JPH03255076A - アミノ酸誘導体 - Google Patents
アミノ酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００月
本発明は、アミノ酸誘導体に関する。
［０００２］
本発明により提供されるアミノ酸誘導体は、一般式％式
％］ 【６】 式中、 Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカル
ボニルである、の化合物およびその製剤学的に許容され
うる酸付加塩である。 ［０００４］ 式■の化合物および製剤学的に許容されうる酸付加塩は
新規であり、そして価値ある薬理学的性質を有する。と
くに、それらはウィルス由来のフロテアーゼを阻害し、
そしてウィルスの感染、とくにＨＩＶおよび他のレトロ
イド（ｒ ｅ ｔ ｒｏｉｄ）ウィルスの感染の処置ま
たは予防のための薬物として使用できる。 ［０００５］ 本発明の目的は、式■の化合物およびそれらの前述の塩
それら自体および治療学的的に塩化アンモニウムな物質
としてを使用するためのそれら、前記化合物および塩を
調製する方法、前記方法において使用する中間体、前記
化合物および塩を含有する薬物、病気の抑制または予防
、ことにウィルスの感染の処置または予防における前記
化合物および塩の使用、およびウィルスの感染の処置ま
たは予防のための薬物の調製のための前記化合物および
塩の使用である。 ［０００６］ 式■の化合物の製剤学的に許容されうる酸付加塩は、無
機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは有機酸
、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などを使用して
形成した塩である。 ［０００７］ 本発明により提供される方法に従い、前述の式■の化合
物およびそれらの製剤学的に許容されうる酸付加塩は、 （ａ）式 ％式％］
％］ 【６】 式中、 Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカル
ボニルである、の化合物およびその製剤学的に許容され
うる酸付加塩である。 ［０００４］ 式■の化合物および製剤学的に許容されうる酸付加塩は
新規であり、そして価値ある薬理学的性質を有する。と
くに、それらはウィルス由来のフロテアーゼを阻害し、
そしてウィルスの感染、とくにＨＩＶおよび他のレトロ
イド（ｒ ｅ ｔ ｒｏｉｄ）ウィルスの感染の処置ま
たは予防のための薬物として使用できる。 ［０００５］ 本発明の目的は、式■の化合物およびそれらの前述の塩
それら自体および治療学的的に塩化アンモニウムな物質
としてを使用するためのそれら、前記化合物および塩を
調製する方法、前記方法において使用する中間体、前記
化合物および塩を含有する薬物、病気の抑制または予防
、ことにウィルスの感染の処置または予防における前記
化合物および塩の使用、およびウィルスの感染の処置ま
たは予防のための薬物の調製のための前記化合物および
塩の使用である。 ［０００６］ 式■の化合物の製剤学的に許容されうる酸付加塩は、無
機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは有機酸
、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などを使用して
形成した塩である。 ［０００７］ 本発明により提供される方法に従い、前述の式■の化合
物およびそれらの製剤学的に許容されうる酸付加塩は、 （ａ）式 ％式％］
【７】
［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］ −Ｎｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ一カルボキシア
ミドを一般式 ％式％］
ニルブチル］ −Ｎｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ一カルボキシア
ミドを一般式 ％式％］
【８】
式中、
Ｒは前述の意味を有する、
の酸またはその反応性誘導体と反応させるか、あるいは
（ｂ）一般式
％式％］
【９】
式中、
Ｒは前述の意味を有する、
の化合物を還元し、
そして所望の２
（Ｒ）
一ヒ
ドロキシ異性体を得られた混合物
から分離するか、
あるいは
（Ｃ）式
［００１１］
【化１０】
Ｏ２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジル
オキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を生
ずる試剤と反応させ、そして（ｄ）必要に応じて、得ら
れる式■の化合物を製剤学的に許容されうる酸付加塩に
転化する、 ことによって製造することができる。 ［００１２］ この方法の実施態様（ａ）に従う式ＩＩの化合物と式Ｉ
ＩＩの酸との反応は、ペプチド化学においてそれ自体既
知の方法に従い実施することができる。こうして、式Ｉ
ＩＩの酸を使用するとき、この反応は好ましくは縮合剤
、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジシク
ロへキシルカーポジイミドの存在下に実施する。この反
応は便利には不活性有機溶媒、例えば、エーテル（例え
ば、ジエチルエーテノ区テトラヒドロフランなど）また
はジメチルホルムアミド中で低温適当には約−１０℃〜
＋５℃、ことに０℃において実施する。使用できる式■
ＩＩの酸の反応性誘導体は、例えば、対応する酸ハライ
ド（例えば、酸クロライド） 酸無水物、混合無水物、
活性化エステルなどである。反応性誘導体を使用すると
き、この反応は好ましくは縮合剤、例えば、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールまたはジシクロへキシルカーポジイ
ミドの存在下に実施する。この反応は便利には不活性有
機溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、
ジクロロメタンなど）またはエーテル（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなど）および適当なら
ば、有機塩基（例えば、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソ
プロピルエチルアミンなど）中でイ氏温、適当には約−
１０℃〜＋５℃、ことにＯ℃において実施する。 ［００１３］ この方法の実施態様（ｂ）に従う式ＩＶの化合物の還元
は、カルボニル基のヒドロキシ基への還元についてそれ
自体既知の方法に従い実施することができる。 こうして、例えば、この還元は複合金属水素化物、例え
ば、アルカリ金属ホウ水素化物、ことにホウ水素化ナト
