JPS59501716A

JPS59501716A - 二環式ヘテロアリ−ル置換ピリドン化合物

Info

Publication number: JPS59501716A
Application number: JP58502958A
Authority: JP
Inventors: カムブル・ヘンリ−・フラツド; ク−ラ・ドナルド・ア−ネスト; スタツド・ウイリアム・ライアン; ドツドソン・スチユワ−ト・アレン
Original assignee: ロウラ−　インタ−ナシヨナル（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド
Priority date: 1982-08-23
Filing date: 1983-08-23
Publication date: 1984-10-11
Also published as: IT8367883A0; WO1984000756A1; EP0118528A4; AU2038683A; EP0118528A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】二環式ヘテロアリール置換ピリドン化合物発明の分野本発明はうつ血性心不全の治療に強心剤として有用な新規５−二環式ヘテロアリール置換−２−ピリドン類。

その製法およびそれを含む薬剤組成物に関する。

発表された開発うつ血性心不全は心筋の収縮性が低下して心臓が血液を心臓に適当に戻すことができない生命脅威の状態である。普通の病理的後発症には低下した心臓排出量、静脈貯留、増加した静脈圧、浮＠、心臓肥大、増大した心筋壁張力および収縮性の偶発的停止が含まれる。ノギタリスグリコンドは長い間心筋の収縮性を高め、うつ血性心不全に見られる有害な変化を転換するために用いられてきた。最近ドパミン、ドブタミンおよびアムリノンが心臓不全化に対し必要な筋変力支持を与えるのに使用されたＯ他の報告された筋変力薬剤にはレンヤーら（Ｌｅｓ’ｈｅｒａｎｄ　０ｐａｌｌｉａ　）　により報告された、ピリドンのｇ−位置の置換基が水素、シアン、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであるとき（米国特許第４．００４．０１２号、第４，０７２，７４６号、第４，１０７，３１５号、第４，１３７．２３３号参照）；ピリドンの６−位置がヅ低級アルキルアミノンチレンマロナートにより置換されたとき（米国特許第ａ、１９９．５８６号参照）および５−位置がアンルアミノであるとき（米国特許第４．２７１，１６８号参照）に強心活性を示す５〜ビリノル置換ピリドンが含まれる。

最も好ましい５−ビリツルーピリドン、アムリノン、５−アミノ−５−（４−ピリジル）−２（ＩＨ）−ピリドンは、米国特許第４，１０７．３１５号に発表されたように１．９〜１．０　Ｒ９／　ｋｔｉの投与量で６時間以上の作用あ持続で心臓の収縮力の３９〜９８幅の増加を生じることが報告されている。しかし、Ｉ　Ｑｍ９７ｋｌで心拍数の増加が観察される。

し／ヤーらは６−位置がハロ置換された５−（４−ビリノル）−ピリドンが強心性を有する化合物の製造て有用な中間体であることを報告した。

デルマン（Ｂｏｒｎｎａｎ　）は５−位置中に種々の単環式複素看置換基を有する他の５−アミノ置換ピグ１フを報告した（英国特許第２　、０７０．６０６Ａ　：ＰＣＴ公ｍ　出願ＰＣＴ／ＣＨ３１１０００２３）。

５−位置が二環式へテロアリール基により置換されたピリドン類は発表されなかった〇本発明は人および哺乳動物において強心活性を示し、陽性の筋変力効果を生じる投与量で心拍数に比較的小さな増加を生じる利点を有する新規種類の５−二環式へテロアリール置換−２−ピリドンに関する。

発明の概要本発明は構造式Ｉ：５Ｃ式中、Ｒ１ハ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはｐｈｅｎ　低級アルキルであり：Ｒ３　ｕ水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアン、アミノ、グアニゾノ、チオウレイド、ウレイド、カルはキノル、アルコキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、アンルアミノ、アルキルアミノ、ノアルギルアミノまたはニトロであり；Ｒ　およびＲ６は各独立に水素またはアルキルであシ：Ｒ５　はオルト−フェニレン基に縮合した，環内に１個または２個の窒素原子を含むヘテロアＩＪ　）し環を含む二環式へテロアリール基である：但し、１商捷たけより多くのヘテロアＩＪ　７し基水素原〒ノ捷たはニトロ’／こより置換されること力ぶできる）およびその巖付加頃により示される新規化合物に関する。

本発明ばまた式Ｉの化合物の製造方法、人における心臓収縮性の増進に使用する薬剤組成物、並びに人および他の哺乳動物の心不全の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。

詳細な説明式■の化合物のあるものはエノール形または互変異性形態で存在することができ，これらの形態はすべて本発明の丸用内に含まれると考えられる。

強心剤として特有の有用ｉ生を有する本発明の化合物は式■ないし式Ｘにより示される。

（Ｘ）　（ＸＩ）（式中、Ｒ，、、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は前記のとおシであシ、ＲおよびＲ′は各独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミン、アシルアミノ、アルコキシ、アラルコキシ、シアンまたはニトロである。）好ましい化合物は、二環式ヘテロアリール基の６−位置または７−位置が水素以外の前記置換基により置換されたＲ′である式■〜Ｘにより示される化合物である。

よシ好ましい化合物は、Ｒ１が水素、０１〜Ｃ３炭素原子の低級アルキル、または０２〜Ｃ３炭素原子のヒドロキシ低級アルキルでアシ；Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ３炭素原子のハロ低級アルキルであシ：白４　が水素またはＣ１〜Ｃ３炭素原子の低級アルキルであり：Ｒ６が水素または０１〜ｃ６炭素原子の低級アルキルであり：ＲおよびＲ′が各独立に水素、低級アルキル、アミン、七ノーまたはノー低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ペンツルオキソ、シアノ、ハロ低級アルキル、ハロまたはニトロである、式■〜Ｘにより示される化合物である。

