れた心筋収縮力の増強
作用を何する。これらの作用は以下に記す「麻酔式の循
環動態に対する作用」を調べることにより確認した。
（方法）
後記載の化合物の生物学的性質について次のように試験
した。
した。
「麻酔式の循環動態に対する作用」
体重的１０ｋｇの雌雄ピーグル犬をベントパルビタール
ナトリウム３０■／ｋｇ（静注）で麻酔した。
ナトリウム３０■／ｋｇ（静注）で麻酔した。
左大腿動脈を介してミラー社製カテ先マノメーターを左
心室内に留置し左心室内圧を測定し、それより左心室内
圧の立ち上り速度（ＬＶｄｐ／ｄｔ）も同時に測定した
。全身血圧は右大腿動脈から測定し、血圧の脈波から心
拍数を測定した。検体の溶液は右前腕正牛皮静脈より静
脈内投与した。検体の作用は検体投与直前の値に対する
変化率として表した。結果を表１に示す。
心室内に留置し左心室内圧を測定し、それより左心室内
圧の立ち上り速度（ＬＶｄｐ／ｄｔ）も同時に測定した
。全身血圧は右大腿動脈から測定し、血圧の脈波から心
拍数を測定した。検体の溶液は右前腕正牛皮静脈より静
脈内投与した。検体の作用は検体投与直前の値に対する
変化率として表した。結果を表１に示す。
（結果）
表 １
上記の方法により、
本発明の化合物は心拍数に
さほど影響を与えずに強い心筋収縮力を持つことが確認
された。
された。
実Ｊｌ
実施例１
（１）１−フェノキン−４−（４−ピリノニル）フタラ
ジン（中間体２）の合成 １−クロロ−４−（４−ピリジニル）フタラジン１．２
ｇとフェノール４ｇを混合し、加熱融解したのち、無水
炭酸カリウム０．７ｇを加え、１１０℃で１．５時間攪
拌反応する。室温に冷却し２５％水酸化カリウム水溶液
２０ｍ１を加え析出物を濾取、水洗、乾燥して目的の中
間体２（１゜４ｇ）を得る。
ジン（中間体２）の合成 １−クロロ−４−（４−ピリジニル）フタラジン１．２
ｇとフェノール４ｇを混合し、加熱融解したのち、無水
炭酸カリウム０．７ｇを加え、１１０℃で１．５時間攪
拌反応する。室温に冷却し２５％水酸化カリウム水溶液
２０ｍ１を加え析出物を濾取、水洗、乾燥して目的の中
間体２（１゜４ｇ）を得る。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ７゜１０−
７．５１ （５Ｈ，ｍ）、７．５１−７．８９ （２Ｈ
１ｍ） 、７．８４−８．０５ （３Ｈ１ｍ）、８．３
７−８．６４ （ＩＨ，ｍ）、８．６７−８．８８ （
２８１ｍ）。
７．５１ （５Ｈ，ｍ）、７．５１−７．８９ （２Ｈ
１ｍ） 、７．８４−８．０５ （３Ｈ１ｍ）、８．３
７−８．６４ （ＩＨ，ｍ）、８．６７−８．８８ （
２８１ｍ）。
（２）１−アミノ−４−（４−ピリノニル）フタラジン
（化合物１）の合成 １−フェノキシ−４−（４−ピリジニル）フタラノン（
中間体２）１．３ｇと酢酸アンモニウム４．２ｇを混合
し、１５０〜１６０℃で３０分撹拌反応する。室温に冷
却し５％水酸化カリウム水溶液４０ｍ１を加え析出物を
濾取、水洗、乾燥する。得られる粉末をクロロホルムで
充分洗浄し、乾燥して目的の化合物１ （０，８ｇ）を
得る。
（化合物１）の合成 １−フェノキシ−４−（４−ピリジニル）フタラノン（
中間体２）１．３ｇと酢酸アンモニウム４．２ｇを混合
し、１５０〜１６０℃で３０分撹拌反応する。室温に冷
却し５％水酸化カリウム水溶液４０ｍ１を加え析出物を
濾取、水洗、乾燥する。得られる粉末をクロロホルムで
充分洗浄し、乾燥して目的の化合物１ （０，８ｇ）を
得る。
ｒｒ１２４２−２４４℃
実施例２
ｎ−プロパツール５ｍｌに１−クロロ−４−（４−ピリ
ジニル）フタラジン０．３ｇとエタノールアミン０．８
ｇを加え、２時間攪拌還流する。
ジニル）フタラジン０．３ｇとエタノールアミン０．８
ｇを加え、２時間攪拌還流する。
減圧ｙｍ縮し、残留物に水１０ｍ１を性用後、析出物を
濾取、水洗、乾燥する。メタノール性塩酸とエーテルで
処理し、析出晶を濾取後、メタノール−エーテルから再
結晶して目的の化合物２（０゜２５ｇ）を得る。
濾取、水洗、乾燥する。メタノール性塩酸とエーテルで
処理し、析出晶を濾取後、メタノール−エーテルから再
結晶して目的の化合物２（０゜２５ｇ）を得る。
ｒｒ１２１７−２１９°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｓ）δ（１）Ｉ）ｍ）；３．５０−４．０３ （４Ｈ
，ｍ） 、７．５５−８． １５ （５Ｈ，ｍ）、８
、 １５−８．８０ （ＩＨ，ｍ） 、８．６８−８
゜９１ （２Ｈ，ｍ）。
ｄｓ）δ（１）Ｉ）ｍ）；３．５０−４．０３ （４Ｈ
，ｍ） 、７．５５−８． １５ （５Ｈ，ｍ）、８
、 １５−８．８０ （ＩＨ，ｍ） 、８．６８−８
゜９１ （２Ｈ，ｍ）。
実施例３
ジメチルホルムアミド５ｍｌにニコチン酸アミド１８０
ｍｇを溶解し、撹拌しながら６０％油性水素化ナトリウ