リウムを使用して、適当な有機溶媒、例えば、アルカノ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツールなど）中で実施することができる。 便利には、この還元はほぼ室温において実施する。得ら
れた混合物からの所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体の
分離は、慣用方法、例えば、クロマトグラフィーなどに
従い実施することができる。 ［００１４］ この方法の実施態様（Ｃ）に従い、ベンジルオキシカル
ボニルを生ずる適当な化合物はベンジルクロロホルメー
トである。２−キノリルカルボニル生ずる適当な化合物
は、対応する酸またはその反応性誘導体、例えば、対応
するハライド（例えば、酸クロライド）、酸無水物、混
合無水物、活性化エステルなどである。 弐■の化合物と前述の化合物との反応は、この方法の実
施態様（ａ）に関して前述の方法と同一の方法で実施す
る。 ［００１５］ この方法の実施態様（ｄ）に従う、式■の化合物のその
製剤学的に許容されうる酸付加塩への転化は、慣用方法
において、このような化合物を無機酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸などで処理するか、あるいは有機酸、例えば、
酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処理する
ことによって実施できる。 ［００１６］ この方法の実施態様（ａ）において出発物質と新規であ
り、そして本発明の目的を形成する。 ［００１７］ 式ＩＩの化合物は、例えば、一般式 ［００１８］
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジル
オキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を生
ずる試剤と反応させ、そして（ｄ）必要に応じて、得ら
れる式■の化合物を製剤学的に許容されうる酸付加塩に
転化する、 ことによって製造することができる。 ［００１２］ この方法の実施態様（ａ）に従う式ＩＩの化合物と式Ｉ
ＩＩの酸との反応は、ペプチド化学においてそれ自体既
知の方法に従い実施することができる。こうして、式Ｉ
ＩＩの酸を使用するとき、この反応は好ましくは縮合剤
、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジシク
ロへキシルカーポジイミドの存在下に実施する。この反
応は便利には不活性有機溶媒、例えば、エーテル（例え
ば、ジエチルエーテノ区テトラヒドロフランなど）また
はジメチルホルムアミド中で低温適当には約−１０℃〜
＋５℃、ことに０℃において実施する。使用できる式■
ＩＩの酸の反応性誘導体は、例えば、対応する酸ハライ
ド（例えば、酸クロライド） 酸無水物、混合無水物、
活性化エステルなどである。反応性誘導体を使用すると
き、この反応は好ましくは縮合剤、例えば、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールまたはジシクロへキシルカーポジイ
ミドの存在下に実施する。この反応は便利には不活性有
機溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、
ジクロロメタンなど）またはエーテル（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなど）および適当なら
ば、有機塩基（例えば、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソ
プロピルエチルアミンなど）中でイ氏温、適当には約−
１０℃〜＋５℃、ことにＯ℃において実施する。 ［００１３］ この方法の実施態様（ｂ）に従う式ＩＶの化合物の還元
は、カルボニル基のヒドロキシ基への還元についてそれ
自体既知の方法に従い実施することができる。 こうして、例えば、この還元は複合金属水素化物、例え
ば、アルカリ金属ホウ水素化物、ことにホウ水素化ナト
リウムを使用して、適当な有機溶媒、例えば、アルカノ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツールなど）中で実施することができる。 便利には、この還元はほぼ室温において実施する。得ら
れた混合物からの所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体の
分離は、慣用方法、例えば、クロマトグラフィーなどに
従い実施することができる。 ［００１４］ この方法の実施態様（Ｃ）に従い、ベンジルオキシカル
ボニルを生ずる適当な化合物はベンジルクロロホルメー
トである。２−キノリルカルボニル生ずる適当な化合物
は、対応する酸またはその反応性誘導体、例えば、対応
するハライド（例えば、酸クロライド）、酸無水物、混
合無水物、活性化エステルなどである。 弐■の化合物と前述の化合物との反応は、この方法の実
施態様（ａ）に関して前述の方法と同一の方法で実施す
る。 ［００１５］ この方法の実施態様（ｄ）に従う、式■の化合物のその
製剤学的に許容されうる酸付加塩への転化は、慣用方法
において、このような化合物を無機酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸などで処理するか、あるいは有機酸、例えば、
酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処理する
ことによって実施できる。 ［００１６］ この方法の実施態様（ａ）において出発物質と新規であ
り、そして本発明の目的を形成する。 ［００１７］ 式ＩＩの化合物は、例えば、一般式 ［００１８］
【化１１】
して使用する式ＩＩの化合物は
○
式中、
Ｒ１はアミン保護基（例えば、ｔｅ
オキシカルボニル）であり、そして
Ｘは塩素または臭素原子である、
の化合物を式
％式％］
【１２】
ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルのＮ−ｔｅｒｔ
−ブチル−デカヒトｏ −（４ａ Ｓ、 ８ ａ Ｓ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドと反応
させ、そして一般式％式％］
−ブチル−デカヒトｏ −（４ａ Ｓ、 ８ ａ Ｓ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドと反応
させ、そして一般式％式％］
【化１３】
式中、
Ｒ１は前述の意味を有する、
の生ずる化合物を還元し、得られる混合物から所望の２
（Ｒ） −ヒ ドロキシ異性 体を分離し、 そして一般式 ％式％］
（Ｒ） −ヒ ドロキシ異性 体を分離し、 そして一般式 ％式％］
【１４】
式中、
Ｒ１は前述の意味を有する、
の生ずる化合物から基Ｒ１を切り放して、式（ＩＩ）の
