JPH01313475A - ６―オキソピリダジン誘導体、その製造法及び医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 ユ。発明□新規な。−オキ、）ピリダジン誘導体、その
製造法及び医療製剤に関する。

（ロ）従来の技術と解決されるべき課題ジゴキシンやジ
ギトキシンのようなジギタリスグリコシドが心不全の治
療に２００年間用いられてきた。これらを別にすると、
交感神経作用薬が唯一の別の治療薬である。しかし、い
ずれの薬物−も治療範囲が狭く、タキフィラキシーがあ
り、経口投与の有用な形態に欠けるという種々の欠点を
有する。

さらに、交感神経作用薬の効果は、本来の理由からある
種の病状のものに限られている。例えば心筋梗塞または
うっ血性心筋症の場合に、これら交感神経作用薬は受容
体のダウンレギュレーシュン（Ｄｏｗｎ　ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ）を゛伴いβ−アドレナリン作用系に著しｔ：
損失を与えるためであ之。

例えばイムプロミジン（ｉｍｐ’ｒ６ｍｉｄｉ’ｎｅ）
　　［ジー。

ジェイ、デュラジ等（’Ｇ、’Ｊ、Ｄｕｒａ’ｎｔｅｔ
　’ａｔ、）、ジャ−ナル　オブ　メディシナル　ケミ
ストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　２８巻、１４１４頁（１９８５
年）コのようなヒスタミン−Ｈ１作用薬はその作用桟構
のために上記疾病の治療に代わって用いられる興味ある
強心性物質の新グループである。例えばピモベンダン（
ＩＮＮ）（ドイツ特許出願公告第２８３７１６１号、米
国特許明細書第４３６１５６３号）やイムプロミジンの
ようなピリダジノン誘導体、それ自体、筋変力作用を増
強することが知られている。この発明によれば、より高
度でより選択的な筋変力作用を有する新規な陽性の筋変
力作用化合物の製造を目的とする。

（ハ）問題点を解決するための手段 この発明は、一般式（■）： ［式中、Ａは水素原子、Ｃ８〜Ｃ３アルキル基またはヒ
ドロキノメチル基、Ｂは水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基またはニトロ基、Ｘは式％式％ （式中、ｋは１，２または３、ｍは２，３，４゜５また
は６及びｎは０，１，２．３または４）で表わされる基
のうち１つの基、Ｙは酸素原子また（式中、Ｒ″は直鎖
もしくは分枝状のＣ，−Ｃ。

アルキル基、または１個以上のハロゲン原子で、０１〜
Ｃ３アルキル基でまたは０１〜Ｃ３アルコキン基で置換
されていてもよいアリール基、Ｒ４は１個以上のハロゲ
ン原子で、０１〜Ｃ３アルコキン基でまたはフェニル基
で置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ４
アルキル基）で表わされる基のうちの１つの基］ で表わされる６−オキソピリダジン誘導体及びその生理
学的に受容な塩に関する。

一般式（Ｉ）において、Ａは水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アル
キル基またはヒドロキシメチル基を示す。

Ｃｌ−０３アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル及びイソプロピル基が挙げられ、メチル基が
好ましい。Ｂは、水素原子、ハロゲン原子（例・フッ素
、塩素もしくは臭素原子）、シアノ基またはニトロ基を
示す。好ましいハロゲン原子としては、フッ素及び塩素
原子である。Ｂがニトロ基である化合物が特に好ましい
。又は、次式。

−ＮＨ（ＣＨ３）。ＮＨ，、０（ＣＨｚ）、１ＮＨ−ま
たは−（ＣＨ２）ｎＮＨ− （式中、ｋは１．２または３、好ましくは２；ｍは２，
３．４．５または６、好ましくは２，３または４：ｎは
０〜４の整数）で表わされる基のうちの１つの基である
。Ｙは、酸素原子または式［式中、Ｒ３は直鎖もしくは
分枝状のＣｌ−Ｃ１１アルキル基、好ましくはＣｌ−０
３アルキル基、またはハロゲン原子で、Ｃ，−Ｃ，アル
キル基でまたはＣ３〜Ｃ３アルコキン基で、モノ−、ジ
ーもしくはトリー置換されていてもよいアリール基（モ
ノ−置換が好ましく、特にｐ−位が好ましい）で示され
、０１〜ｃｌｌアルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチ
ル基が挙げられる。アリール基としてはフェニルまたは
ナフチル基を挙げてもよく、フェニル基が好ましい。こ
のアリール基は、上記のＡ。

Ｂ基についての表示と同様にハロゲン原子でまたはＣ１
〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。

Ｃ３〜Ｃ３アルコキシ基としては、メトキシ、エトキン
、及びｎ−プロポキン基が挙げられる。

Ｒ４はハロゲン原子（例：フッ素、塩素もしくは臭素原
子）で、０１〜Ｃ３アルコキン基（例：メトキンもしく
はエトキシ基）で、またはフェニル基で、モノ−、ジー
またはトリー置換されていてもよい直鎖または分枝状の
ＣＩ’＝　Ｃ−アルキル基であり、モノ−置換が好まし
く、特に末端炭素原子での置換が好ましい。Ｙは好まし
くは＝ＮＨまたは＝　Ｎ−Ｃ−ＯＲ’であり、＝ＮＨが
特に好ましい。

この発明の化合物の好ましい群は、一般式（１）におい
て、Ａが水素原子、０１〜Ｃ，アルキル基（特にメチル
基）またはヒドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲ
ン原子、シアノ基またはニトロ基にトロ基が好ましい）
、Ｘが式： （式中、ｋは１，２または３、好ましくは２）の基及び
Ｙが酸素原子または−ＮＨ基である。

この発明の化合物の他の好ましい群は、一般式（Ｉ）に
おいて、Ａが水素原子、０１〜Ｃ３アルキル基（好まし
くはメチル基）またはヒドロキシメチル基、Ｂが水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基、Ｘが式。

（式中、ｍは２，３，４．５または６）の基、及びＹが
酸素原子またはｍＮＨ基である。

この発明の化合物のさらに好ましい群は、一般式ｔＩ）
において、Ａが水素原子、０１〜Ｃ，アルキル基（好ま
しく１よメチル基）またはヒドロキシメチル基、Ｂが水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基、Ｘが
式： （式中、ｎが０．１，２．３または４）の基、及びＹが
酸素原子またはｍＮＨ基である。

この発明の化合物の１つの好ましい群は、一般式（Ｉ）
において、Ａが水素原子、Ｃ，−０３アルキル基（特に
メチル基）またはヒドロキシメチル基、Ｂが水素原子、
ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基、Ｘが式：　　
ＮＨ（ＣＨｙ）ｍＮＨ−（式中、ｍが２．３，４．５ま
たは６）の基、及びＹが酸素原子またはｍＮＨ基である
。

最後に、この発明の化合物のさらに好ましい群は、一般
式（Ｉ）において、Ａが水素原子、Ｃ３〜Ｃ３アルキル
基またはヒドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲン
原子、シアノ基またはニトロ基、Ｘが式； ％式％（ （式中、ｋが１．２または３、ｍは２，３，４゜５また
は６及びｎが０．１，２．３または４）のＣ，アルコキ
シ基でまたはフェニル基で置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝状のＣ３〜Ｃ４アルキル基（特にメチル、エ
チル及びｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい）］の基であ２
゜　　　゛　　　　。

以下に好ましい個々の化合物を挙げる。

６−　［４−［４−［３−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）プロピルアミノ−イミノメチレンコピペラジン−１
−イルコー３−二トロフェニル］−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｎ’−［３−
’（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−ｕ３
”［ａ−［４−［４−（４−メチル−６−ビペラジンー
１−イル］プロピルコーグアニジン、Ｎ’−［３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］　−Ｎ’−［
２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６
，−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−２−ニトロ
アニリノ］−エチル］−グアニジン。

この発明の化合物は数種の方法により製造することがで
きる。

一般式（’Ｉ　）で、Ａ、Ｂ及びＸが上記と同義、（以
下余白） Ｙが式：’＝ＮＨ，＝Ｎ−ＣＮ’、　＝Ｎ−Ｃ−Ｒ’。

ハ または＝Ｎ−Ｃ−、Ｒ’　　″ （式中Ｒ３とＲ４は上記と同義） の基のうちの１つの基である化合物を作るのに適する一
つの方法は、 一般式（■）： １／ （式中、Ａ、、Ｂ、Ｘ及びＹが上記と同義、かつＬがＣ
，−Ｃ，アルキルチオ、フヱニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルコキシまたはフェノキシ基）の化合物に、一般式（■
）： の化合物を反応させて製造する方法である。

一方、一般式（Ｉ）でＡ、Ｂ及びＸが上記と同義、かつ
Ｙが式： （式中Ｒ３とＲ４は上記と同義）の基のうちの１つの基
である化合物は、 一般式（■）。

（式中、ＹとＬは上記と同義）の化合物に一般式（■）
： ／ （式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義）の化合物を反応さ
せて製造することができる。

この２つの方法の変形として、一般式（ｎ）及び（ＩＶ
）の化合物において脱離しうるし基は、好ましくはＣｌ
−０４アルキルチオ基（特にメチルチオ基）及びフェノ
キン基である。一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は
、一般式（１）及び（Ｖ）の化合物に基いて、１：１〜
０８１の比、最も好ましく等モル比でこの反応に用いる
。反応はアセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムア
ミドまたはアルコール（好ましくは、例えばイソプロパ
ツールのような２級または３級アルコール）のような極
性溶媒またはその混合物で、２０℃〜使用する溶媒の還
流温度で行われる。

一般式（Ｉ）でＡ、Ｂ及びＸが上記と同義、ＹがＮＨ基
である化合物は、また、一般式（Ｉａ）：［式中、Ａ、
Ｂ及びＸは上記と同義、Ｙ′は式：（式中Ｒ３とＲ４は
上記と同義）の基のうちの１つの基］の化合物を酸また
は塩基性加水分解して一般式（Ｉ）でＹが−ＮＨ基であ
る化合物を作り任意に脱カルボキシル化することによっ
て製造することができる。酸加水分解は、例えば塩酸、
臭化水素酸または硫酸のような鉱酸水溶液中、２０〜１
００℃、好ましくは３０〜８０℃で行われる。