最も好ましいものは。

Ｒ１がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり：Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであ“す；Ｒ４が水素であシ：Ｒ６が水素、メチルまたはエチルであシ；ＲおよびＲ′が水素、メチル、エチル１、メトキ７、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。

式■〜Ｘによシ示される化合物である。

好ましい化合物の特定具体化例には、Ｒ４がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであシ；Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロチルであシ；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が４−キノリニル、２−キノリニル、１−インキノリニルまた、は３−インキノリニルであシ；Ｒ６がメチルまたはエチルである。

式１の化合物が含まれる。

好ましい化合物の第２の特定具体例には、ヘテロアリール基の６〜位置または７ −位置中のＲ′置換基が水素、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ、またはシアンである弐■〜Ｘの化合物が含まれる、但し両位置がＲ′によシ置換されるときにはＲ′＃俟基の少くとも１つは水素以外である。

好ましい化合物の第３の特定具体化例には、ヘテロアリール基の６−位置または７−位置中のＲ′が水素、ヒドロキシ、七ノーまたはノー低級アルキルアミノ− ゛アミノ、ペンツルオキソ、低級アルコキシ、アセデルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキルである式「〜Ｘの化合物が含まれる、但し、両位置がＲ′置換基であればＲ′置換基の少くとも１つは水素以外である。

他の具体化例には、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がすべて水素である；Ｒ１、Ｒ４およびＲ６がすべて水素である；ＲＲおよびＲ６がすべて水素である：３　ゝ　４Ｒ４およびＲ４がともに水素である：Ｒ３およびＲ４がともに水素である：Ｒ４およびＲ６がともに低級アルキルである；・並びにＲ４およびＲ６がともに水素である、化合物が含まれる。

上記および開示全体に用いたように、次の用語は他に示さなければ下記の意味゛を有すると理解されるものとする。

「アルキル」は飽和脂肪族炭化水素を意味し、約１〜５個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れＡであることができる。

「低級アルキル」は約１〜３個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を意味する。

用語の「ハロ」には４ハロケ゛ン、すなわちフン累、塩素、臭素およびヨウ素のすべてが含まれる。

「ハロアルキルＪｕ１個またはよシ多ぐのハロ基により置換できる低級アルキル炭゛素水素苓、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチルなどを示す。

「ｐｈｅｎ　低級アルキル」は１個またはより多くの水素がフェニル基により置換された低級アルキル基を意味′する。好ましい基はベンノルおよびフエイ、チルなどである。

「アシルアミノ」は低級アルカン酸のアノル基、例えばアセチル、グロピオニル、ブチリル、バレリルまたはステアロイル、により交換されたアミノ基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」はヒ・ドロキン基により置換されたアルキル基を意味する。好ましいヒドロキシ低級アルキル基ニハヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

本発明の化合物は遊離塩基形態および塩の形態のいずれも有用であることができ１両形態は本発明の範囲内である。仮付加塩は、形成することができ、単に一層１更宜な使用形態であり：事実塩形態の使用は内在的に塩基形舛の１更用に等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸には、好ｔＬ＜は遊離塩基と結合したときに薬剤上許容される塩、すなわち、その陰イオンが塩の薬剤投与量において動物生体に非毒吐である塩を生じ、遊離塩基に固有の有益な強心特性が陰イオンに帰せられる副作用により悪化されないものが含まれる。本発明の実施において遊離基形態を形成することが炉室であるが、しかし、本発明の範囲内の適当な薬剤上許容される塩は鉱讃、例えば塩化水素酸、硫・診、リン酸およびスルファミン酸；並びに有銅ｊ、例えば宣Ｌクエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ〜トルエ／スルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸などから誘導されるものであり、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミノ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳識塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン’Ｆａｌｌ　Ｊｆｆｌ　ｔ　ヘンゼンスルホンｄ塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルフアミン酸塩およびキナ酸塩を与える。

本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を、適当な酸整含有する水性または水性− アルコール溶液あるいは他の適当な溶媒中に溶解し、溶液の蒸発により堰を単離することによシ、あるいは遊離塩基と慾を有銅溶媒中で反応させることにより製造され、その場合塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることができる。

塩基を塩の形成に用いるとき、ナトリウムまたはカリウムの塩基、例えば水黴化ナトリウムまたは水酸化カリウム、からこれを形成することが好ましい。

前記塩基化合物の薬剤上許容できる塩が好ましいけれども、酸付加塩はすべて、たとえ個々の塩自体が、例えば塩が単に精製および同定のために形成されるとき、またはイオン交換法により薬剤上許容できる塩の製造における中間体として使用されるときのように、単に中間体生成物として望まれるとしても、遊４堪基形Ｗｒ４Ｍ、として有用である。

本発明の化合物は次の合成経路の一つにより製造できる。ピリドン環は、まず二環式へテロアリールメチル化合物と適当な活性化したメチリデン試薬、例えばビルマイヤ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ　）試薬と反応させ、それによシα−二環式ヘテロアリール、β−エナミノケトンまたはアルデヒドのイミニウム塩を形成させることによシ実質上２段階で形成することができる。望むならばイミニウム塩は後の段階に用（八るβ−エナミノケトンまたはアルデヒドに加水分解することができる。典型的な反応は反応式■に示される。