化合物を生成することによって製造することができる。 ［００２２］ 式ＶＩＩの化合物との反応は、既知の方法において、例
えば、不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化
水素（例えば、ジクロロメタンなど）中で塩基（例えば
、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンなど
）の存在下に、便利にはほぼ室温において実施すること
ができる。 ［００２３］ 式ＩＸの化合物への式ＶＩＩＩの還元および引き続く所
望の２ （Ｒ）−ヒドロキシ異性体の分離は、本発明の
方法の実施態様（ｂ）、すなわち、式ＩＶの化合物の還
元および引き続く得られた混合物からの所望の２（Ｒ）
−ヒドロキシ異性体の分離に関して前述したように実施
することができる。 ［００２４］ 式ＩＸの化合物からのＲ１の切り放しは、また、既知の
方法において、例えば強無機酸、例えば、ハロゲン化水
素酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）を使用して、便
利には約Ｏ℃〜はぼ室温において実施することができる
。あるいは、水添分解で切り放し可能なアミノ保護基Ｒ
１は、水素を使用して貴金属触媒（例えば、パラジウム
触媒、例えば、炭素担持パラジウム）の存在下に、反応
条件下に不活性である有機溶媒または溶媒混合物（例え
ば、アルカノール、例えば、エタノール、イソプロパツ
ールなど、アルカンカルボン酸エステル、例えば、酢酸
エチルなど）中で、便利にはほぼ室温において切り放す
ことができる。 ［００２５］ 式ＩＩの化合物を調製するそれ以上の方法は、まず、一
般式［００２６］
化合物を生成することによって製造することができる。 ［００２２］ 式ＶＩＩの化合物との反応は、既知の方法において、例
えば、不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化
水素（例えば、ジクロロメタンなど）中で塩基（例えば
、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンなど
）の存在下に、便利にはほぼ室温において実施すること
ができる。 ［００２３］ 式ＩＸの化合物への式ＶＩＩＩの還元および引き続く所
望の２ （Ｒ）−ヒドロキシ異性体の分離は、本発明の
方法の実施態様（ｂ）、すなわち、式ＩＶの化合物の還
元および引き続く得られた混合物からの所望の２（Ｒ）
−ヒドロキシ異性体の分離に関して前述したように実施
することができる。 ［００２４］ 式ＩＸの化合物からのＲ１の切り放しは、また、既知の
方法において、例えば強無機酸、例えば、ハロゲン化水
素酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）を使用して、便
利には約Ｏ℃〜はぼ室温において実施することができる
。あるいは、水添分解で切り放し可能なアミノ保護基Ｒ
１は、水素を使用して貴金属触媒（例えば、パラジウム
触媒、例えば、炭素担持パラジウム）の存在下に、反応
条件下に不活性である有機溶媒または溶媒混合物（例え
ば、アルカノール、例えば、エタノール、イソプロパツ
ールなど、アルカンカルボン酸エステル、例えば、酢酸
エチルなど）中で、便利にはほぼ室温において切り放す
ことができる。 ［００２５］ 式ＩＩの化合物を調製するそれ以上の方法は、まず、一
般式［００２６］
【化１５】
Ｒ１は前述の意味を有する、
の化合物を、前述の式ＶＩＩの化合物と、便利には不活
性有機溶媒、例えば、アルカノール（例えば、メタノー
ルなど）、ジメチルホルムアミドなど中で高温において
、便利には約り０℃〜約１２０℃において反応させ、次
いで前述したように反応生成物（前述の式ＩＸの化合物
）中の基Ｒ１を切り放すことからなる。 ［００２７１ この方法の実施態様（ｂ）において出発物質として使用
する式ＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩの化合物か
らアミノ保護基Ｒ１を切り放し、そしてこの生成物を式
ＩＩＩの酸またはその反応性誘導体と反応させることに
よって調製することができる。この反応は、この方法の
実施態様（ａ）に関して前述の方法に類似する方法で実
施からできる。 ［００２８］ この方法の実施態様（Ｃ）において使用する弐■の化合
物は、新規であり、そして本発明のそれ以上の目的を形
成する。 ［００２９１ 弐Ｖの化合物は、例えば、ベンジルオキシカルボニルＲ
を、Ｒがベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシ
カルボニルである、式■の化合物から切り放して、式■
に相当するが、Ｒがｔ−ブトキシカルボニルである化合
物を生成することによって調製することができる。後者
の化合物は、例えば、式ＩＩの化合物をＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンとこの方法の実施
態様（ａ）に従い反応させることによって調製すること
ができる。上の切り放しは、式■ＩＩの化合物からの基
Ｒ１の切り放しに関して前述した方法に類似する方法で
実施する。 ［００３０］ 式ＩＩＩの出発物質およびそれらの反応性誘導体ならび
に前述の式ＶＩ、ＶＩ■およびＸの化合物は、未知の化
合物であるか、あるいは既知の化合物に類似するかぎり
、既知の化合物に類似する方法であるいは後述する実施
例に記載されているようにまたはそれと同様にして調製
することができる。そのうえ、この方法の実施態様（Ｃ
）において使用する化合物は一般に既知の化合物である
。 ［００３１１ 前述したように、式■の化合物およびそれらの製剤学的
に許容されうる酸付加塩は、ウィルス由来のプロテアー
ゼを阻害し、そしてウィルスの感染、とくにＨＩＶおよ
び他のレトロイド（ｒ ｅ ｔ ｒ ｏ ｉ ｄ）ウィ
ルスにより引き起こされる感染の処置または予防におい
て有用である。 ［００３２］ 本発明により提供される化合物によるＨＩＶプロテアー
ゼの生体外阻害は、次の試験により実証することができ
る： ＨＩＶプロテアーゼをＥ、ｃｏｌｉ中で発現させ、そし
て硫酸アンモニウムの分画（０〜３０％）によりバクテ
リアの可溶性抽出物から部分的に精製した。プロテアー
ゼ活性は、基質として、保護されたヘキサペプチドのス
クシニル−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｙ−Ｐｒ ｏ
−Ｉ １ｅインブチルアミド（Ｓｌ）または保護された
ヘプタペプチドのスクシニル−Ｖａ ｌ −３ｅ ｒ
−Ｇ １ ｎ−Ａｓ ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒ ｏ−Ｉ １
ｅイソブチルアミド（Ｓ２）を使用してアッセイした。 基質の切断は、Ｎ−末端プロリンの分光光度測定のアッ