（以下余白） υ には、非水性反応条件を用いるのが好ましい。このよう
なより緩和な方法としては、例えば、ジクロロメタンや
クロロホルムのようなりロール化された炭化水素中のト
リフルオロ酢酸による加溶媒分解または米酢酸中臭化水
素酸による反応がある。

塩基性加水分解は、水、低級アルコールまたはその混合
液中、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩
または水酸化物の希溶液中、室温〜用いた溶媒の還流温
度で行われる。

この発明の化合物において、Ａ、Ｂ及びＸが上記と同義
、Ｙが酸素原子である一般式（１）の化合物は、一般式
（■）： ［式中、Ｚはハロゲン原子またはアゾールもしくはベン
ズアゾール基（５貝環で少なくとも２個の窒素原子を含
み、窒素原子に結合している）］の２６一 化合物に、一般式（■）： ／ Ｉ （式中、Ａ、Ｂ及びＸが上記と同義）の化合物を、つい
で式（■）： の化合物を反応させて製造゛することもできる。

一般式（Ｖｌ）の化合物に一般式（Ｖ）及び（Ｉ［［）
の化合物の反応は、どのような順序で行ってもよいが、
一般式（Ｖ［）の化合物にまず式（Ｖ）の化合物を反応
させ、ついで式（Ｉ［［）の化合物を反応させるのが好
ましい。通常、この反応は、ワン・ポット反応として行
われる、即ち中間工程では、単離も精製もされない。

Ｚで示されるアゾール及びベンズアゾールの例としては
、イミダゾール、１．２．４−　トリアゾール、テトラ
ゾール、ベンゾイミダゾールまたはベンゾトリアゾール
環が挙げられる。Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
が好ましい一般式（ＩＶ’）の化合物である。この反応
は不活性溶媒（例；ジクロロエタンのようなハロゲン化
炭化水素、テトラヒドロフランのようなエーテル）また
は極性溶媒（例；アセトニトリルまたはジメチルホルム
アミド）中で行われる。反応温度は一２０°Ｃ〜用いる
溶媒の沸点の範囲である。一般式（ＩＶ）の中のＺがハ
ロゲン原子であれば、酸受容体（例えばトリエチルアミ
ンまたはピリジンのような３級アミン）を加える方がよ
い。

これら異なった方法により得られた化合物は、常法（例
：再結晶、クロマトグラフィー等）により単離、精製さ
れる。夫々の方法で得られた化合物は所望により、その
生理学的に受容な塩に変換されでもよい。これらの塩は
例えば塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸、リン酸
、メタリン酸、硝酸または硫酸のような鉱ｉにより或い
はギ酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石酸、
クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、パモ酸のよ
うな有機酸等により製造される。

この発明の一般式（’　Ｉ　）の′化釡゛物には数種の
互変異性体及び数種の立体異性体型が存在゛し得る“。

従って、この発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の塩及
び水化物だけでなく、その互変異性体及び立体異性体型
も入る。　　−゛ この発明の化合物は所望の投与型に製剤化されてもよい
。従ってまたこの発明はこの発明化合物の少なくとも１
つを含み、人または家畜用に使用される薬剤を含むもの
である。このような薬剤は１つ以上の医薬的に受容な担
体または希釈剤を用いて通常の方法で製造できる。

この発明による化合物は、経口、口腔、局所、非経口ま
たは直腸の投与用に製剤化することができる。

経口投与用には、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、水剤
、シロップ剤または懸濁剤の形態であってよく、受容な
希釈剤を用いて常法により製造される。

口腔投与用には、薬剤は錠剤またはサシエト（５ａｃｈ
ｅｔ　）の形であってよく、常法で製剤化される。

この発明による化合物は、大形注射または点滴注射によ
る非経口投与用にも製剤化される。注射用製剤は、１回
量入りのアンプルまたは防腐剤を加えた多数回量入りの
容器中に作られてもよい。

薬剤は、油性もしくは水性担体中での懸濁剤、溶液剤ま
たは乳剤のような形態が考えられ、かつこれらは懸濁化
剤、安定剤及び／または分散剤のような製剤助剤を含ん
でもよい。

別に、活性物質が発熱性物質を含まない無菌水のような
適切な担体により使用直前に再生される粉末形であって
もよい。

この発明の化合物は、またカカオ脂や他のグリセリドの
ような通常の坐剤用賦形剤を含む浣腸剤及び坐剤のよう
な直腸用製剤に作られてもよい。

局所用製剤としてこの発明化合物は軟膏剤、クリーム剤
、ゲル剤、ローション剤、粉末剤またはスプレー剤など
に通常の方法で作られてもよい。

経口投与用として、この発明化合物の適切な１日の服用
量は、懸者の状態により５ｍｇ−１ｇ／　１〜４回／日
である。上記の量は、活性物質に反応する蝋者や製剤の
性質及び薬を投与する時及び時間的間隔に対応して変え
る必要がある。例えば、上記の最少量より少ない量で十
分な場合がある一方、他の場合には上記の上限量を越え
る必要があることもある。

一般式（Ｉ）のこの発明の６−オキツビリダジン誘導体
は、著しい心臓血管作用、特に強心作用を示し、従って
心臓及び循環器の疾病の治療及び予防に適する。

すなわち、これらの化合物は、一連の生体外及び生体内
の標準モデル、例えば、単離した潅流中のランゲンドル
フ心臓及び静脈に麻酔したモルモットで優れた陽性の筋
変力作用を示す。

■）単離、潅流中のランゲンドルフ心臓（モルモノａ）
方法 単離、潅流のモルモットの心臓におけるこの発明化合物
の血行力学作用の測定のために、ランゲンドルフの配置
は、ベケット［Ｐ、Ｒ，Ｂｅｃｋｅｔｔ　（ジャーナル
・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロジー　Ｊ
、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２巻、８１８
頁（１９７０年）］、及びアベルとライス［Ｒ，Ｍ、Ａ
ｂｅｌ、Ｒ。

Ｌ、Ｒｅ１ｓ　（サーキュレーションリサーチ：　Ｃ１
ｒｃ、Ｒｅｏ。

２７巻、９６１頁（１９７０年）コに従って修正した。

モルモットの自然拍動の心臓の左心室にカテーテルを挿
入し、試験物質を生理食塩水／エタノール（９・ｌ）溶
液中、１０−４〜１０−８モル／ρの濃度で、６０　ｍ
ｍＨＨの一定潅流圧で潅流した。

（以下余白） ｂ）測定結果 （静注） ＩＬ）方法 動物をウレタン（ｒ　、　５ｇ／ｋｇ　）で麻酔する。

気管にカニユーレを挿入して、呼吸の容量をコントロー
ルする。頚動脈２本を切開手術する。カテーテルの先端
（３Ｆ）を右の頚動脈に挿入し、上行大動脈を通って左
心室まで移動して、血圧を連続的に記録する。大動脈弁
の通過の成功は、代表的な左心室圧曲線により確認され
る。熱希釈法用にサーミスタセンサ［３Ｆ、エドワーズ
（Ｆ、　Ｅｄｗａｒｄｓ）コを左の頚動脈を通って大動
脈弓の中へ押入れる。

サーミスタセンサはｌルーメンを有し、動脈血圧を記録
する。カテーテルを右耳介の前面につけて、右頚動脈を
通って冷注入液（１５℃の０．９％食塩水０．２ｍ１２
）を入れる。全試験物質を生理食塩水に溶解し、左頚動
脈を通って注入を行う（注入容量０．０２ｎ＋ｆ２／分
）：血行力学的に安定化後、β遮断−（メトプロロール
２　ｍｇ／ｋｇ筋注）下で、これらの物質を投与する。

循環の全パラメーターは、連続的に直接記録計に記録さ
れる。収縮率（ｄｐ／ｄｔ）は容積曲線から計算される
。

ｂ）測定値 以下の実施例でこの発明を説明する。中間生成物は薄層
クロマトグラフィーで精製し、確認のためにＵＶ光及び
ファストブルーＢヘース／水酸化ナトリウム溶液のよう
な反応試薬をスプレーして常法通りにテストした。

分取りロマトグラフィーはシリカゲル（メルク社製第７
７３４号、同７７４９号）を用いて行った。薄層クロマ
トグラフィーはシリカゲルフィルムポリグラムＳ　Ｉ　
Ｌ　Ｇ　／　Ｕ　Ｖ　ｔｓ４テ行った［　マー　チｘ　
’Ｊ　−ナゲル（Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ）　３゜
以下の略記号を溶媒に用いた。

Ａニジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水　　
　　　　　　　　　　　　　　９５：５Ｂ、ジクロロメ
タン／メタノール／濃アンモニア水　　　　　　　　　
　　　　　　　９０ニア：３Ｃニジクロロメタン／メタ
ノール／濃アンモニア水　　　　　　　　　　　　　　
　　８５：１３：２Ｄ：酢酸エチル／緩漬液寧　　　５
０：５０Ｅ・酢酸エチル／緩衝液＊　　　　６０：４０
Ｆ：酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水８０：１
８：２ Ｇ、酢酸エチル／緩衝液＊　　　　７０：３０Ｈニジク
ロメタン／エタノール　９０・１０☆　緩衝液：メタノ
ール／塩化アンモニアで飽和した濃アンモニア水　　９
５：５ 実施例１ ル）−２−ニトロ−アニリノ］エチルコグアニジル］−
チオ尿素 ベンゾイル　イソチオシアネート２．８ｇ　（１７，１
ｍｍｏｆ２　）をＮ−［４−（４−メチル−６−オキソ
−１，４゜５．６−テトラヒドロピリダジン−３−イル
）−２−ニトロ−フェニルツーエチレンジアミン５．Ｏ
ｇ（１７，１’ｍｍｏＱ）のアセトニトリル５０ｍ１２
の懸濁液に加え、反応混合物を室温で１時間撹伴する。