最終生成物中の置換型はこの反応列において活性化メチリデン試薬の選択によシ予め決定され、それは最終生成物のＲ４およびＲ６の位置における対称を保証する。活性化したメチリデン試薬は、この反応列においてピリドン環のＣ−Ｒ４基およびＣ−Ｒ６基を形成する炭素単位を与える。例えばツメチルアセトアミド（Ｒ’　＝Ｍｅ　）を選ぶことによりＲ４およびＲ６はともに最終生成物中のメチルである。α、β−エナミノカルゴニル化合物またはそのイミニウム塩を塩基の存在下にα−ンシアアセトアミドで処理すると３−シアノピリドンＸが生じ、それを３−カルバモイル化合物Ｘ１　または６−カルどン酸Ｘ■　に加水分解できる（反応式ｆｌ）。

最終生成物のＲ４およびＲ６位置の不対称は、出発物質として二環式ヘテロアリールケトンの使用により導入できる。α、β−エナミノヶトンを適当な核試薬、例えばα−シアノアセトアミドで塩基の存在下に処理するとＲ′がピリドンのＲ４位置を占めることを与える（反応式ｍ）。

反応式■ ３−ハロ化合物は３−アミドまたは３−Ｈ化合物を経由して製造することができ、前者の化合物はシアノ化合物の加水分解により製造され、後者の化合物はカルぎン２５酸の脱炭酸により製造される（反応式■）。

６−トリフルオロメチル化合物Ｗ　は３−カルホキ／化合物窟　をノエチルアミノ硫黄トリフ／ｌｚオリドで処理することによシ製造できる（反応式Ｖ）。

反応式Ｖ次に本発明の化合物の製造例が例示されるが、それは本発明の限定と解すべきではない。

例　！３−カルバモイル−５−（４−キノリニル）−２（１Ｈ）ピリドンの製造段階１．　Ｎ−〔５−ツメチルアミノ−２−（４−キノリニル）−プロ被ニリデン〕−Ｎ−メチルメタンイミニウムクロリド塩酸塩ＣＨ２Ｃ４２７００−中のホスゲン５２６ｚの溶液を水浴中で冷却し、ｏｖＦ（７６７−６Ｐ）に０℃以下の温度で攪拌しながら満願する。ＣＨ２（Ｊ２　（１００ｍｇ　）中の４−メチルキノリン（，１００，２５’）の溶液をＤＭＦ−ホスゲン溶液に０℃以下の温度を維持しながら満願する。

反応混合物を還流に加熱し、反応混合物の温度を約６０℃に維持しなから２　／　時間ＣＨ２Ｃｌ２　約３５０ｒｎ！、を留去する。反応混合物を冷却し、−夜攪拌し、濾過し、固体をＤＭＦで洗浄量る。固体をノエテルエーテル、ＣＨ２ＣＡ２　およびＤＭＦの混合物中に拾い攪拌して濾過する。固体を再び酢酸エチルおよびアセトニド１戸ル中に拾い、攪拌し、・濾過して空気乾燥すると所望のイミニウム塩酸塩が黄色固体、　Ｍ　Ｐ　１　’６９〜１７０℃、分解、として得られる。

段階２．′５−カルバモイルー５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）ピリド１０　Ｍ　Ｆ　４．２００　ｍｌ　）中の微粉マロンアミド（１１，２？）の溶液に水素化ナトリウム（１２，ＯＰ）の５０％鉱油分散物を加え、混合物を室温ＣＦｔＴ　）で２０分間攪攪拌る。前段階からのメチルメタンイミニウムクロリド塩酸塩（５２，６Ｆ＞を固体として゛反応混合物に加える。

塩酸塩の添加後反応混合物を加熱し、約１００℃の温度で３時間攪拌する。反応混合物を冷却し、濾過し、生じた固体をＤＭＦおよびエーテルで洗浄する。〆液を真空下に濃縮し、残留固体および濾過しだ固体を合わせ、水中に溶解して一夜攪拌する。水性混合物をセライトの・ぞラドを通して濾過し、テ液をエーテルで抽出する。水層を氷酢酸の満願により酸性にする。生じた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して空気乾燥する。固体をＤＭＦから結晶化すると、濾過し９０℃で一夜真空乾燥した後、所望のピリドンが黄褐色固体、ＭＰ＞２５０℃、として得られる。

例　■ ６−プロモー５−（４−キノリニル）−２（ＩＨンビリドンの製造５−カルバモイル−ｓ　−（′４−キノリニル）−２（１Ｈ）ピリド７３８．１７をＨ２ｏ１５〇−中に懸濁する。濃硫酸１５０ｄを攪拌懸濁液に加える。混合物を４時間還流し、冷却して一夜攪拌する。反応混合物をＲ２０で約１．５石に希釈し、攪拌しながら固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨを約５に調整する。生じた固体を濾過し。

Ｈ２Ｏで洗浄して空気乾燥する。固体を沸騰ＤＭＦ中に拾い木炭で処理し熱濾過する。ヂ液を約１２に濃縮し熱Ｈ２０，８００−を加える。生じた沈殿を冷混合物から渥過し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、−夜真空乾燥すると所望のカルピン酸が黄色固体、ＭＰ＞２５０℃、として得られる。

段階２．５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）ビリトノ３−カルぎキン−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）ピリドン（３９，４５＋−）とキノリノ（２５０ｒｎｌ）との混合物を窒素下に２４時間還流し、冷却させて１週間攪拌する。反応混合物をエーテル約１．５β中へ注加し、生じた沈殿を濾過し、エーテルでよく洗浄し空気乾燥する。

固体をイノプロピルアルコールから、木炭で処理した後結晶化して濾過し、−夜真空乾燥した後所望の生成物が黄褐色固体、Ｍ　Ｐ　２’１７〜２１８℃として得られる。

段階６．３−ブロモ−５−（４−キノリニル）−２（１Ｈ）ピリドン氷酢酸（２０ｄ　）中の臭素（９，５Ｐ）の溶液を氷酸ｅ　（３００ｍｌ　）中の５−（４−キノリニル）−’２　（ＩＨ）ピリドン（、Ｌ、１．１ｇ−）の攪拌溶液に室温で満願する。