セイにより、Ｈ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチルアミドの産
生を測定することによって定量しな。 ［００３３］ １．２５ミリモルの基質を、０．１２５ｍｇ／ｍｌのツ
イーン２ｏを含有する１２５ミリモルのクエン酸塩（ｐ
Ｈ５，５）中に溶解した。種々の濃度の試験化合物（メ
タノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解し、そし
て領１％のツイーン２０を含有する水で希釈剤しな）の
溶液の１０μｍおよび１０μＪのプロテアーゼを、８０
μｍの上の緩衝化基質に添加した。消化を３７℃におい
て固定した期間の間実施し、そして１ｍｌの色試薬［エ
タノール中の１０％（Ｖ／Ｖ）のアセトン中の３０μｇ
／ｍｌのイサチンおよび１．５ｍｇ／ｍｌの２−（４−
クロロベンゾイル）安息鉱酸］の添加により停止した。 この溶液を水浴中で加熱し、次いで顔料添加した残留物
をアセトン中の３３％の水中の１％のピロガロール（Ｗ
／Ｖ／Ｖ）中に再溶解した。この溶液の光学密度を５９
９ｎｍにおいて分光光度測定により測定しな。試、験化
合物の存在下のＨ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチルアミンの
形成を対照の濃度を、使用した種々の濃度の試、験化合
物からプロットしたグラフにより決定した。 ［００３４］ 式■の化合物の生体外抗ウィルス活性は、下に記載する
アッセイにより実証することができる： 旦工Ｖ旦対す本活性 このアッセイにおいて、重炭酸塩の緩衝剤、抗生物質お
よび１０％のウシ血清アルブミンを含むＲＰＭ１１６４
０培地を使用してＣ８１６６細胞（ヒトＣＤ４＋Ｔリン
パ芽球様系統）中で増殖させたＨＴＬＶ−Ｉ Ｉ Ｉ
（菌株ＲＦ）を使用する。 細胞の懸濁液をウィルスの
ＴＣＤ５ｏで１０回感染させ、そして吸着を３７℃にお
いて９０分分間性さる。細胞を培地で３回洗浄する。試
験を６ｍｌの試験培養管中で実施し、各管は１．５ｍｌ
の培地中の２×１０５の感染した細胞を含有する。試５
験化合物を、溶解度に従い、水性媒質またはジメチルス
ルホキシド中に溶解し、そして１５μｍの物質の溶液を
添加する。培養物を空気中に５％の二酸化炭素を含有す
る加湿した雰囲気中で３７℃において７２時間インキュ
ベーションする。次いで、培養物を遠心し、そして上澄
み液のアリコートをノニデット（Ｎ。 ｎ ｉ ｄｅ ｔ）Ｐ２Ｏで可溶化し、そして抗原捕捉
アッセイにかける。このアッセイにおいて、ウィルスの
タンパク質２４に対して特定の反応性を有する一次抗血
清およびセイヨウワサビペルオキシダーゼの検出系を使
用する。色の発生を分光光度測定的に測定し、そして試
験化合物の濃度に対してプロットする。５０％の保護を
生成する濃度を決定する（■５ｏ）。 ［００３５］ 色素の吸収および代謝または放射線標識したアミノ酸の
組み込みに基づく細胞障害性のアッセイを上のアッセイ
と一緒に実施して、抗ウィルスの選択性を決定する。 ［００３６］ 試、験化合物として式■の化合物を使用する前述の試験
において得られた結果を下表に要約する。 ［００３７］ 表 化合物Ｉ ＨＩＶプロテアーゼ ＨＩＶに
対するＲ の阻害（μモル） 活性（
ナノモル）１Ｓ２ ベンジルオキシ カルボニル ＜０．０２４ ＜０．００２７
２０２−キノリルカル ボニル ＜０．０３３ ＜０．０００３
７ ２式１の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類は、薬物として、例えば製薬学的調製物の
形態で使用できる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば
、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質およ
び軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸
濁液の形態で、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態であ
るいは直腸内に、例えば、生薬の形態で投与することが
できる。しかしながら、投与は、また、非経口的に、例
えば、筋肉内に、あるいは静脈内に、例えば注射溶液の
形態で実施することができる。 ［００３８］ 錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤を
製造するため、式■の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機または有機の
賦形剤で加工することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤だめのこのような賦形剤として使
用できる［００３９］ 軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦形剤は、例え
ば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポ
リオールなどである。 （ｏ０４ｏ１ 溶液およびシロップ剤の製造に適当な賦形剤は、例えば
、水、ポリロール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。 ［００４１］ 注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、 ポリオール、 グ リセロール、 植物油などである。 ［００４２］ 生薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油および硬化油、
ワックス、 半液体また は液体のポリオールなとである。 ［００４３） そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含
有することができる。 ［００４４３ 式１の化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
高血圧および心不全の抑制または予防において使用でき
る。投与量は広い限界内で変化することができる力飄も
ちろん、各特定の場合における個々の要求に適合させる
。一般に、経口的投与の場合において、約３ｍｇ〜約３
ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１． ｇ、例えば、はぼ
３００ｍｇ／大の一日量は十分であり、これは好ましく
は１〜３単位の投与量に分割し、これらの単位は、例え
ば、同一量であることができる。しかしながらちょうど
上に記載した上限は、必要とするとき、越えることがで
きる。通常、子供は大人の投与量の半分を与えられる。 ［００４５］ 次の実施例によって、本発明をさらに例示する。 ［００４６］
性有機溶媒、例えば、アルカノール（例えば、メタノー
ルなど）、ジメチルホルムアミドなど中で高温において