沈澱した固形物を吸引濾取し、アセトニトリルで洗浄し
、エタノール１００ｍ１２中で沸騰させる。冷却、吸引
濾取後、橙黄色固体６．４ｇ（８２％）が得られる。

ｍ　ｐ　１１７℃。Ｃ，、）！、、Ｎ、Ｏ，Ｓ　（４ｓ
４．５ｏ）Ｒｆ＝０．７３　（溶媒Ｈ） Ｎ１−ベンゾイル−Ｎ’−［２−［４−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
−３−イル）−２−ニトロ−アニリノコニチル］−チオ
尿素２．００ｇ　（４，４ｍｍｏＱ）を、メタノール７
５ｍＱ及び水１５ｍ１２中炭酸カリウム１．２０ｇ　（
Ｌ７ｍｍｏｆりと１時間沸騰させる。沈澱した固形物を
吸引濾取し、メタノールから再結晶すると、橙色固体１
．３７ｇ（８９％）が得られる。ｍｐ２３１〜２３３℃
。

Ｃ１４Ｈ１ａＮａｏ、５（３５０，３９）　　Ｒｆ＝０
．４３（溶媒Ｈ）ｂ）法で得たチオ尿素ＬＪ５ｇ　（３
，８５ｍｍｏ１２）とヨウ化メチル０．２６ｍ１２　（
４，２ｍｍｏ１２）とをジメチルホルムアミド２０酎中
、室温で２．５時間撹拌する。溶液を濾過して、濾液を
真空下７０℃で蒸発する。残渣をエタノール２０ｊ！σ
から結晶化すると、橙色結晶１゜３３ｇ（７ｏ％）が得
られる。ｍ　ｐ　１４５〜１４７℃。

Ｃ，、ｌ（、、ＩＮ、Ｏ，５（４９２，３３）　　Ｒｆ
＝０．１８（溶媒Ｈ）アニソノ Ｎ−［２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４゜
５Ｊ６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−２−ニ
トロ−アニリノ］エチル］−３−メチル−イソチウロニ
ウム　ヨーント１．ｏｏｇ　（２，０３ｍｍｏｆ２）と
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミ
ン０．２８ｇ　（２，２３ｍｍｏ（りをピリジン２Ｏｍ
Ｑ中、３時間沸騰させる。冷却後、赤色溶液を真空上蒸
発濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、溶
媒、酢酸エチル／メタノール／塩化アンモニウムで飽和
した濃アンモニア水−（５０：　４７．５・２５）］に
付す。主フラクションを真空上蒸発濃縮し、残渣を飽和
炭酸カリ溶液１０ｍＱに取り、水層をイソプロパツール
３ｘｌＯｍｆ！で抽出する。有機層を乾燥、濾過、真空
下蒸発濃縮後、橙黄色泡状物が得られ、エタノールから
結晶化すると、固形物０．４０ｇ　（４５％）が得られ
るが、シャープな融点を示さない。

Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、０１（４４１，４９）　　Ｒｆ＝０．
３８（溶媒Ｄ）’ｌ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、内部
基準；ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０５（ｄ）３Ｈ，
１，７２（ｑｕｉｎ）２Ｈ，２，１５−２，８０（ｍ）
４Ｈ。

３、ＩＱ（ｔ）２Ｈ，３，２−３，６（ｍ）５Ｈ１６，
７５（ｓ）１Ｈ，７，２３（ｄ）１Ｈ，７，５０（ｓ）
１Ｈ，７，９５（ｄｄ）１Ｈ，８，３８（ｄ）１Ｈ，８
，６（ｂｒ、）６Ｈ，（Ｄ、０で交換可能） ６−　［４−［４−メチルチオ−イミノメチレン）ピペ
ラジン−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩２．ＯＯｇ
（４，２ｍｍｏ１２）と３−　（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−プロピルアミン０．５８ｇ　（４，７ｍｍ
ｏ１２）とをアセトニトリル５０ｍ１２中で３時間加熱
還流する。真空下溶媒を蒸発濃縮後、得られた油状物を
シリカゲルクロマトグラフィ−［溶媒、酢酸エチル／メ
タノール／塩化アンモニウムで飽和した濃アンモニア（
７０：　２ｇ、５　＋　１．５）　］に付す。主フラク
ションを真空上蒸発濃縮し、残渣を飽和炭酸カリウム溶
液１０ｍＱ中に取り、イソプロパツール２ＸＩＯｍ１２
で抽出する。乾燥し、有機層を蒸発濃縮すると、無定形
の固形物が後に残り、少量のイソプロパツールでトリチ
ュレートするとイソプロパツール塩として結晶化する。

ＣｔＪ＋ｏＮａＯ・Ｃ３ＨａＯ（４８２，６１）　　Ｒ
ｆ＝０．５５（溶媒Ｄ）’Ｈ−）ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、　、内部基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０２−
１．１４（２ｄ）９Ｈ，１，７６（Ｑｕｉｎ、）２Ｈ，
２，４−３，９（ｍ）１６Ｈ，６，７０（ｓ）１Ｈ，６
，９８（ｄ）２Ｈ，７，４９（ｓ）１Ｈ，７，６３（ｄ
）２Ｈ，ｉｏ、８５（ｂｒ、）ＬＨ，（Ｄ２０で交換可
能）。

実施例３ ダシノン 〇 一ピリダジノン ベンゾイルイソチオンアネート２７．０９　（０，１６
５ｍｍｏＱ）を６−　［４−（１−ピペラジニル）−３
−ニトロ−フェニル）　］−］４．５−ジヒドロー５−
メチルー３２Ｈ）−ビリダジノン５２．４ｇ（０，１６
５ｍｏ１２）の１．４−ジオキサン１２０ＯｉＱ中に室
温で加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで
真空下、７００ｉ（ｉまで濃縮し、放置すると結晶が析
出する。吸引濾取後、橙黄色結晶７６．０５９（理論値
の９６％）が得られる。ｍｐ１７４．５〜１７７℃ −４２＝ Ｃ，、Ｈ＊、Ｎ６０．５（４８０，５５）　　Ｒｆ＝０
．５８（溶媒Ｂ）ムＺ ＆）法に記載のように合成した化合物６６、ｈ（０，１
３９ｍｏ１２）を炭酸カリウム２１．６ｇ（０，１５６
ｍｏ（りの存在下、水１５０３！ρとメタノール１２０
０ｚρ中で還流加熱する。

１２時間後、メタノール５００ｄを留去し、反応混合物
を室温に冷却する。生成物の３５．５ｇ（理論値の６８
％）が橙赤色結晶として結晶化する。

ｍ　り　２３８．０〜２３９．５℃ Ｃ＋５ＨｔｏＮｓＯ３Ｓ　（３７６，４４）　　Ｒｒ＝
０．８２　（溶媒Ｆ）ヨウ化メチル８．Ｏ＊Ｑ　（０，
’１２７ｍｏ１２）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
２０３！１２液をｂ）法記載のようにして得た化合物４
２．４９　（０，ｌ１３ｍｏｆ２）のジメチルホルムア
ミド３００ｘＱの懸濁液に滴下する。

ついで透明の溶液を室温で４時間撹拌する。真空下でジ
メチルホルムアミドを留去後、赤色油状物が得られ、エ
タノール２０ｈ＋Ｑの添加後、橙黄□色固体５２．１９
Ｃ理論値の９０％）が結晶化する。

ｍｐ１７９．８〜１８１．３℃ Ｃ，、Ｈ，、ＩＮＯ，ｔｓ（５１８，３７）　　Ｒｆ＝
Ｏ，’５８（溶媒Ｆ）ノン Ｃ）法で得た化合物２．０７１＋（４ｍｍｏＱ）と３−
（１’Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミン
０．５０ｇ（４ｍｍｏｉ２）とをピリジン１０ｘ１２中
、室温で１５時間撹拌する。　　　　　　　　□ １０％炭酸カリウム水溶液１０ｘ（ｌを加えて、反応混
　　　□合物をクロロホルム／メタノール（８Ｇ／２０
　Ｖ／Ｙ）全５０１１Ｑで抽出する。真空下蒸発して有
機溶媒を留去後、残渣にエタノール２０ｙｔＱを加える
。標題化合物を黄色粉末状として１．４９　（理論値の
７５％）得られた。ｍ　ｐ　２２５〜２２６℃ ＣｔｔＨｔｅＮｓＯｓ（４６７，５４）　　Ｒｆ＝０．
３８（溶媒Ｄ）’ｌ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠　、内
部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０６（ｄ）３
Ｈ，１，８３（Ｑ）２Ｈ，２，２５（ｄ）１！（，２，
５６（ｔ）２Ｈ。

２．７．１（ｄｄ）ＬＨ，，３，２４（ｍ）６ル３．４
２（ｍ）ＬＨ，３，５８（ｏ＋）４Ｈ。

６、　ｊ３（ｓ）　１Ｈ，７，３７（ｄ）　１１（、７
，５９（ｓ）、ＬＨ，７，４−８，４（ｂｒ）２１（、
Ｉ）、Ｏで交換可能、７．９９（ｄｄ）、ＬＨ，８，２
１（ｄ）１１゜１１．０５（Ｓ）ｌ／Ｈ，１１，８（ｂ
ｒ、）１１（、ＤｔＯと交換可能ュ）Ｎｌ−ベンゾイル
−Ｎ″−［４−（４−メチル６−（４−アミノ−３−ニ
トロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３
（２）（）−Ｍラダジノン１０．０ｆＦ　（４０，３ｍ
ｍｏｅ）をジオキサン３００ｉｌｉ中のベンゾイルイソ
チオシアネート７．２９（４４Ｊｎ＋ｍｏ１２）と１０
時間加熱還流する。溶媒を真空上留去し、残渣をエタノ
ール２００１１！中で３０分間還流する一室温に冷却し
、吸引濾過後、橙黄色粉末１４．０９　（理論値の８４
％）　、ｍ　ｐ　２０４．９〜２０５．４℃、が得られ
る。

Ｃ１１Ｈ１？Ｎ５０．３（４１１，４４）　　Ｒｆ＝０
．６９（溶媒Ａ）ダシノン ａ）法で得た化合物−１０，０９（２４，３ｍｍｏｆ２
）を炭酸カリウム３．４９（２４，３ｍｍｏ１２）のメ
タノール２００ｘ１２及び水３５ｚＱと２時間加熱還流
する。