ム８５ｍｇを加える。室温で１０分攪拌した後、１−ク
ロロ−４−（４−ピリジニル）フタラジン２５０ｍｇを
加え、８０℃で３０分反応させた後、室温に冷却する。
ｍｇを溶解し、撹拌しながら６０％油性水素化ナトリウ
ム８５ｍｇを加える。室温で１０分攪拌した後、１−ク
ロロ−４−（４−ピリジニル）フタラジン２５０ｍｇを
加え、８０℃で３０分反応させた後、室温に冷却する。
水５０ｍ１に性用し、５％塩酸を酸性になるまで滴下し
た後、再び炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に戻し、析
出物を濾゛取、水洗、乾燥する。メタノール性塩酸とエ
ーテルで処理し、結晶を濾取して目的の化合物３ （２
００ｍｇ）を得る。
た後、再び炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に戻し、析
出物を濾゛取、水洗、乾燥する。メタノール性塩酸とエ
ーテルで処理し、結晶を濾取して目的の化合物３ （２
００ｍｇ）を得る。
ｍｐ２６６−２６８℃
以下、同様な手法により表２
に示す化合物を合成した。
（化合物４〜２２）
光１１回文口４
本発明により製造された化合物は、心筋障害を増大させ
ることなく循環改善作用を持っているので心不全の治療
に使用することができる。
ることなく循環改善作用を持っているので心不全の治療
に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここではＲ＿１はモルホリノ、イミダゾリルおよび一般
式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここでＲ＿２は水素または２−ヒドロキシエチルを意味
し； Ｒ＿３は水素、２−ヒドロキシエチル、アミノ（このア
ミノは置換フェニル、複素環およびアシルで置換されて
いてもよい）、アシル（このアシルはメチルアミノおよ
び複素環で置換されていてもよい）および一般式（III
） （ＣＨ＿２）ｎＲ＿４（III） （ここでｎは１から５までの整数であり、Ｒ＿４はメチ
ルで置換されていてもよいアミノ、置換フェニルで置換
されていてもよい複素環、ヒドロキシおよび置換フェニ
ルから成る群より選ばれた一員である） で示される基から成る群より選ばれた一員を意味する； で表される基である； で示される化合物。 ２）Ｒ＿１が一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但しＲ＿２、Ｒ＿３は前記のものと同じ意味を示す）
で示される基である請求項１に記載の化合物。 ３）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物。 ４）請求項１に記載の化合物を含有する循環用薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4220590A JPH03246292A (ja) | 1990-02-22 | 1990-02-22 | フタラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4220590A JPH03246292A (ja) | 1990-02-22 | 1990-02-22 | フタラジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03246292A true JPH03246292A (ja) | 1991-11-01 |
Family
ID=12629510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4220590A Pending JPH03246292A (ja) | 1990-02-22 | 1990-02-22 | フタラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03246292A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007536276A (ja) * | 2004-05-08 | 2007-12-13 | ニューロジェン・コーポレーション | ３−アリール−５，６−ジ置換ピリダジン類 |
-
1990
- 1990-02-22 JP JP4220590A patent/JPH03246292A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007536276A (ja) * | 2004-05-08 | 2007-12-13 | ニューロジェン・コーポレーション | ３−アリール−５，６−ジ置換ピリダジン類 |
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