反応混合物を４０〜４５℃で約１時間攪拌し、氷−Ｈ２Ｏ中へ注ぎ、５０％水性水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを約６に調整する。混合物を一夜放置する。

亜硫酸水素す）　ＩＪウム（約５１）を混合物に加え、それを数分間攪拌する。

生じた固体を濾過し、Ｈ２Ｏでよく洗浄する。

固体をイノプロピルアルコールから結晶化し、瀘過し一夜真空乾燥した後ブロモピリドン化合物がピンク紫色固体、ＭＰ２２’７．５〜２２９℃、として得られる。

例　■ ３−ブロモ−１−メチル−５−（４−キノリニル）＝２−ピリドンの製造ＮａＨ（１、７Ｐ　）の５０％鉱油懸濁物を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＡ、）中の５ −ブロモ−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）ビリトノ（７，０＃）の溶液に加え、混合物を１時間攪拌する。ヨウ化メチル（４，９１）をピ硬ットにより攪拌混合物に加える。反応混合物を１時間攪拌し、濾過し、Ｆ液を真空下に濃縮する。固体と濃縮Ｆ液をＨ２Ｏおよび酢酸エチル中に懸濁し、濾過し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏで洗浄し、空気乾燥する。固体を合わせ、ＤＭＦから結晶化すると所望のメチルピリドンが黄褐色固体１ＭＰ＞２５０℃、として得られる。

例　■ ６−ブロモー１−エチル−５−（４−キノリニル）−２−ピリドンの製造Ｎａ１−１（１，７７）の５０％鉱油懸濁物を乾燥ＤＭＦ（１００ｍ７り中の３ −ブロモ−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）ピロリドンの溶液に加え、混合物を１時間攪拌する。臭化エチル（３，８５’）を反応混合物に加えそれを室温で一夜攪拌する。反応を真空下に濃縮し、残留物を８２０とエーテルとの間に分配させる。不溶性固体を濾過しエーテルおよびＨ２Ｏで洗浄する。固体を酢酸エチルから結晶化すると濾過および真空乾燥後所望のエチルピリドン、ＭＰ＞２５０℃、が得られる。