暗赤色溶液を冷却し、・沈殿した固形物を吸引濾取し、
少量のメタノールで洗浄する。濾過ケーキを温水７０１
１１（！に溶解し、氷酢酸でｐＨ５の酸性にする。

冷時に吸引濾過をくり返して、淡黄色結晶３．４９（理
論値の５１％）　、ｍ　ｐ　２３４．５−２３５．９°
Ｃ１が得られる。

Ｃ＋Ｊ１１ＮｓＯ＊（２７３，２９）　　Ｒｆ＝０．４
１（溶媒Ａ）３３％塩酸−イツブロバノール溶液１．０
９をｂ）法で得た固形物１．８９（８，６ｍｍｏＱ）及
び３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルア
ミン１．２９（９，９ｍｏＱ）のメトキシエタノール４
０峠溶液に加える。

反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、飽和炭酸カリ
ウム水溶液１０ｘＱを加えて、生成物をテトラヒドロフ
ランで抽出する。

溶媒を減圧留去後、残渣をンリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒Ｅ）に付す。

主フラクンヨンを蒸発濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶
液とテトラヒドロフラン溶液の間に分配し、有機層を蒸
発濃縮する。

残渣をエタノールで処置すると橙黄色粉末１１９（理論
値の４２％）を生じ、１５５℃で軟化し始め、１７３モ
ル量のエタノールを含む。

Ｃ＋ｅＨｔｔＮａＯｓ４／３ＣｔＨｅＯ（４１３，３８
）　Ｒｆ＝０．６５（溶媒Ｄ）’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｏ、内部基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０
７（ｄ）３１（，１，７５（Ｑ）２Ｈ，２，２３（ｄ）
１１（，２，５６（ｍ）２Ｈ。

３、１３（ｑ）２Ｈ，３，４３（ｍ）１Ｈ，５，５４（
ｓ）２Ｈ，Ｄ、Ｏで交換可能、６．０９（ｔ）１’Ｈ，
６，７４（ｓ）ＬＨ，７，０２（ｄ）ＬＨ，７，４９（
ｓ）１）ｉ、７．８０（ｄｄ）１Ｈ，８，０６（ｄ）１
Ｈ，１０，９４（ｓ）１Ｈ，１１，７９（ｂｒ、）１Ｈ
，ＤｚＯで交換可能。

２ノ≦４ ベンゾイル　イソチオシアネート５．２９（３２ｍｍｏ
ｆ２）のクロロホルム２０ＲＱ溶液を６−　［４−（１
−ピペラジニル）−３−ニトロ−フェニル］−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン８．８９（２９ｍ
ｍｏ１２）のクロロホルム３００峠懸濁液中に室温で滴
下する。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、水浴で冷
却し、沈殿した固形物を吸引濾取する。乾燥後、橙色結
晶１２．５９（理論値の９３％）、ｍｐ１４０〜１４１
．５℃、が得られる。

Ｃ２，Ｆ１１２Ｎ＠０４Ｓ（４６６，５２）　　Ｒｆ＝
０．７２（溶媒Ｆ）＝４８− ＋１）法で得たベンゾイル化合物１２．０ｇ（２５，７
ｍｍｏ（りを炭酸カリウム５．４９（３９ｍｍｏｆりの
メタノール２１０ｘＱ及び水３５ｘ１２溶液と共に加熱
還流する。２２時間後、反応混合物を室温に放冷し、固
形物を結晶化させる。

固形物を吸引濾取し、少量のエタノールで洗浄後、橙色
固形物７．１９ｇ（理論値の７６％）、ｍｐ２２２．５
〜２３８．８℃、が得られる。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０３Ｓ（３６２，４１）　　Ｒｆ＝０
．５１（溶媒Ｆ）ヨーシト ｂ）法で得たチオ尿素体６．７ｇ（１８，５ｍｍｏ□を
クロロホルム５００ＲＱ及びメタノール１２０肩ρ中に
懸濁し、ヨウ化メチル７．５村を加える。

反応混合物を５時間加熱還流し、ついで放冷し、吸引濾
過し、少量のクロロホルムで洗浄する。

黄色結晶８．ｈ（理論量の７３％）　、ｍ　ｐ　２０９
〜２１２℃、が得られる。

ｃ、、ｕ、＋Ｎｅｏ３ｓ（ｓｏ４．３４）Ｒｒ＝ｏ、６
ｓ（溶媒Ｂ）６−［４−［４−（メチルチオ−イミノメ
チレン）ピペラジン−１−イルコー３−ニトローフェニ
ル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン３
．０９（５，９ｍｍｏＱ）を３（１Ｈ）−イミダゾール
−４−イル−プロピルアミン１．１９ＣＢ、９ｍｍｏρ
）のアセトニトリル１００ｘ（とを２時間加熱還流する
。

反応混合物を冷却後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて
、有機層を分離し、水層をクロロホルム／メタノール（
８０／２　Ｖ／Ｖ）５０ｚｆ２テ抽出シタ。有機層を合
併し、蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒Ｆ）に付す。

主フラクションを合併し、蒸発濃縮する。残渣に飽和炭
酸カリウム溶液を加え、クロロホルム／メタノール（８
０／２０　Ｖ／Ｖ）で抽出する。溶媒を真空下蒸発濃縮
し、残渣の油状物を少量のイソプロパツールから結晶化
する。橙赤色粉末０．５６９　（理論値の２１％）　、
ｍ　ｐ　２０４．１１１−２０５．４℃が得られる。

Ｃ，、Ｈ，？Ｎ、Ｏ，（４５３，５１）　　　Ｒｆ＝０
．４０（溶媒Ｄ）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、
内部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．７３（ｍ）
２Ｈ，２，４−２，６（ｍ）６Ｈ，２，９（ｍ）２Ｈ，
３，０（ｍ）４Ｈ。

３．３（ｍ）４）１，３．０〜３．８（ｂｒ、）３１（
、ＤｔＯで交換可能、６．６９（ｓ）ＬＨ，７，３４（
ｄ）１Ｈ，７，４８（ｓ）ＬＨ，７，９２（ｃｌｄ）１
Ｈ。

８．１３（ｓ）ＬＨ，ｌｏ、９５（ｂｒ、）１）１．Ｄ
ｔＯで交換可能実施例６ ピリダジノン ６−　［４−（１−ピペラジニル−３−ニトロ−フェニ
ルロー４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（２）（）−
ピリダジノン３１．６３ｇ（０，１ｍｏｆ２）及び１−
（３−ブロモプロピル）−フタールイミド２６．８１１
＋（０，１ｍｏＱ）を炭酸カリウム１３．８９（０，１
ｍｏ１２）とヨウ化カリウム０．４９の存在下、ジメチ
ルホルムアミド５００ｘＱ中、１００℃で２４時間加熱
撹拌する。

反応混合物を４０°Ｃまで放冷し、ついで、氷水１．６
ｅに注ぐ。１時間後、沈殿した固形物を吸引濾取し、水
で洗浄して、生成物を真空乾燥する。

エタノールから再結晶すると橙色結晶２６９（理論値の
５２％）　、ｍ　ｐ　１７９．５〜１８０℃、が得られ
る。

Ｃ２，＋（，５ＮｅＯ８（５０４，５５）　　　Ｒｆ＝
０．２８（溶媒Ａ）ム２ ＋Ｌ）法で得たフタールイミド化合物３２．ｈ（６４ｍ
ｍｏ（１）をヒドラジン水化物（水中８０％）３０村の
エタノール１００ｍＱと共に５時間還流する。

エタノールの殆んどを真空下で留去し、残渣に水２００
１１Ｑを加え、ついで濃塩酸でｐＨ２にする。

固形物を吸引濾去し、濾液をアルカリ性（＋）ＨＩ３）
にして、ジクロロメタンで抽出する。

有機層を蒸発濃縮し、残渣をイソプロパツールから再結
晶する。

橙赤色粉末１６．０９　（理論値の６７％）、ｍ９１１
０〜１１１℃、が得られる。

Ｃ＋Ｓ■ｔｓＮａＯｓ（３７４，４５）　　Ｒｆ＝０．
２７（溶媒Ｃ）ノン−３−イル）−２−二トローフェニ
ルコピペラウ化水素酸塩 ｂ）法で得たアミン１１．２３ｇ（３０ｍｍｏＱ）をジ
チオカルバミン酸−８，Ｓ−ジメチルエステル　ヨウ化
水素酸塩８．２２９（３３ｍｍｏ１２）のアセトニトリ
ル２４０ｘＱと共に５時間、加熱還流する。

反応混合物を真空下蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチル２０
０村と撹拌する。吸引濾過後、赤色無定形粉末１７．２
９ｃ理論値１００％）が得られ、これは次の反応に十分
な純度を有する。

Ｃ，。Ｈ３，ＩＮ、Ｏ，５（５７５，４７）　　　Ｒｆ
＝０．４（溶媒Ｃ）Ｃ）法で得たイソチオウロニウム塩
２．８ｇ９（５ｍｍｏＱ）を３−　（ｌ）ｆ−イミダゾ
ール−４−イル）−プロピルアミン０．６３９（５ｍｍ
ｏＱ）のジメチルホルムアミド１０１１Ｑと室温で、１
２時間撹拌する。

飽和炭酸カリウム水溶液５ｘＱを加えた後、反応混合物
をジクロロメタン／メタノール（８０／２０　Ｖ／Ｖ）
で抽出する。有機層を蒸発濃縮し、残渣をンリカゲルク
ロマトグラフィー（溶媒Ｄ）に付す。主フラクションを
合併し、蒸発濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え
て、クロロホルム／メタノール（８０／２０　Ｖ／Ｖ）
で抽出する。

有機層を蒸発濃縮後、橙赤色泡状物０．３２ｇ（理論値
の１２％）、軟化点範囲１１７〜１１９℃、が得られる
。

ＣｚｓＨｓａＮ＋ｏＯ３（５２４，６３）　　　Ｒ「＝
０．３２（溶媒Ｄ）’　）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
　、内部基準：ＴＩＡＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０５（
ｄ）３Ｈ２１，７０（ｍ）４Ｈ，２，１〜２．９（ｍ）
６Ｈ，３，０８（ｍ）９Ｈ，３，３６（ｍ）４Ｈ９６，
７８（ｓ）　１Ｈ，７，３１（ｄ）　ＬＨ，７、５３（
ｓ）　１Ｈ。