、便利には約り０℃〜約１２０℃において反応させ、次
いで前述したように反応生成物（前述の式ＩＸの化合物
）中の基Ｒ１を切り放すことからなる。 ［００２７１ この方法の実施態様（ｂ）において出発物質として使用
する式ＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩの化合物か
らアミノ保護基Ｒ１を切り放し、そしてこの生成物を式
ＩＩＩの酸またはその反応性誘導体と反応させることに
よって調製することができる。この反応は、この方法の
実施態様（ａ）に関して前述の方法に類似する方法で実
施からできる。 ［００２８］ この方法の実施態様（Ｃ）において使用する弐■の化合
物は、新規であり、そして本発明のそれ以上の目的を形
成する。 ［００２９１ 弐Ｖの化合物は、例えば、ベンジルオキシカルボニルＲ
を、Ｒがベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシ
カルボニルである、式■の化合物から切り放して、式■
に相当するが、Ｒがｔ−ブトキシカルボニルである化合
物を生成することによって調製することができる。後者
の化合物は、例えば、式ＩＩの化合物をＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンとこの方法の実施
態様（ａ）に従い反応させることによって調製すること
ができる。上の切り放しは、式■ＩＩの化合物からの基
Ｒ１の切り放しに関して前述した方法に類似する方法で
実施する。 ［００３０］ 式ＩＩＩの出発物質およびそれらの反応性誘導体ならび
に前述の式ＶＩ、ＶＩ■およびＸの化合物は、未知の化
合物であるか、あるいは既知の化合物に類似するかぎり
、既知の化合物に類似する方法であるいは後述する実施
例に記載されているようにまたはそれと同様にして調製
することができる。そのうえ、この方法の実施態様（Ｃ
）において使用する化合物は一般に既知の化合物である
。 ［００３１１ 前述したように、式■の化合物およびそれらの製剤学的
に許容されうる酸付加塩は、ウィルス由来のプロテアー
ゼを阻害し、そしてウィルスの感染、とくにＨＩＶおよ
び他のレトロイド（ｒ ｅ ｔ ｒ ｏ ｉ ｄ）ウィ
ルスにより引き起こされる感染の処置または予防におい
て有用である。 ［００３２］ 本発明により提供される化合物によるＨＩＶプロテアー
ゼの生体外阻害は、次の試験により実証することができ
る： ＨＩＶプロテアーゼをＥ、ｃｏｌｉ中で発現させ、そし
て硫酸アンモニウムの分画（０〜３０％）によりバクテ
リアの可溶性抽出物から部分的に精製した。プロテアー
ゼ活性は、基質として、保護されたヘキサペプチドのス
クシニル−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｙ−Ｐｒ ｏ
−Ｉ １ｅインブチルアミド（Ｓｌ）または保護された
ヘプタペプチドのスクシニル−Ｖａ ｌ −３ｅ ｒ
−Ｇ １ ｎ−Ａｓ ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒ ｏ−Ｉ １
ｅイソブチルアミド（Ｓ２）を使用してアッセイした。 基質の切断は、Ｎ−末端プロリンの分光光度測定のアッ
セイにより、Ｈ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチルアミドの産
生を測定することによって定量しな。 ［００３３］ １．２５ミリモルの基質を、０．１２５ｍｇ／ｍｌのツ
イーン２ｏを含有する１２５ミリモルのクエン酸塩（ｐ
Ｈ５，５）中に溶解した。種々の濃度の試験化合物（メ
タノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解し、そし
て領１％のツイーン２０を含有する水で希釈剤しな）の
溶液の１０μｍおよび１０μＪのプロテアーゼを、８０
μｍの上の緩衝化基質に添加した。消化を３７℃におい
て固定した期間の間実施し、そして１ｍｌの色試薬［エ
タノール中の１０％（Ｖ／Ｖ）のアセトン中の３０μｇ
／ｍｌのイサチンおよび１．５ｍｇ／ｍｌの２−（４−
クロロベンゾイル）安息鉱酸］の添加により停止した。 この溶液を水浴中で加熱し、次いで顔料添加した残留物
をアセトン中の３３％の水中の１％のピロガロール（Ｗ
／Ｖ／Ｖ）中に再溶解した。この溶液の光学密度を５９
９ｎｍにおいて分光光度測定により測定しな。試、験化
合物の存在下のＨ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチルアミンの
形成を対照の濃度を、使用した種々の濃度の試、験化合
物からプロットしたグラフにより決定した。 ［００３４］ 式■の化合物の生体外抗ウィルス活性は、下に記載する
アッセイにより実証することができる： 旦工Ｖ旦対す本活性 このアッセイにおいて、重炭酸塩の緩衝剤、抗生物質お
よび１０％のウシ血清アルブミンを含むＲＰＭ１１６４
０培地を使用してＣ８１６６細胞（ヒトＣＤ４＋Ｔリン
パ芽球様系統）中で増殖させたＨＴＬＶ−Ｉ Ｉ Ｉ
（菌株ＲＦ）を使用する。 細胞の懸濁液をウィルスの
ＴＣＤ５ｏで１０回感染させ、そして吸着を３７℃にお
いて９０分分間性さる。細胞を培地で３回洗浄する。試
験を６ｍｌの試験培養管中で実施し、各管は１．５ｍｌ
の培地中の２×１０５の感染した細胞を含有する。試５
験化合物を、溶解度に従い、水性媒質またはジメチルス
ルホキシド中に溶解し、そして１５μｍの物質の溶液を
添加する。培養物を空気中に５％の二酸化炭素を含有す
る加湿した雰囲気中で３７℃において７２時間インキュ
ベーションする。次いで、培養物を遠心し、そして上澄
み液のアリコートをノニデット（Ｎ。 ｎ ｉ ｄｅ ｔ）Ｐ２Ｏで可溶化し、そして抗原捕捉
アッセイにかける。このアッセイにおいて、ウィルスの
タンパク質２４に対して特定の反応性を有する一次抗血
清およびセイヨウワサビペルオキシダーゼの検出系を使
用する。色の発生を分光光度測定的に測定し、そして試
験化合物の濃度に対してプロットする。５０％の保護を
生成する濃度を決定する（■５ｏ）。 ［００３５］ 色素の吸収および代謝または放射線標識したアミノ酸の
組み込みに基づく細胞障害性のアッセイを上のアッセイ
と一緒に実施して、抗ウィルスの選択性を決定する。 ［００３６］ 試、験化合物として式■の化合物を使用する前述の試験
において得られた結果を下表に要約する。 ［００３７］ 表 化合物Ｉ ＨＩＶプロテアーゼ ＨＩＶに
対するＲ の阻害（μモル） 活性（
ナノモル）１Ｓ２ ベンジルオキシ カルボニル ＜０．０２４ ＜０．００２７
２０２−キノリルカル ボニル ＜０．０３３ ＜０．０００３
７ ２式１の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類は、薬物として、例えば製薬学的調製物の
形態で使用できる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば
、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質およ
び軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸
濁液の形態で、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態であ
るいは直腸内に、例えば、生薬の形態で投与することが
できる。しかしながら、投与は、また、非経口的に、例
えば、筋肉内に、あるいは静脈内に、例えば注射溶液の
形態で実施することができる。 ［００３８］ 錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤を
製造するため、式■の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機または有機の
賦形剤で加工することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤だめのこのような賦形剤として使
用できる［００３９］ 軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦形剤は、例え
ば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポ
リオールなどである。 （ｏ０４ｏ１ 溶液およびシロップ剤の製造に適当な賦形剤は、例えば
、水、ポリロール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。 ［００４１］ 注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、 ポリオール、 グ リセロール、 植物油などである。 ［００４２］ 生薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油および硬化油、
ワックス、 半液体また は液体のポリオールなとである。 ［００４３） そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含
有することができる。 ［００４４３ 式１の化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
高血圧および心不全の抑制または予防において使用でき
る。投与量は広い限界内で変化することができる力飄も
ちろん、各特定の場合における個々の要求に適合させる
。一般に、経口的投与の場合において、約３ｍｇ〜約３
ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１． ｇ、例えば、はぼ
３００ｍｇ／大の一日量は十分であり、これは好ましく
は１〜３単位の投与量に分割し、これらの単位は、例え
ば、同一量であることができる。しかしながらちょうど
上に記載した上限は、必要とするとき、越えることがで
きる。通常、子供は大人の投与量の半分を与えられる。 ［００４５］ 次の実施例によって、本発明をさらに例示する。 ［００４６］
【実施例１］ ２０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン
中の５６１ｍｇの２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−
デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（
Ｓ）−カルボキシアミドおよび３７２ｍｇのＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの溶液を、
氷／塩混合物中で冷却した。１．８９ｍｇのヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、１６１ｍｇのＮ−エチルモルホリ
ンおよび３１．７ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミ
ドを添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌しな。次
いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過し
た。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液および塩化すトリ
ウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、そして
残留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離
すると、４３４ｍｇノ２−［３（Ｓ） −［［Ｎ −（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラキ゛ニル薯
アミノ］ −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色
固体としてメタノール／ジエチルエーテルから得られた
；ＭＳ ：ｍ／ｅ６５０ ［Ｍ＋Ｈ］ ；ＮＭＲ：δ
（ｄ４ ＣＨ３０Ｈ１４００ＭＨｚ ） ： ７ 、３
３ （５Ｈ、ｒｎ、 Ｐ ｈ、 ＣＨ２Ｃ）、７．２５
（２Ｈ，ｍ）、７．１８ （２Ｈ，ｒｎ） 、７．０
９ （ＬＨ，ｍ） ５．０５ （２Ｉ−（Ｓ ｓ
、ＰｈＣＨ２０） 、４．４２ （Ｌ Ｈ，ｄ ｄＳＡ
ｓ ｎ ａ Ｊ ＝７．８．６．１）、４．２２
（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨＣＨ（ＯＨ） −Ｊ＝１０．
７、約４、約４）、３．８５ （ＬＨ，ｒｎ、−ＣＨＣ
Ｈ（ＣＨ）−ＣＨ２−Ｊ＝８．０．６．２、約４）、３
．０２ （ＬＨ，ｄｄ ＰｈＣ旦（Ｈ） ＣＨＪ＝−
１３，９、約４）、３．０２ （ＬＨ，ｄｄｌ ｅｑＪ
＝−１２，０、小）、２．６９ （ＬＨ，ｄｄ Ｐ
ｈＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ−１３，９，１０，７） 、２．
６３ （ＩＨ，ｄｄ −ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ（旦）Ｎ
Ｊ＝−１２，６，８，０） 、２．６２ （ＬＨ，ｄ
ｄ、 Ｈ３ａｘＪ ＝約１１、小）、２．５７ （ＬＨ
，ｄｄ、Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，２，６，１）、２．３
８ （ＬＨ，ｄｄ Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，，２，７
，８）、２．１９ （ＬＨ，ｄｄ、 −ＣＨ（ＣＨ）
Ｃ旦（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝−１２，６，６，２）、２．１７