次に示す化合物は上記反応列によシ、類似の反応条件および商業的に入手できるかまたは当業者に知られた方法により製造される出発物質を用いて製造できる。

表　Ａ６−メチル−５−（２−キノリニル）　−２（Ｉ　Ｈ）−ピリドン６−メチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）〕〕°−−２ＩＨ）−ピリドン６−メチル−５−〔６−メドキゾー（２−キノリ巳ル）〕−２（’ＩＨ）−ピリドン６−ニチルー５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ニチルー５−〔６−メチル−（４−キノリニル）〕−２（ＩＨ）−ピリドン６−ニチルー５−〔６−メドキンー（４−キノリニル）〕−２（ＩＨ）−ビリトノ３−ブロモ−６−メチル−５−（２−キノリニル）−２（ｔ＋）−ピリドン６−ブロモ−〔６−メチル−（２−キノリニル）−２（１日）−ピリドン６−クロロ−〔６−メドキ／−（２’キノリ予ル）〕−２（ＩＨ）−ピリドン３−クロロ−６−ニチルー５−（４−キノリニル）〕−２（ＩＨ）−ピリドン６−ブロモ−〔−メチル−（４−キノリニル）〕−２（１日）−ピリドン６−クロロ−６−ニチルー５−（２−キノリニル）−６−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（２−キノリニル）−２（ＩＨ）−、ピリドン６−メチル−３−トリフルオロメチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）］−２（ＩＨ）−ピリドン６−ニチルーろ一トリフルオロメチルー５−［：６− メトキジ−（２−キノリニル））−２（ＩＨ）−ピリドン６−エチル−６−トリフルオロメチル−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−エチル−３−トリフルオロメチル−５−〔６−メチル−（４−キノリニル））−２（ＩＨ）−ピリドン６−エチル−５−トリフルオロメチル−５−（６−メドキゾー（４−キノリニル））−２（ＩＨ）−ピリドン１．６−ノメチルー５− （２−キノリニル）−２−ピリドン１−エチル−６−メチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）〕−〕２−ピリドン、６−ノメチルー弓−〔６−メドキゾー１−メチル−（２−キノリニル）〕− 〕２−ピリドン１６−ジニチルー５−（４−キノリニル）−２−ピリドン６−エチル−１−メチル−５−〔６−メチル−（４−キノリニル）〕−〕２−ピリドン、６−ジニチルー５−〔６−メドキゾー（４−キノリニル）〕−〕２−ピリドン−プロモー１．６−シメチルー５−（２−キノリニル）−２−ピリドンチル−（２−キノリニル））−２−ピリドン３−クロロ−１，６−シメチルー５ −〔６−メドキイー（２−キノリニル）〕−〕２−ピリドン５−クロロー１，６ノエチルー５−（４−キノリニル）−２−ピリドン５−プロモー６−エチル−１−メチル−５−〔６−メチル−（４−キノリニル））−２−ピリドン６−クロロ−１，６−ジエチル−５−４６−メドキ／−（４− キノリニル）〕−〕２−ピリドン１６−シメチルー５−トリフルオロメチル−５ −（２−キノリニル）−２−ピリドン１−エチル−６−メチル−６−トリフルオロメチル−５−〔６−メチル−（２− キノリニル）〕−〕２−ピリド１６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−５− 〔６−メドキンー（２−キノリニル）〕−〕２−ピリドン１６−ダニチル−３− トリフルオロメチル−５−（４−キノリニル）−２−ピリドン６−エチル−１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−〔６−メチル−（４− キノリニル）〕−〕２−ピリド１６−ジニチルー３−　）　ＩＪフルオロメチル −５−〔６−メドキシー（４−キノリニル）〕−〕２−ピリドン４６−シメチルー５−（２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン４−エチル−６−メチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル））−２（１１ −１）−ピリドン４．６−ノメチルー５−〔６−メドキンー（２−キノリニル）：］−２（ＩＨ）−ピリドン４．６−ジニチルー５−（４−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン６−エチル−４−メチル−５−〔６−メチル−（４−キノリニル））−２（１Ｈ）−ピリドン４．６−ノエチルー５−〔６−メドキンー（４−キノリニル））− ２（１Ｈ）−ピリドン３−プロモー４，６−シメチルー５−（２−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−プロモー４−エチル−６−メチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）、１−２（ＩＨ）−ピリドン３−クロロ−４，６−シメチルー５−〔６−メドキンー（２−キノリニル）ｍｌ−２（ＩＨ）−ピリドン３−りロロー４．６−ジニチルー５−　（４−：キノリニル）−２（１，Ｈ）−ピリドン５−プロモー６−エチル−４−メチル−５〔６−メチル−（４−キノリニル）） −２（ＩＨ）−ピリドン５−クロロ−４，６−ジニチルー５−〔６−メドキンー（４−キノリニル））−２（ＩＨ）−ピリド１ン４．６−ノメチルー５−トリフルオロメチル−５−（２−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン４−工ｆｋ−６ −メチル−５−トリフルオロメチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）］ −２（ＩＨ）−ピリドン４．６−シメチルー３−トリフルオロメチル−５−〔６−メドキシー（２−キノリニル）：ｌ−２（ＩＨ）−ピリドン４．６−ジエチル−５−トリプルオロメチル−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−エチル−４−メチル−６−トリフルオロメチル−５−〔６− メチル−（４−キノリニル））−２（ＩＨ）−ピリドン４．６−、’エチル−６−トリフルオロメチル−５−〔６−メドキンー（４−キノリニル））−２（１Ｈ）−ピリドン１．４．６−）ジメチル−５−（２−キノリニル）−２−ピリドン１．４−ジエチル−６−メチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）〕−〕２−ピリドン１４．６−１リメテル−５−〔６−メドキンー（２−キノリニル）〕−〕２− ピリドン、４．６−１リエチルー５−（４−キノリニル）−２−ピリドン１．４−ツメチル−６−ニチルー５−〔６−メチル−（４−キノリニル）〕−２ −ビリドン１．４．６−）リエチルー５−〔６−メドキンー（４−キノリニル）〕−〕２− ピリドン−ブロモ−１，４，６−ドリメチルー５−（２−キノリニル）−２−ビリトノ３−ブロモ−１，４−ジエチル−６−メチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）〕−〕２−ピリドン５−クロロー１．４６−ドリメチルー５−〔６−メドキンー（２−キノリニル）］−］２−ピリドン５−クロロー１．４６−ドリエチルー５−（４−キノリニル）−２−ピリドン３−ブロモ−１，４−ツメチル−６−ニチルー５−〔６−メチル−（４−キノリニル）〕−〕２−ピリドン６−クロロー１．４６−）リエチルー５−〔６−メドキンー（４−キノリニル）］−２−ピリドン６−トリフルオロメチル−１，４，６−１リメチル−５−（２−キノリニ街）−２−ビリトノ１．４−ノエテルー６ −メチルー３−トリフルオロメチル−５−〔６−メチル−（２−キノリニル）］ −２−υノドン３−トリフルオロメチル−１，４，６−ドリメチルー５−〔６−メドキ／−（２ −キノリニル）〕−〕２−ピリドン、４．６−）ジエチル−３−トリフルオロメチル−５−（４−キノリニル）− ２−ピリドン１．４−ジエチル−６−エチル−３−）　ＩＪフルオロメチル−５ −〔６−メチル−（４−キノリニル）、］−、］２−ピリドン、４．