７．４〜８Ｊ（ｂｒ、）ＬＨ，Ｄｔｏで交換可能、８．
０５（ｄｄ）ＬＨ。

８、１４（ｄ）１Ｈ，９，２（ｂｒ、）１）１．１１．
８（ｂｒ、）ＬＨ，ＤｔＯで交換可能、１１．０３（！
ｌ）　ＬＨ １−イル］−３−二トローフェニル］　−４，５−ジヒ
６−　［４−（１−ピペラジニル）−３−ニトロ−フェ
ニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン３．０ｇ（９，５ｍｍｏ１２）とカルホニ
ルジイミダゾール１．７ｇ（１０，５ｍｍｏＱ）とをジ
メチルホルムアミド３０ＲＱ中、室温で２時間撹拌する
。ついで３−（ｌ［（−イミダゾール−４−イル）−プ
ロピルアミン１．８８ｇ（１５ｍｍｏ（２）を加え、反
応混合物を７０℃で８時間加熱する。冷後、飽和炭酸カ
リウム水溶液ＩＱｘＱを加え、反応混合物をクロロホル
ムで抽出する。有機層を真空下蒸発濃縮し、残渣をンリ
カゲルクロマトグラフィー（溶媒Ｆ）に付す。主フラク
ションを蒸発濃縮し、残渣を再結晶すると橙色結晶２３
９（理論値の５２％）、ｍｐ１８２℃、が得られる。

Ｃ２，ＬＢＬＯ，（４６８，５２）　　　Ｒｆ＝０．３
６（溶媒Ｆ）’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、内部基
準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１．０６（ｄ）３Ｈ，１，７
０（ｑ）２Ｈ，２，２４（ｄ）１Ｈ，２，４５（ｍ）２
８゜２．６９（ｄｄ）１Ｈ，３，０６（ｍ）４Ｈ，３，
４（ｍ）７Ｈ，６，６８（ｔ）１Ｈ。

Ｄ、Ｏで交換可能、６．７４（ｓ）１１１．７．３６（
ｄ）１Ｈ，７，５０（ｓ）１Ｈ，７，９６（ｄｄ）ＬＨ
，ＬＬ、０４（ｓ）ＬＨ，１１，８（ｂｒ、）１ＨｌＤ
ｔＯで交換可能 ＝５８− フェニルエステル２．７９　（９，５ｍｍｏｆ２）を６
−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フェニル
］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノンＬＯ９（９，４ｍｍｏＱ）のテトラヒドロフラ
ン３０ｘＱの懸濁液に入れる。室温で２０時間撹拌後、
溶液を濾過し、濾液を真空下、蒸発濃縮する。残渣をア
セトニトリル４０ｘＱにとる。３−（ＬＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−プロピルアミン１．２９　（９，６ｍ
ｍｏＱ）を加えた後、混合物を３．５時間加熱還流する
。溶液を真空下、蒸発濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒Ｇ）に付す。橙色極性フラ
クションを真空下蒸発濃縮し、残渣を飽和炭酸カリウム
溶液１ＯＲＱにとり、水層をイソプロパツール３ＸＩＯ
ｚＱで抽出する。炭酸カリウムで脱水、濾過、真空下の
蒸発濃縮をした後、有機層を合併すると橙黄色無定形固
体３．８３９（７５％）が得られる。

Ｃ２５Ｈ３３ＮＧＯ５（５３９，６０）　　Ｒｆ＝０．
３４（溶媒Ｄ）’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、内部
基準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０４（ｄ）３Ｈ，
１，１４（ｔ）３Ｈ，１，７８（ｍ）２Ｈ，２，２０−
２，７２（ｍ）２Ｈ，２，４９（ｔ）２Ｈ，３，＋１−
３．６（ｍ）１０８，３．７８（ｑｕｉｎ）ＬＨ。

３．９１（ｑ）２０，６．７４（ｓ）１Ｈ，７，３４（
ｄ）ｌＨ，７，５２（ｓ）１Ｈ。

７、’９６（ｄｄ）１Ｈ，８，１９（ｄ）ＩＩ実施例９ λ）　　Ｍｌ−ベンゾイル−Ｎ！□−［３−［４−（４
−メ実施例１ａ）と同様な方法を用いて、Ｎ−［４−（
４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒド
ロピリダジン−３−イル）−２−ニトロ−フェニル］　
−１Ｊ　−フロハン’）７　ミニｚ７．０Ｏｆ（２２，
９ｍｍｏｆｆ）トペンソイルイソチオシアネート３．７
５９（２３ＩＩＩＩＩｌＯｅ）から黄橙色固体７．５１
９　（７０％）、ｍ９１１８〜１２０℃、が得られる。

Ｃ１＊’Ｈｔ４ＮｇＯａ（４６８，５４）　　　Ｒｆ＝
Ｏ１９３（溶媒Ｆ）実施例１ｂ）と同様な方法を用いて
、ａ）法で得たベンゾイルチオ尿素７．５４Ｊ（１６＋
＋＋ｍｏ１２）から、橙黄色固体４．０９（６９％）、
ｍｐ１９９〜２０３℃、が得られる。

Ｃ１５■、。Ｎｅ０Ｊ（３８４，９３）　　　Ｒｆ＝　
０．５３（溶媒Ｆ）６ｌ− ｃ）Ｎ−［３［４−（４−メチル−６−オキソ−実施例
１ｃ）と同様な方法を用いて、ｂ）法で得たチオ尿素２
．０Ｏ１＋（５，５ｍＩＩ＋ｏ１２）をヨウ化メチル０
．４０ｘＱ　（６，４ｍｍｏ（２）でメチル化する。粗
製物を酢酸エチル／メタノール（７：３）から再結晶す
ると、橙黄色固体０．７０９　（２５％）　、ｍ　ｐ　
１５２〜１５４℃、が得られる。

Ｃ１５ＨｔｓｌＮｓＯ，５（５０６，３７）”　　Ｒｆ
≧０．３４（溶媒Ｇ）アニリノ　　　　　　　　　　□ ’ｃ）法で得たイソチウロニウムヨーシト０．６０９（
１，１８ｍｍｏＱ）を３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）プロピルアミン０”、’１５９　（１，１９ｍｍ
ｏ１２）のジオキサン２０ｚＱ中に入れて４時間加熱還
流する。真空下、溶液の蒸発濃縮後得られた残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒り使用）に付す。生
成物のフラクションを合併して、真空下蒸発濃縮し、残
渣を飽和炭酸カリウム溶液１０峠にとる。イソプロパツ
ール３＞＜１ｏｘ１２で抽出、合併した有機層を脱水、
真空下蒸発濃縮後、橙黄色無定形固体０１６ｇ（３０％
）が得られる。

Ｃ，，１（２８Ｎ＠０３（４５５，５２）−Ｒｆ＝０．
４２（溶媒Ｄ）’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、内部
基準４Ｍ５）δ（ｐｐｍ）　：１．０５（ｄ）３Ｔ１．
１．６〜１．９５（ｍ）４Ｈ，２，１〜３．６（ｍ）ｉ
ｌｌ。

６．７５（ｓ）１Ｈ１７，１８（ｄ）ｌ）１．７．５３
（ｓ）１Ｈ１７，９５（ｄｄ）１１（。

８．３８（ｄ）１Ｈ，８，０及び８．５（ｂｒ、）６Ｈ
，ＤｔＯで交換可能−グアニジン ベンゾイル　イソチオンアネート０．６０９　（３，６
７ｍｍｏｆ！　）のアセトニトリル５ＲＱ液を６−　［
４−（４−アミノピペリノン−１−イル）−３−ニトロ
−フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２
１（）−ビリダジノン１．２０９　（３，６２ｍｍｏｉ
りのアセトニトリル３０ｘＱの懸濁液に滴下する。室温
で２時間撹拌した後、沈澱した固形物を吸引濾取し、ア
セトニトリルＩＯ＋＋７！で洗浄、真空下で乾燥すると
、黄色固体１，０９９（６１％）　、ｍ　ｐ　１９２〜
１９４°Ｃ１が得られる。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０４Ｓ（４９４，５８）　　Ｒｆ＝０
．６８（溶媒Ｈ）−チオ尿素 実施例（１ｂ）と同様な方法を用いて、（ａ）法で得た
ベンゾイルチオ尿素１．ＯＯｇ（２，０２ｍｍｏｆ２）
を加水分解して、黄色固体０．７３９（９３％）　、ｍ
　ｐ　２２２−２２４℃、が得られる。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎｅ０３ＳＣ３９０，４’ｌ）　　Ｒｆ＝
０．５８（溶媒Ｆ）（ｂ）法で得たチオ尿素０．８０９
（１，５３ｍｍｏＱ）をヨウ化メチルＯ，１１ｉＱ　（
１，７６ｍｍｏＩ２）のメタノール３０１１Ｑ溶液と室
温で２０時間撹拌する。真空下の蒸発によって溶媒の留
去後に得られろ泡末状物（０，８５９）は薄層クロマト
的に純粋であり、これ以上精製せずに次の反応に使用で
きる。

Ｃ，、ｌＨ，ｌＮｅ０．５（５３２，４１）　　Ｒｆ＝
０．５１（溶媒Ｆ）Ｎ−［１−［４〜（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，８−テトラヒドロピリダジン−
３−イル）−２−ニトロ−フェニルコピベリジン−４−
イル］−３−メチルーイソチウｏニウム　ヨーシト０．
７５９（１，４１ｍｍｏ□及び３−（１１（−イミダゾ
ール−４−イル）プロピルアミン０．２０９（１，５９
ｍｍｏｆりをアセトニトリル３０ｘＱ中３時間加熱還流
する。真空上溶媒の蒸発により得られた残渣を実施例（
９ｄ）と同様にクロマトグラフィーで精製する。橙黄色
無晶形固体０．８７９（８４％）が得られる。