（ＬＨ，ｄｄ ｌａｘ Ｊ＝−１２，０３，２）
２．０７ （ＬＨ，ｒｎ、 Ｈ４ａｘ Ｊ＝−１２
，７、約１１、約１１．５）１、７８ （ＬＨ，ｒｎ、
、 Ｈ４ａ Ｊ４ａ−４ａｘ＝ １１．５、Ｊ ４ａ−
４ｅｑ、＝小１１、Ｊ ４ａ−８ａ−／卦）、１．６３
（Ｌ Ｈ，ｍ、 Ｈ８ａ Ｊ８ａ−１ａｘ＝ ３．
２、Ｊ ８ａ−１ｅｑ＝／入 Ｊ ８ａ−４ａ＝小）
、１．３５ （ＬＨ，ｍ、 Ｈ４ｅｑＪ＝−１２，７，
７Ｊｓ、小）、１．３０ （９Ｈ，ｓｔ−ブチル） 、
２．０−１．２ （８Ｈ，ｍ）。 ［００４７］ 出発物質として使用した２−［３（Ｓ）−アミノ−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミドは、次のようにして調製
した：（ｉ）２００ｍｌの９０％ノアスパラキ゛ン酸中
（７）１２．６７６ｇ（７１，６ミリモル）の１．２．
３．４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボ
ン酸（ｃｈｅｒｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ ｌ １．１９８
３．３１．３１２）（７）懸濁液を、８０℃において１
４０気圧の圧力下に５％の炭素担持ロジウムの存在下に
水素化した。この混合物を室温に放冷し、次いで触媒を
濾過した。濾液を蒸発させるとガムが得られ、これを１
０ｍ１の酢酸エチル中に溶解し、そして１００ｍ１の激
しく撹拌したジイソプロピルエーテルにゆっくり添加し
た。樹脂状の沈澱が生成した。上澄み液液をデカンテー
ションにより除去し、そして沈澱物を熱酢酸エチルで抽
出した。この熱溶液を１５０ｍ１のジエチルエーテル／
ジイソプロピルエーテル（１： １）の激しく撹拌した
混合物中に注ぐと、薄灰色の固体が得られ、これを濾過
により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥し
た。５．２０９ｇの主要な（約６５％）の４ａＳ、８ａ
Ｓ異性体ならびに４−ａＲ，，８ａＲ異性体（約２５％
）および約１０％のトランス異性体から成るデカヒドロ
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が得られな： Ｍ
Ｓ ： ｍ／ ｅ １８４ ［Ｍ＋Ｉ−Ｉ］ 。 ［００４８］ （ｉ ｉ） ９．０３６ｇ （４９，４ミリモル）の上
のデカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を５
０ｍ１（５０ミリモル）の１−モルの水酸化ナトリウム
溶液中に溶解し、そして生ずる溶液を０℃に冷却した。 ７．４０ｍ１ （５１，８７ミリモル）のベンジルクロ
ロホルメートおよび５８．７ｍｌ （５８，７ミリモル
）の１モルの水酸化すＩ・リウム溶液を１時間かけて滴
々添加し、その間冷却により０〜５℃の温度を維持した
。次いで、この混合物をさらに２時間撹拌し、その間こ
の混合物を室温に放温しな。１００ｍ１のジエチルエー
テルを添加し、そしてこの混合物を濾過し、これにより
不溶性Ｒ，Ｒ＝異性体を除去した。濾液の水性層を分離
しそして濃塩酸の添加によりｐＨ１，，５〜２に調節し
、これにより油が沈澱した。この混合物を各回１００ｍ
１の酢酸エチルで２回抽出した。−緒にした有機抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発させると、油が得られた。この油を３５ｍ１の酢酸エ
チル中に溶解し、そして２．８５ｍ１． （２５ミリモ
ル）のシクロヘキシルアミンを添加した。白色沈澱を濾
過により集めると、メタノール／酢酸エチルから分別再
結晶化後、２．３８ｇの２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩が得
られた； ＭＳ ： ｍ／ ｅ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］
。 ［００４，，９］ （ｉ ｉ ｉ）２．３３４ｇの２−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−デカヒドロ−（４ａ Ｓ、 ８ ａ Ｓ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキ
シルアミン塩を、５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の１
０％のクエン酸溶液との間に分配した。有機相を分離し
、水で洗浄し、濾過し、そして蒸発させると、１．８７
ｇの２−（ベンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−
（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸が無色の形態で得られた；ＭＳ ： ｍ／ ｅ ３
１８ ［Ｍ＋Ｈ］ 。 ［００５０］ （ｉｖ）６ｍｌのジメトキシエタン中の０．６３４ｇ（
２，０ミリモル）の２−（ベンジルオキシカルボニル）
−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸の溶液を、Ｏ，２３ｇ（２，０ミリ
モル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．４１
２ｇ（２，０ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイ
ミドで処理した。この混合物を室温において１８時間撹
拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させる
と、前の酸の領８７９ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルが淡黄色消の形態で得られた。５ｍｌのジク
ロロメタン中の０．８２８ｇ（２，０ミリモル）の前の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの溶液を撹拌し
、０℃に冷却し、そして０．２１９ｇ（３，０ミリモル
）のｔ−ブチルアミンで処理した。この混合物を０℃に
おいて２時間、次いで室温において４．５時間撹拌した
。次いで、この混合物を２モルのヒドロシンナム酸、炭
酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残
留物を２０ｍ１のジエチルエーテル中に溶解し、そして
濾過した。濾液を蒸発させると、０．７１２ｇの２−（
ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａ Ｓ、 ８ ａ Ｓ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体の形態で得られた