６−ドリエチルー３−トリフルオロメチル−５−〔６−メドキンー（４ −キノリニル）〕−〕２−ピリドン　Ｂ５−（２−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−（１−インキノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−（′ ５−インキノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−（１−フタラジニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−（２−キノキサリニル）−２（ｉＨ）−ピリドン５−（２ −キナゾリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−（４−キナ／リニル）−２（Ｉ　Ｈ）−ピリドン５−（３−シンノリニル）−２（ｉＨ）−ピリドン５−（４−７ノノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５−ブロモー１−メチル−５−（２−キノリニル）−２−ビリトノ３−ブロモ−１−エチル−５−（４−キノリニル）−２−ビリトノ６−ブロモ−１−メチル−５−（１−インキノリニル）−２−ピリドン５−ブロモー１−エチル−５−（３−インキノリニル）−２−ピリドン６−ブロモー１−メチル−５−（１−フタラジニル）−２−ぎりトン５−ブロモ−１−エチル−５−（２−キ／＊−！Ｊ−ＩＪニル）−２−ピリドン３−ブロモ−１−メチル−５−（２−キナゾリニル）−２−ピリドン３−ブロモー１−エチル−５−（４−キナゾリニル）−２−ピリドン５−ブロモー１−メチル−５−（３−シンノリニル）−２−ピリドン６−ブロモー１−エチル−５−（４−シンノリニル）−２−ピリドン５−ｆロモー５−（２−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ブロモ−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−ブロモ−５−（１−インキノリニル）−２（１１−１）−ピリドン３−ブロモー５−（６−インキノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−ブロモー５−（１−フタラジニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ブロモー５−（２−キノキサリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ブロモー５−（２−キナゾリニル）−２（ＩＨ）−ビリトノ３−ブロモ−５−（４−キナゾリニル）−２（ＩＨ）−ピリドンジ−プロモー５−（３−シンノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−ブロモ−５−（４−７ノノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−　）　！Ｊフルオロメチルー５−（２−キノリニル）−２−（ＩＨ）−ピリドン６−トリフルオロメチル−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−トリフルオロメチル−５−（１−インキノリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン３−トリフルオロメチル−５−（６−インキノリニル〕−２（ＩＨ）−ピリドン６−トリフルオロメチル−５−（１−フタラジニル）−２（１Ｈ）−ピリドン３−トリフルオロメチル−５−（２−キノキサリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン３−トリフルオロメチル−５−（２−キナゾリニル〕−，’２　（Ｉ　Ｈ）−ビリ　トン６−トリフルオロメチル−５−（４−キナソリニル）−２（ＩＨ）−ピリ　トン６−トリフルオロメチル−５−（３−シンノリニル）−ｚＣｑＨ）−ピリドン５−トリフルオロメチル−５−（４−シンノリニル）−２（ＩＨ）−ビリ　トン５−アミノ−５−（２−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−アミノ−５−Ｃ１−インキノリニル）−２（ＩＨ）−ビリ　トン６〜アミノ−５−（６−イノキノリニル）−２（ＩＨ）−ビリ　トン６−アミノ−５−（１−フタラジニル）　−’２　（Ｉ　Ｈ）−ピリ　トン３−アミノ−５−（２−キノキサリニル）−２（ＩＨ）−ピリ　トリ３−アミノ〜５−（２−キナゾリニル）−２（１Ｈ）−ピリ　トン３−アミノ−５−（４−キナゾリニル）−２（ＩＨ）−ピリ　トン６−アξノー５−（５−シンノリニル）−２（ｔＨ）ピリド・ン６−アミノー５−（４−シンノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−アミノ−１−メチル−５−（２−キノリニル）−２−ピリドン３−アミノ−１−エチル−５−Ｃ４−キノリニル）−２−ピリドン６−アミノ−１−メチル−５−（１−イノキノリニル）−２−ピリドン３−アミノ−１−エチル−５−（６−インキノリニル）−２−ピリドン６−アミノ−１−メチル−５−（１−フタラジニル）３１− ６−アミノ−１−エチル−５−（２−キノキサリニル）−２−ピリドン３−アミノ−１−メチル−５−（２−キノキサリニル）−２−ピリドン３−アミノ−１−エチル−５−（４−キナゾリニル）−２−ビリ　トン６−アミノ−１−メチル−５−（５−シンノリニル）−２−ピリドン６−アミノ−１−エチル−５−（４−シンノリニル）−２−ピリドン６−カルバモイル−５−（２−キノリニル）−２（１Ｈ）ピリドン５−カルバモイル−５−（４−キノリニル）−２（１日）−ピリドン６−カルパモイルー５−（１−インキノリニル）−２３−カルバモイル−５−（３−インキノリニル）−２（１Ｈ〕−ピリドン、３−カルバモイル−５−（１−シンノリニル）−２（１日）−ピリド９ン６−カルパモイル−５−（２−キノキサリニル）−２（１Ｈ）−ピリ　トン３−　カルバモイル−５−（２−キー）／”）ニル）−２（１、Ｊ−１）−ピリドン３−カルバモイル−５−（４−キナソリニル）−２（１Ｈ）−ビリ　トン５−カルバモイル−５〜（３−シンノリニル）−２（１Ｈ）−ビリ　トン３−カルバモイル−５−（４−シンノリニル）−２（１Ｈ）−ビリ　トン３−カルボキシル−５−（２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン３−カルボキシル−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリ　トン３−カルボキシルー５−（１−インキノリニル）−２（Ｉ　Ｈ）　７．ビリ　トン５−カルボキシルー５−（６−インキノリニル）−２（１Ｈ）−ピリ　トン６−カルざキンルー５−（ｉ−フタラジニル）−２（１Ｈ）−ビリ＋−’ン３−カルボキシルー５−（，２−キノキサリニル）−２（１Ｈ）−ピリ　トン６−カルポキシルー５−（２−キナソリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン３−カルボキシル−５−（４−キナソリニル〕−２（１Ｈ）−ビリ　トン６−カルポキシルー５−（３−シンノリニル）−２（１Ｈ）−ピリドン６−カルボキシル−５−（４−シンノリニル）−２（１Ｈ）−ビリ　トン５−シアツー５−（２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリ　トン６−ジアツー５−（４−キノリニル）−’２（ＩＨ）−ピリドン３−シアノ−５−（１−イノキノリニル）−２（ＩＨ）−ピリド１５−シアツ−５−（６−イノキノリニル）−２（ＩＨ）ピリドン５−シアノ−５−（１−フタラジニル）−２（ＩＨ）−ビリ　トン６−ジアツー５−（２−キノキサリニル）−２（ｉＨ）−ピリドン５−シアノ−５−（２−キナゾリニル）−２（ＩＨ）−ビリ　トン５−シアツ−５−（４−キナゾリニル）−２（ＩＨ）−ビリ　トン３−シアノ−５−（５−シンノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン３−シアノ−５−（４−シンノリニル）−２（ＩＨ）−′ビリ　トン３−シアノ−１−メチル−５−（２−キノリニル）−２−ビリ　トン５−シアノ−１−エチル−５−（４−キノ・リニル）−２−ピリドン３−シアノ−１−メチル−５−（１−インキノリニル）−２−ビリ　トン３−シアノ−１−エチル−５−（３−インキノリニル）−２−ピリドン５−シアノ−１−メチル−５−（１−フタラジニル）−２−ピリドン５−シアノ−１−エチル−５−（２−キノをサリニル）−２−ピリドン３−シアノ−１−メチル−５−（２−キナゾリニル）−２−ピリドン５−シアノ−１−エチル−５−（４−キナゾリニル）＝２−ピリドン５−シアノ−１−メチル−５−（３−シンノリニル）−２−ピリドン３−シアノ−１−エチル−５−（４−シンノリニル）−２−ピリドン式Ｉの化合物は陽性の筋変力活性を有し、人および他の哺乳動物のうつ血性心不全を含む心臓失調に対する治療に強心剤として有用である。本発明の化合物の筋変力剤としての有効性は前記化合物の投与量にさらした心臓収縮力の変化を評価する次の薬理試験により決定できる。