ＣｚＪｓｌＮｓＯｓ（４８１，５６）　　ＲｆＪ、５７
　（溶媒Ｄ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、内部基準
　ＴＭＳ　）δ（ｐｐｍ）　：１．０５　（ｄ）　３Ｈ
，１，４〜３．７　（ｍ）　１８Ｈ，６，７７（ｓ）　
１Ｈ。

７．３４　（ｄ）　ＬＨ，７，５４（ｓ）　１Ｂ、　７
．９３　（ｄｄ）　１Ｈ，８，１５（ｄ　）　１Ｈ，８
，４（ｂｒ、）　５Ｈ，Ｄ２０で交換可能実施例１１ ピリダジノン 実施例（３ｄ）と同様な方法で、６−　［４−［４−（
メチルチオ−イミノメチレン・）−ピペラジン−１−イ
ルヨー３−二トロフェニル］−４，５−ジヒドロ−５−
ヒドロキシメチル−３（２）１）−ビリダジノンヨウ化
水素酸塩１．６０９（３ｍｍｏ（ｊ）と３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−プロピルアミン０．４０９（
３，４ｍｍｏｃ）のジメチルホルムアミド８ｘ（ｌ溶液
から、標記化合物が得られた。

粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ｅ）で精
製し、エタノールから再結晶する。橙黄色結晶０．２２
９（１５％）　、ｍ　ｐ　１９６．７〜１９７．３℃が
得られる。

０２□ＨｔｅＮ＋＋０４（４ｇ４．５３）　　Ｒｆ＝０
．２２　（溶媒Ｄ）’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、
内部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．７３　（ｑ
ｕｉｎ）　２！（、２，４３−２，７５（ｍ）　４Ｈ，
２，９６（’［’）４Ｈ，３，０−３，４（ｍ）　’１
２Ｈ，１）１がり、Ｏで交換可能。

６．６９　（ｓ）　１Ｈ，７，３３（ｄ）　ＬＨ，７，
４８（ｓ）　１Ｈ，７，９５（ｄｄ）　１）１．８．１
７　（ｄ）　１）１実施例１２ ＬＺ 実施例（３ｄ）と同様な方法で、６−［３−フルオロ−
４−［４−（メチルチオ−イミノメチレン）ピペラジン
−１−イルコーフェニル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．９０９（１，８３
ｍｍｏｆｆ　）と３−（ＩＩ（−イミダゾール−４−イ
ル）−プロ９− ロピルアミン０．２３９（１，８３ｍｍｏ（２）から、
その粗製物のシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ｄ）
精製後、淡黄色がかった無定形固体０．５４９　（６７
％）が得られる。

ＣｔｔＨｔｅＰＮｓＯ（４４０，５３）　　Ｒｆ＝０．
５０　（溶媒Ｄ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、内部
基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．１１　（ｄ）　
３Ｈ，１，７８（ｑｕｉｎ）　２）１．２．３３−２．
６７　（ｍ）４８、２．９−３．５　（ｍ）　Ｉ１Ｈ，
６，７５（ｓ）　１Ｈ，７，０６（ｔ）ＬＨ，７，４０
−７，５８（ｍ）　４Ｌ　１）１がり、０で交換可能。

７．９　（ｂｒ、　）’２Ｈ，Ｄ！Ｏで交換可能、　１
０．１１　（ｂｒ、）　１Ｈ。

Ｄ、Ｏで交換可能。

実施例１３ ６−［３−ノアノー４−　［４−（メチルチオ−イミノ
メチレン）−ピペラジン−１−イル］−フェニル］−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンヨウ化水素
酸塩１．００９（２，１ｍｍｏ＆）と３−　（１１（−
イミダゾール−１１−イル）プロピルアミン０．３６９
（２，８８ｍｍｏＱ）とをアセトニトリル２０ｘ（及び
ジメチルホルムアミド１０ｗ（ｉ中で１１時間加熱還流
する。

真空下溶媒の蒸発後、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ−（溶媒Ｇ）に付す。蒸発後生画分から得ら
れる残渣を、飽和炭酸カリ溶液１０ｍＱにとる。

無色固体０．５２９（５７％）　、ｍ　ｐ　２６３．８
−２８５．８℃、が得られる。

Ｃ２，ｌ１ｚＪｅＯ（４３３，５２）　　Ｒｆ＝０．２
５　（溶媒Ｅ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　８．内部
基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１．８５　（ｍ）　２１
（、２，３１−２，６３（ｍ）　４Ｈ，２，９５（ｔ）
２Ｂ、　３．０−３．８　（ｍ）　ＩＯＨ，６，８３（
ｓ）　ＬＨ，７，２３（ｄ）１１（、７，５９（ｓ）　
１８．７．９５−８．０４　（ｓ＋ｄ）　２Ｈ，８，７
（ｂｒ、　）　２Ｈ，Ｃ２０て交換可能、　１１．０　
（ｓ）　１Ｈ，Ｃ２０で交換可能 実施例Ｉ４ ム２ ヨウ化メチル０．４１ｍＱ　（７，５ｍｍｏＱ）を６−
［３−ノアノー４−［４−（アミノチオカルボニル）−
ピペラジン−１−イル］−フェニル］−４，５−ジヒド
ロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン１　、８０
９（５ｍｍｏＱ＞のジメチルホルムアミド３０ｙｉＱ溶
液に加え、反応混合物を室温で撹拌する。

１６時間後、３−（１）［−イミダゾール−４−イル）
−プロピルアミン０．６９ｇ（５，５ｍｏＱ）を加え、
この溶液を２日間撹拌を続ける。１０％炭酸カリウム水
溶液、２０ｍＱを加え、反応混合物をクロロホルム／メ
タノール（８０／２０ｖ／ｖ）　３　Ｘ　２０　ＭＱで
抽出する。

有機層を乾燥、真空下で蒸発濃縮後、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶媒Ｅ）に付す。

主フラクンヨンを蒸発濃縮して、酢酸エチルから再結晶
する。

無色固体１．１２ｇ（５０％）が得られ、ＮＭＲスペク
トルにより、酢酸エチル１７３モルを含有する。

ｍｐ１４０８Ｃ（融点はシャープでない）。

Ｃ２＊ＩＩｔ９Ｎｅｏ（４４７，５５）　　Ｒｆ＝［１
，３７（溶媒Ｄ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ、内
部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０５　（ｄ）
　３１（、ｆ、８０　（ｑｕｉｎ）　２ｔ（、２，１１
−２，７８（ｍ）４Ｈ，３，０−３，７（ｍ）　１１８
．６．７３　（ｓ）　１１（、７，２１（ｄ）１Ｈ９７
，５０（ｓ）　１Ｈ９７，９８−８，０６（ｍ）　２Ｈ
，９，１（ｂｒ、）２Ｈ，Ｄ、Ｏで交換可能、　１１．
１　（ｂｒ、）　１Ｈ，Ｃ２０で交換可能。

実施例１５ 一７３＝ −６−オキソ−１，４，５，６−チトラヒＦロピリダジ
ンＨ゛ Ｎ−［１−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−オキソ
−１，４，５，６−チトラヒドロビリダノンー３−イル
）−２−ニトローフェニルコーピベリジン−４−イル］
−８−メチル−イソチウロニウム　ヨーシト２．ｌ１ｇ
（４，１ｍｍｏｅ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル−プロピルアミン０．５７１＋　（４，５ｍｍｏ
Ｑ）をジメチルホルムアミド５０好中、９０℃で９時間
撹拌する。

反応混合物を実質的に真空下、蒸発濃縮して、残渣をジ
クロロメタン／メタノール（８０／２０ｖ／ｖ）７０ｍ
（ｌにとり、５０％炭酸カリウム溶液２０ｘＱで抽出す
る。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、真空下、蒸発濃
縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ｅ）によ
る精製後、得られた固形物をアセトニトリルから再結晶
する。橙色粉末０’、　５２ｇ（２５％）、ｍ　ｐ　１
３５〜１’３７℃、が得られる。

Ｃ＊３Ｈｓ＋Ｎ５Ｏ−（４９７，５６）　　Ｒｆ＝０．
２８　（溶媒Ｅ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、、内
部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．４５−２．０
　（ｍ）　６Ｈ，２，２−２，８（ｍ）　４Ｈ，２，９
３（ｔ）２Ｈ，３，０５−３，７２（ｍ）　９Ｈ，’　
ＬＨがり、０で交換可能。

６．７８　（ｓ）　１Ｈ；　７．３２　（ｄ）　ＬＨ１
７，５４（Ｓ）　ＬＨ，７，８（ｂｒ、）　３８．　Ｄ
ｔＯで交換可能、７．９４　（ｄｄ）　１Ｈ，８，１６
（ｄ）　１８ 実施例１６ Ｓ−メチル−Ｎ−［［１−’　［４−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−
３−イル）−２−二トローフェニルコーピペリジン−４
−イル］メチル］−イソチウロニウムヨーシト１．２ｈ
　（２，２ｎ＋ｍｏ１２）と３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−フロビルアミンｏ３ｏｇ（２，４１１Ｉ
Ｉ＋１ｏＱ）ヲヒリジン３０１１Ｑ中、３時間加熱還流
する。

真空下で溶媒の蒸発後、得られた残渣を実施例（９ｄ）
と同様にクロマトグラフィーによって精製する。橙黄色
固体０．５７ｇ（５３％）が得□られる。

Ｃ，４）１．３’Ｎ、０３（４９５，５９）　　Ｒｆ＝
０．５７（溶媒Ｄ）１■−１１ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　＠
　、内部基準ゴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０４　（ｄ
）　３Ｈ，，１，２−３，５（ｍ）　２０■、　６．７
６　（ｓ）　１）［。

７．３１　（ｄ）　１Ｈ，７，５３（ｓ）　１Ｈ’、　
’７：９２　（’ｄｄ）　ＬＨ，８，１２（ｄ）　１Ｈ
，８，４（ｂｒ、）　５Ｈ，ＤｘＯで交換可能実施例１
７　。