麻酔犬法は標準試験法であシ、この方法の筋変力結果は一般に人の患者に見出される筋変力活性と相関する。

麻酔犬法おす雑種犬を４ントノ母ルビタール（３５ｍ９／　ｋｇ、　ｉ　、ｖ、）で麻酔し、挿管する。大腿の動脈および静脈に、それぞれ血圧の測定および化合物の注入のためにカニユーレを挿入する。スタータムトランスツユ−′＋ｆ（Ｓｔａｔｈａｍｔｒａｎｓｃｌｕｃｅｒ　）　に連結したカテーテルを、左心室圧力、左心室端離間（ｄｉａｓｔａｔｉｃ　’）圧およびｄＰ／ｄｔ　の測定のために右頚動脈を経て左心室中へ挿入する。リード（Ｌｅａｄ）■ＥｓＧおよび心拍数もまた監視する。全ノ々ラメ−ターをベックマンダイナグラフ（ＢｅｃｋｍａｎＤｙｎａｇｒａｐｔ＋　）で測定する。

麻酔犬試験の結果は本発明の化合物が陽性の筋変力活性を現わすことを示し、また心拍数の比較的小さい増加で収縮力における投与量に関連する増加を示す。

本発明の化合物の筋変力活性の有能な確認法であることが見出された第２の試験法が次に記載される。

低カル／ウム濃度におけるモルモソ）　（Ｇｕｉｎｅａ　Ｐｉｇ　）　筋１１１カスクリーニング頭部を急行することによりモルモットを気絶させ、その胸部を開いて心臓を切シとり、９５　％　０２−５４　ＣＯ２の混合物全供給したクレブ（Ｋｒｅｂ　）　培地（［度ｍＭ：Ｎａα１１１Ｂ、３９；にα、　４　、７０　；　ＭｆＳＯ４。

１　＋　１８；ＫＨ２ＰＯ４，１、１８：ＮａＨＣＯｓ、２５．００：ｆ　Ａ＝　’：１−ス＋　１１−６６　＋およびＣａα２，１．２５）中に置−く。左心房をとり出し酸素供給りジグ媒質（上記）ヲ入れた温（５６℃）二重ジャケット付組織室中へ挿入する。各組織の上端をスタータム・ユニバーサル・トランスノユーシング・セＡ／　（Ｓｔａｔｈａｍ　ＵｎｉｖｅｒｓａｌＴｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ　Ｃｅ１ｌ　）　にスタータム−マイク０スケ−ＩＬ＝ａアクセサリーヲ通して連結する。各組織上の静止張力（ｒｅｓｔｉｎｇ　ｔｅｎｓｉｏｎ　）を１２に設定し、定期的に調整する。

組織の反対側においた一対の白金または銀の電極により大きなフィールド刺激が達成される。電極は直径約１２〜１４１１Ｍの密コイルに巻いた２０ｆ−ジ銀線から作られる。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ　）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ　’）刺激装置に連結される。連続ビートのための問直より２０係大き′い電流水準で５ｍ５ｅｃ　の持続時間で毎分９０パルスで組織ｆ：駆動させる。

発生張力を新水準におけるピークにするのに十分な間隔で、試験薬剤の累積濃度を組織浴に加える。

各化合物ａ度について各組織中に発生した張力の増加全測定し、その結果を平均し、これを用いて累積濃度−反応曲線を作る。これらの回帰の勾配をフイネイ（Ｆｉｎｎｅｙ　）　の方法（１９７１）により計算し、スチューデン）１−試験を用いて比較する。

本発明の化合物は、心臓失調、例えば人または哺乳動物ておける心不全の治療に、通常、経口または非経口的に投与することができる。

本発明の化合物は、好１しくは塩の形態で、任意の便宜な方法における投与のために配合でき、本発明には、その範囲内に人または獣医学における使用に適合させた本発明による少くとも一つの化合物を含有する薬剤組成物が含まれる。そのような組成物は一つまたはよシ多くの薬剤上許容される担体または賦形剤を用いて常法で配合することができる。適当な担体には希釈剤または増量剤、無菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼツノ、トローチ、・・−ドキャンディー、粉剤、水性懸濁液または溶液、注射相溶Ｗ、エリ°キシル、シロツノなどの形態に配合することができ、また薬剤上許容できる製剤を提供するために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を含む齢から選ばれる一つま充はよシ多くの薬剤を含むことができる。