ニシン 実施例１３と同様な方法で、Ｎ−［１−［２−シアノ−
４−（６−オキソ−１，４，５，６−チトラヒドロビリ
ダジンー３−イル）−フェニル］−ピペリジシ゛二４−
イルコーＳ−メチル−イソチウロニウム　ヨーシト１．
Ｏｈ　（２，０ｍｍｏ１２）と３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）プロピルアミン６．２ｓ９（２，０開ｏ
１２）とから、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ｇ
）で精製、イソプロパツール／酢酸エチルで再結晶後、
淡灰褐色固体０．３６９（４０％）、ｍｐ１４４〜１４
８℃が得られる。

Ｃｚ＋＋ＨｔＪ＊Ｏ（４４７，５５）　　’　Ｒｒ＝０
．３３　（溶媒Ｅ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、、
内部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．４’−２，
１（ｍ）　６Ｈ’、　２．２８−２．６　（ｍ）　４）
１．２．８−３、ｌＬ（ｍ）　９Ｈ，６，７７（ｓ）　
ＬＭ、　７．２０　（ｄ）　１Ｈ，７，５３（ｓ）　１
Ｈ，７，８５−７，９８（ｍ）　２Ｈ，８，６（ｂｒ、
）　４Ｈ。

ＤｔＯで交換可能 −２−ニトロ−アニリノ］ブチル］−グアニジン実施例
（１ｄ）と同様にして、Ｎ−［４−［４−（４−メチル
−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジ
ン−３−イル）−２−ニトロ−アニリノコブチア８− ル］−３−メチルーイソチウロニウム　ヨーノド１．４
０ｇ（２，７０ｍｍｏＱ）と３−（ｉｌｌ−イミダゾー
ル−４−イル）−プロピルアミン０．３４９　（２，７
ｍｍｏｆ２）から、標記化合物が橙色無定形固体として
０．５０ｇ（３９％）得られる。

Ｃ２Ｊ３、ＮｓＯ，１（４６９，５５）　　Ｒｆ＝０．
４８（溶媒Ｄ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、、内部
基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０６　（ａ）　
３１（、１，４−１，９（ｍ）　６Ｈ，２，１５−２，
８０（ｍ）４Ｈ，２，９５−３，５３（ｍ）　７Ｈ，６
，７６（ｓ）　１Ｈ，７，１４（ｄ）１Ｈ，７，５４（
ｓ）　ＬＨ，７，９５（ｄｄ）　１Ｈ，８Ｊ７　（ｄ）
　１Ｈ。

８．５　（ｂｒ、）　５Ｈ，ＤｔＯで交換可能実施例１
９ Ｎ−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５゜６−チトラヒドロビリダジンー３−イル）−２−ニ
トロ−フェニル］プロピル］−３−メチル−イソチウロ
ニウム　ヨーシト２．０９（４ｍｍｏＱ）と３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミンとをツメ
チルホルムアミド１５ＲＱ中室温で２日間撹拌する。

真空下で溶媒の蒸発後、飽和炭酸カリウム溶液１０ＩＩ
Ｑを残渣に加え、ついでクロロホルム／メタノール（８
０／２０Ｖ／Ｖ）　３　Ｘ　２０肩ｅで抽出する。

真空下で溶媒の蒸発後、得られる残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒Ｄ）に付す。

生成物を実施例（１ｄ）と同様に精製した後、淡黄色が
かったベージュ色粉末ｏ、４６ｇ（２６％）、ｍｐ９６
〜９９℃が得られる。’Ｈ−ＮＭＲによればこの生成物
は結晶エタノール１７３モルを含む。

Ｃ２，Ｈ，、Ｎ８０．Ｘ　ｌ／３Ｃ，ＨａＯ（４４０，
５１）　、　Ｒｆ＝０．３６　（溶媒Ｄ） ’、Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　ａ、内部基準：　Ｔ！Ｉ
ｔｓ）δ（ｐｐｍ）　：Ｌ、０３−１．２３　（ｍ）　
３Ｈ＋３８　（ＥｔＯＨ）　、　１．８０−１．９０（
ｍ）　４Ｈ，２，４−２，７５（ｍ）　４８．２．８７
　（ｔ）　２Ｈ，３，０４−３，３（ｍ）　５Ｈ，３，
３８（Ｑ）　２Ｈ（ＥｔＯＨ）　、　８．７８　（ｓ）
１Ｈ，７，５２（ｓ）　ｌｔＬ　７．５９　（ｄ）　Ｌ
Ｈ，８，００（ｄｄ）　ＬＨ。

８．２３　（ｄ）　ｌ）［、８，６（ｂｒ、）　４１（
、ＤｔＯで交換可能実施例２０ 一グアニジン ジチオカルバミン酸−８，Ｓ−ジメチルエステルヨウ化
水素酸塩１．５０９（６ｍｍｏｃ）を、Ｎ−［４−（４
−ヒドロキンメチル−６−オキソ−１，４，５，６−チ
トラヒドロピリダンンー３−イル）−２−ニトロ−フェ
ニル］７１．３−プロパンジアミン１．９３ｉ＋　（６
ｍｍｏＱ）のツメチルホルムアミド１０１１σの溶液に
加える。

室温で２日間撹拌した後、３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−プロピルアミン１，１２１７　（９ｍｍｏ
ｆ２）を加え、反応混合物の撹拌を１２時間続ける。

反応混合物を実施例１９と同様の方法（溶媒Ｇ）で精製
した後、橙色無定形粉末１．１０９（３９％）、ｍｐ１
Ｈ〜１１６℃、が得られる。

Ｃ２＋ＨｔｅＮｅＯ４（４７１，５２）　　Ｒｆ＝０．
２４　（溶媒Ｇ）’ｌｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　
、内部基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．６−２．
０　（ｍ）　４Ｈ，２，４−２，７（ｍ）　４Ｈ，３，
１−３，６（ｍ）　ＩＯＨ，１ＨＩＪ＜Ｄ　２０で交換
可能、　６．７９　（ｓ）　１Ｈ。

７．２１　（ｄ）　１Ｈ，７，５５（ｓ）　１Ｈ，７，
９８（ｄｄ）　１Ｂ、　８．４３（ｄ）　１Ｈ，８，５
（ｂｒ、）　５１（、Ｄ２０で交換可能実施例２１ Ｎ’−［３−（１）１−イミダゾール−４−イル）プロ
ピルコーＮ２−　［２−［４−メチル−６−オキソ−１
，４゜カルボニルジイミダゾール１．　ｌｌｉ＋　（６
，８４ｍｍｏＱ）をＮ−［４−（４−メチル−６−オキ
ソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イ
ル］−２−ニトローフェニルコーエチレンジアミン１．
９８９　（６，８ｍｍｏｆ２）のジオキサン４０１Ｑの
懸濁液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌する。

３−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミ
ン０．８５９　（−６，８ｍｍｏｆ２）を加え、ついで
この懸濁液を３時間加熱還流する。

水３０ａ＋２を冷反応混合物に加え、？ｊｌ＃シた固形
物を吸引濾過し、濾液をジクロロメタン／メタノール（
９０／１０ｖ／ｖ）３ｘ　３０ｔｌＱで抽出する。

有機層を合併し、真空下溶媒を濃縮しメタノールから２
回再結晶する。橙黄色結晶０Ｊ５９（１２％）、ｍｐ１
７７〜１７８℃、が得られる。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　ｅ、内部基準：　ＴＭＳ）δ
（ｐｐｍ）　：１．０６　（ｄ）　３Ｈ，１，６５（ｑ
ｕｉｎ）　２Ｈ’、　２．１６−２．８２　（ｍ）４Ｈ
，２，９３，６（ｍ）　７Ｈ，６，０８（ｔ）　ＬＨ，
ＤｘＯで交換可能、６．１７　（ｂｒ、）　ＬＨ，Ｄ、
Ｏで交換可能、６．７３（ｓ）１８、７．２２　（ｄ）
　ＬＨ，７，５１（ｓ）　１Ｈ，７，９５（ｄｄ）　１
Ｈ。

８Ｊ９　（ｄ）　１１（、８，５１（ｔ）　ｌ■、Ｃ２
０で交換可能、１０．９６　（ｓ）　１Ｈ，ＤｘＯで交
換可能、１１．７　（ｂｒ、　）　ＬＨ。

Ｄ、０で交換可能 実施例２２ −２−ニトロ−アニリノ］プロピル］−尿素実施例２１
と同様な方法で、Ｎ−Ｃ４（４−メチル−６−オキソ−
１，４，５，６，−テトラヒドロピリダジン−３−イル
）−２−ニトロ−フェニル］−１，３−プロパンジアミ
ン２．０ｇ（８，５ｍｍｏｆ２）　、カルボニルジイミ
ダゾール１．０８ｇ（６，５ｍｍｏＱ）及び３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミン０．８２
９（６、５ｍｍｏｆ２　）から、粗製物のシリカゲルク
ロマトグラフィー［溶媒ニジクロロメタン／メタノール
／濃アンモニア（９０：９：１）　］精製、メタノール
から再結晶後、橙黄色固体０．５１９（１７％）、ｍ　
９１７７〜１７９℃、が得られる。

Ｃ！、ＨｔａＮ＠０．　（４５６，５１）　　Ｒｆ＝０
．３０　（ジプロａメタン／メタノール／濃アンモニア
＝９０：９：ｌ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、内部
基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．０７　（ｄ）３
Ｈ，１，５６−１，８２（ｍ）　４１（、２，１７−２
，７６（ｍ）　４８．２．９−３．５　（ｍ）　７Ｈ，
５，９５（ｔ）　１Ｈ，Ｄ、Ｏで交換可能、　６．０１
　（ｔ）　ＬＨ，ＤＩＯで交換可能、　６．７３（ｓ　
）　１Ｂ、　’７．１３　（ｄ）　１Ｈ，７，５０（ｓ
）　ＬＨ，７，９６（ｄｄ）１１（、８，３９（ｄ）　
１Ｈ，９，４７（ｔ）　ｌ）１．　Ｃ２０で交換可能。

１０．９’４　（Ｓ）　１Ｈ，Ｄ、０で交換可能、　１
１．８（ｂｒ、）　ｌ■。

０１０で交換可能 実施例２３ 実施例８と同様な方法で、６−［４−（４−アミノ−ピ
ペリジン−１−イル）−３−二トローフェニル］−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノ
ン１．７０ｇ（５，１３ｍｍｏ１２）にＮ−ベンゾイル
−イミドカルボン酸ジフェニルエステル１．６０ｇ（５
，０４ｍｍｏｆ２）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−プロピルアミン０　、６５１Ｆ　（５，２ｍ
ｍｏＱ）を反応させる。

粗製物を沸騰しているメトキシエタノール１５ｉ１２８
６一 に溶解し、溶液が室温まて冷却した後メタノ−フシ２０
雇σを加えて沈澱させる。

橙黄色結晶［１，５８９（２０％）、ｍｐ１９２〜１９
３℃が得られる。

Ｃ＊ｏＨ＊５ＮｓＯ４（５８５，６７）　　Ｒｆ＝０．
４３　（ジクロロメタン　メタノール　濃アンモニア−
９０１０・１）ＪＩ　　ＮＩＡＲ（ＣＤ！＋００．内部
基準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１．１７　（ｄ）　３Ｈ
，１，６７−２，１０（ｍ）　６Ｈ，２，３２−２，８
８（ｍ）　４Ｈ，３，０６（ｔ）　２Ｈ，３，１−３，
７（ｍ）　６Ｈ，４，９（ｂｒ、）　４１（、ＤｚＯで
交換可能、　６．８３　（ｓ）　１Ｈ，７，２８−７，
５３（ｍ）　４Ｈ，７，５７（Ｓ）　１Ｈ，７，９６（
ｄｄ）　１Ｈ。

８．０２−８．１７　（ｍ）　２１（、８，２０（ｄ）
　１Ｈトリエチルアミン１．１８奸（８，４６ｍｍｏρ
）を徐々にＮ−［１−［４−（４−メチル−６−オキソ
−１，４，５，６−チトラヒドロビリダジンー３−イル
）−２−ニトローフェニルコービペリジン−４−イル］
−３−メチル−イソチウロニウム　ヨーシト０．９０９
（ｊ、６９ｍｍｏｃ　）のジクロロメタン２０１１Ｑの
懸濁液に徐々に加え、反応混合物を１０分間撹拌する。

クロロぎ酸エチル０．２０ｘＱ（２，０９ｍｍｏＱ）の
ジクロロメタン１０ｘＱを上の反応液に滴下する。つい
で、この溶液を室温で２時間撹拌し、水１Ｈ峠で２回洗
浄する。

有機層を乾燥及び真空上蒸発濃縮後、橙色固体、ｍｐ１
９３−１９５°Ｃ（酢酸エチル１５１１Ｑより再結晶）
、が得られる。収Ｉ！　＋　０．７０９（８７％）Ｃ２
，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　（４７８，５６）　　Ｒｆ＝＝０
．８４　（溶媒Ｈ）（ａ）法で得た化合物０．６５１＋
（１，３６ｍｍｏＱ）と３−　（ｌｌ（−イミダゾール
−４−イル）−プロピルアミン０．３８９（３，０４ｍ
ｍｏｆ２）とをアセトニトリル２０ｘ（！中８時間還流
する。

真空下溶媒を蒸発して得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー［溶媒ニジクロロメタン／メタノール／濃
アンモニア（９０：１０：１）］に付す。

極性の橙色主フラクンヨンを真空下蒸発濃縮すると、橙
色無定形固体０．１９ｙ　（２６％）が得られる。

Ｃｓ２）［３，ＮｅＯ，（５５３，６３）　　Ｒｆ＝０
．３６　（ジクａａ）タン／メタノール／濃アンモニア
−９０：１０：ｌ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．内部基
準：　ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．２４　（ｄ）　３
Ｈ，１，３１（ｔ）　３Ｈ，１，７−２，２（ｍ）　６
１Ｌ２．４０−２．８１　（ｍ）　４Ｈ，２，９４−３
，１０（ｍ）　２Ｈ，３，２−３，５（ｍ）　６Ｈ，４
，１２（ｑ）　２Ｈ，４，２（ｂｒ、）　ｌ）Ｉ、　Ｄ
ｔＯで交換可能、６．８１　（ｓ）　ＬＨ，７，１１（
ｄ）　１Ｈ，７，８８（ｓ。

ｂｒ、）　１Ｈ，７，８７（ｄｄ）　ＬＨ，８，１７（
ｄ）　１Ｈ，９，０（ｓ）１１（、Ｄ２０で交換可能、
　９．２　（ｂｒ、）　ＬＨ，ＤｔＯで交換可能

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基ま
   たはヒドロキシメチル基、Ｂは水素原子、ハロゲン原子
   、シアノ基またはニトロ基、Ｘは、式：▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）ｎＮＨ
   −または−（ＣＨ＿２）ｎＮＨ−（式中、ｋは１、２ま
   たは３、ｍは２、３、４、５または６およびｎは０、１
   、２、３または４）である基のうちの１つの基、Ｙは、
   酸素原子または式： ＝ＮＨ、＝Ｎ−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は直鎖もしくは分枝状のＣ＿１〜Ｃ＿８
   アルキル基または１つ以上のハロゲン原子で、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３アルキル基で、またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ
   基で置換されていてもよいアリール基、Ｒ＾４は１つ以
   上のハロゲン原子で、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ基でま
   たはフェニル基で置換されていてもよい直鎖または分枝
   状のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基）である基］で表わされ
   る６−オキソピリダジン誘導体及びその生理学的に受容
   な塩。 ２、Ａが水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基またはヒ
   ドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲン原子、シア
   ノ基またはニトロ基、Ｘが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｋは１、２または３）で表わされる基、及びＹ
   が酸素原子または＝ＮＨ基である請求項１記載の６−オ
   キソピリダジン誘導体。 ３、Ａが水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基またはヒ
   ドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲン原子、シア
   ノ基またはニトロ基、Ｘが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは２、３、４、５または６）で表わされる基
   及びＹが酸素原子または＝ＮＨ基である請求項１記載の
   ６−オキソピリダジン誘導体。 ４、Ａが水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基またはヒ
   ドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲン原子、シア
   ノ基またはニトロ基、Ｘが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求項１記載の６−オキソピリダジン誘導体。 ５、Ａが水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基またはヒ
   ドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲン原子、シア
   ノ基またはニトロ基、Ｘが式： −ＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＮＨ− （式中、ｍは２、３、４、５または６）で表わされる基
   、及びＹが酸素原子または＝ＮＨ基である請求項１記載
   の６−オキソピリダジン誘導体。 ６、Ａが水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基またはヒ
   ドロキシメチル基、Ｂが水素原子、ハロゲン原子、シア
   ノ基またはニトロ基、Ｘが式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｍＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）ｎＮ
   Ｈ−または−（ＣＨ＿２）ｎＮＨ− （式中、ｋは１、２または３、ｍは２、３、４、５また
   は６及びｎは０、１、２、３または４）で表わされる基
   のうちの１つの基、及びＹが式：▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒ＾４は１つ以上のハロゲン原子で、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３アルコキシ基で、またはフェニル基で置換されて
   いてもよい直鎖または分枝状Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   ）で表わされる基である請求項１記載の６−オキソピリ
   ダジン誘導体。 ７、６−［４−［４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４
   −イル）−プロピルアミノ−イミノメチレン］−ピペリ
   ジン−１−イル］−３−ニトロ−フェニル］−４，５−
   ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンであ
   る請求項１記載の化合物。 ８、Ｎ＾１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
   プロピル］−Ｎ＾３−［３−［４−［４−（４−メチル
   −６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジ
   ン−３−イル）−２−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
   −１−イル］プロピル］−グアニジンである請求項１記
   載の化合物。 ９、Ｎ＾１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
   プロピル］−Ｎ＾３−［２−［４−（４−メチル−６−
   オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３
   −イル）−２−ニトロ−アニリノ］−エチル−グアニジ
   ンである請求項１記載の化合物。 １０、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基また
   はヒドロキシメチル基、Ｂは水素原子、ハロゲン原子、
   シアノ基またはニトロ基、Ｘは式：▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）ｎＮＨ
   −または−（ＣＨ＿２）ｍＮＨ−（式中、ｋは１、２ま
   たは３、ｍは２、３、４、５または６及びｎは０、１、
   ２、３または４）である基のうちの１つの基、Ｙは、酸
   素原子または式： ＝ＮＨ、＝Ｎ−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は直鎖または分枝状Ｃ＿１〜Ｃ＿８アル
   キル基または１つ以上のハロゲン原子で、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキル基で、またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ基で
   置換されてもよいアリール基、及びＲ＾４は１つ以上の
   ハロゲン原子で、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ基でまたは
   フェニル基で置換されてもよい直鎖または分枝状Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル基）である基のうちの１つの基］で表
   わされる化合物及びその生理学的に受容な塩の製造法で
   あって、 （ａ）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義、Ｙは式：＝ＮＨ、
   ＝Ｎ−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３とＲ＾４は上記と同義）であるうちの１
   つの基］の化合物を、 （ａ＿１）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹは上記と同義、かつＬはＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシまたはフェノキシ基）の化合物に、 一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を反応させて製造するか、または （ａ＿２）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＹとＬは上記と同義）の化合物に、一般式（Ｖ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義）の化合物を反応さ
   せて製造するか、または （ｂ）Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義、Ｙは＝ＮＨ基である
   一般式（ I ）の化合物を 一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義、かつＹ’は式： ＝Ｎ−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３とＲ＾４は上記と同義）で表わされる基
   のうちの１つの基］の化合物を酸性または塩基性条件下
   で加水分解して製造するか、 または（ｃ）Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義、かつＹは酸素
   原子の一般式（ I ）の化合物を、 一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｚはハロゲン原子、または少なくとも２個の窒
   素原子を含む５員環を有し、窒素原子で結合しているア
   ゾールもしくはベンゾアゾール基）の化合物に、一般式
   （Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記と同義） の化合物及び一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を連続して反応させて製造し、ついで、（ａ）
   〜（ｃ）の方法によって得られた一般式（ I ）の化合
   物を任意に、常法で生理学的に受容な塩に変換すること
   を特徴とする６−オキソピリダジン誘導体の製造法。 １１、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物と、
   少なくとも１種の不活性な、医薬的に受容な担体または
   希釈剤を含有することを特徴とする医薬製剤。