特定の担体および筋変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的性質、個々の投与の方式および標準薬剤実務によシ決定される。例えば、ラフ）−ス、クエン酸ナトリウム、炭鹸カルシウムおよびリン酸二カルシウムのような賦形剤並びにデンプン、アルギン酸およびある複合シリケートのような種々の崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤を錠剤の製造に用いることができる。カプセル形態にはラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが好ましい薬剤上許容できる担体の一つである。経口用の水性懸濁液を配合する場合には担体は乳化剤または懸濁剤であること、ができる。エタノール、ノロピレングリコール、グリセリンおよびクロロホルムのような希釈剤並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与にはごま油または落花生油あるいは水性プロピレングリコール溶液中のこれらの化合物の溶液または懸濁液、並びに２載した可溶性の薬剤上許容される塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉内および皮下注射目的に適する。純蒸留水中に溶解した塩の溶液を含む水溶液もまた、それらのｐＨを適当に調整し、適当に緩衝し、十分な塩またはグルコースで等張性になし、加熱またはマイクロフィルトレージョンにより無菌にすれば静脈注射用に有用である。

本発明の方法の実施における投与計画は改善が得られるまで最大治療反応、その後免荷を与える最小有効水準を保証するものである。従って、一般に投薬は心臓の収縮力の増進または心不全の治療において治療上有効であるものである。一般に経口投与量は約０．０１〜５０ｍ９／　ｋｇ　（好ましくは０　、１〜１０ｍ？／）＃／Ｄ範囲）で、１、Ｖ、投与量は約０　、００５〜５０ｍ９７ｋｇ（好ましくは０．０１〜５　ｍｅ）　／　ｋｇの範囲）であることができ、もちろん、任意特定の場合における適当な投薬の選択において、患者の体重、一般健康、年令、薬剤に対する反応に影響するかもしれない他の因子を考慮しなければならないことが留意される。薬剤は日に１〜４回、好ましくは日に２回、経口的に投与できる。

国際調査報告ＰＣＴ／ＵＳ８３１０１２８５

Claims

【特許請求の範囲】Ｒ＋　Ｉｄ、水素、アルキル、ヒト０ロキシアルキルまたはｐｈ　ｅｎ　低級アルキルであシ、Ｒ３ハ水Ｒ，ハｏ、　アルキル、ハロアルキル、シアン、アミノ、グアニノノ、チオウレイド、ウレイド、カルホキフル、アルコキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、アシルアミノ、アルギルアミノ、ノアルキルアミノまたはニトロであり　；Ｒ４およびＲ６は各独立に水素またはアルキルであり；Ｒ５はオルト−フェニレン基に縮合した、環内に１個または２個の窒素原子を含むヘテロアリール環を含む二環式へテロアリール基である；但し、１個またはより多くのへテロアリール基水素原子はハロ、アルキル、ｌ為ロアルキル、ヒト０ロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ノアルキルアミノ、アミノ、アルコキ７、アラルコキシ。アシルアミノ、シアンまたはニトロにより置換されることができる）およびその酸付加塩によシ示される化合物。２、Ｒ５が２−キノリニル、４−キノリニル、１−インキノリニル％　６−インキノリニル、１−シンノリニル、２−キノキサリニル、２−キナゾリニル、４− キナゾリニル、５−シンノリニルまたは４−シンノリニルであシ、Ｒ５上の１つまたはよシ多くの水素原子が・・口、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ノアルキルアミノ、アミン、アルコキン、アラルコキ７、アシルアミノ、シアン、またはニトロ基により置換されていてもよい、請求の範囲第１項記載の化合物。３、Ｒ５が。ＲおよびＲ′が各独立に水素、ノ・口、アルキル、ノ・ロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒト９０キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミン、アシルアミノ、アルコキシ、アラルコキ７．シアンまたはニトロである。請求の範囲第２項記載の化８合物。４、Ｒ＋　がメチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであシ：Ｒ３が水素、アミン、アシルアミノ、ノー口、シアン、ハロアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキル、グアニジノ、チオウレイド、ウレイド、カルボキシル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはカルバモイルであり：ＲおよびＲ６が水素、メチルまたはエチルでアシ；Ｒ５がアノ、ハロ低級アルキル、ハロ、ニトロ、マたはジアルキルアミノである、請求の範囲第２項記載の化合物。５、Ｒ４が水素であシ、Ｒ６がメチルまたはエチルである、請求の範囲第６項または第４項記載の化合物。６８Ｒ４およびＲ６がメチルまたはエチルである、請求の範囲第３項または第４項記載の化合物。Ｚ　式。Ｒ１が低級アルキルであり；Ｒ５がハロまたはハロ低級アルキルであシ；Ｒ４およびＲ６が水素または低級アルキルであり；Ｒ５が２−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、５−インキノリニル、あるいは６−位置において低級アルキル、ノ・口、−・口低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ペンノルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノによ多置換された２−キノリニル、４−キノリニル、１−インキノリニルまたは６−インキノリニルである）およびその酸付加塩により示される化合物。８、Ｒ４およびＲ６が低級アルキルである、請求の範囲第７項記載の化合物。９　Ｒ５が２−キノリニルまたは４−キノリニル、あるいは６−位置において低級アルキルにより置換された２−キノリニルまたは４−キノリニルである、請求の範囲第７項または第８項記載の化合物。１０３−カルボキシ−５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）−ピリドン、またはその非声性塩。１１．３−プロモー５−（４−キノリニル）−２（ＩＨ）ま゛、はその非毒性塩。１．３−プロモー１−メチル−５−（４−キノリニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１４．５−プロモー１−エチル−５−（４−キノリニル）−２−ピリド７、またはその非毒性塩。１５．６−カルバモイル−５−（４−キノリニル〕−２（１日）−ピリドン、またはその非毒性塩。１６、請求の範囲第１項記載の化合物を有効強心量投与することを含む、人または他の哺乳動物における心臓収縮性を増進する方法。１７、請求の範囲第１項記載の化合物の有効強心量および薬剤上許容される担体を含む強心剤組成物。