；ＭＳ ：ｍ／ｅ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。 ［００５１］ （ｖ）２０ｍｌのエタノール中の０．６８９ｇ（１，８
５ミリモル）の２−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−
ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、０．０
１ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存在下に室温にお
いて大気圧下に１８時間水素化した。触媒を濾過により
除去し、そして溶媒を蒸発により除去すると、定量的収
率でＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−力ルボキシアミドが透明な
油として得られ； ＭＳ ： ｍ／ ｅ ２３９ ［Ｍ
＋Ｈ］ −れを次の工程においてそれ以上精製しな
いで使用した。 ［００５２］ （ｖｉ）６ｍｌのエタノール中の４４０ｍｇのＮ−ｔ−
ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５４９ｍｇの３
（Ｓ） −（ベンジルオキシホルムアミド）−１，
２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの溶液を添加
し、そしてこの溶液を６０℃において７時間撹拌した。 さらに５４ｍｇの３ （Ｓ） −（ベンジルオキシホル
ムアミド） −１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブ
タンを添加し、そしてこの溶液を２０℃において１６時
間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そしてシリカゲ
ルのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチル
エーテル／ｎ−ヘキサン／メタノール（４７゜５：４７
．５：５）で溶離すると、７７ ］−ｍｇノ２− ［３
（Ｓ） −（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体として得られた；
ＭＳ ： ｍ／ ｅ ５３６ ［Ｍ＋Ｈ］ 。 ［００５３］ （ｖｉｉ）４０ｍｌのエタノール中の７４７ｍｇの２−
［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチ
ル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、１０％の炭素担
持パラジウムの存在下に大気圧下に５時間水素化しな。 触媒を触媒により除去し、そして濾液を蒸発させると、
２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドが淡黄色固体として得られ、これを次の工程にお
いてそれ以上精製しないで使用した。 ［００５４］ 【実施例２］ ６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１５４ｍｇの２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル
）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５
２ｍｇのキナルジン酸の溶液を、氷／塩混合物中で冷却
した。４１ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、３５
ｍｇのＮ−エチルモルホリンおよび６８ｍｇのジシクロ
へキシルカーポジイミドを添加し、そしてこの混合物を
６４時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして濾過した。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液およ
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残
留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離す
ると、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ） −［［Ｎ−（２
−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ
］ブチル］ −（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体として得られた；
ＭＳ ： ｍ／ ｅ ６７８ ［Ｍ＋Ｈ］ ； ＮＭ
Ｒ：δ（ｄ４ＣＨ３ＯＨ，４００ＭＨｚ）：８．５２
（ＬＨ，ｍ）、８．１８ （ＩＨ，ｍ）、８．１４
（ＩＨＳｍ）、８．０２ （ＬＨ，ｍ） 、７．８
４ （ＬＨ，ｍ、） 、７．６９ （ＬＨ，ｍ）、７
．１８ （２Ｈｒｎ） 、６．９０ （２Ｈ，ｍ、）、
６．７２１ （ＬＨ，ｍ） 、４．９３ （ＬＨ，
ｄｄ Ａ ｓ ｎ ａ ＣＨＪ ＝ ６．６．６ 、
８ ） ４．２７ （ｉ Ｈ，ｒｎ、 ＣＨ２Ｃ且
ＣＨ（ＯＩ−（） −Ｊ＝３．８．３．８．１１．０）
、３．８９ （ＩＩ−（、ｍ、−ＣＩ−（ＣＨ（ＯＨ
） −ＣＨ２−Ｊ＝７．２．６．４．３．８） 、３．
０６ （ＬＨ，ｄｄ Ｈｌｅｑ Ｊ＝１２．０．３．
０） 、３．０２ （ＬＨ，ｄｄ ＰｈＣＨ（Ｈ）
ＣＨ−Ｊ＝−１４，０３，８） 、２．７７ （ＬＨ，
ｄｄ Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，６，６，６）、２．６
８（ＬＨ，ｄｄ Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，６，６，８
）、２．６８ （ＬＨ，ｄ、ｄ、、 ＰｈＣＨ（Ｈ）
ＣＨ−Ｊ＝−１４，０，１１，０） 、約２．６８ （
］、Ｈ，ｄｄ、−ＣＨ（○Ｉ−（）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝
−１２，０，７，２） 、２．６３ （ＬＨ，ｄｄ
Ｈ３ａｘ Ｊ＝１１．０．２．２） 、２．２２
（ＬＨ，ｄｄ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（旦）Ｎ−Ｊ＝−
１，２，０，６，佃、２．１８ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｈｌ
ａｘ Ｊ＝−１２，０，２゜２） 、２．０６ （Ｌ
Ｈ，ｍ、Ｈ４ａｘＪ−一１１．０．１］、、０１１．０
）、１．７８（ＬＨ，ｍ、４ａ Ｊ ４ａ−４ａｘ＝
１．１ 、０、Ｊ ４ａ−４ｅｑ、＝約４、Ｊ ４ａ−
８ａ＝約４）、１．６５（ＬＨ，ｍ、８ａ Ｊ ８ａ−
１，ａｘ＝ ２ 、２ Ｊ ８ａ−１ｅｑ＝ ３ 、
０、Ｊ ８ａ−４ａ＝約４）、１．３７ （Ｌ Ｈ，ｍ
、、 Ｈ４ｅｑ Ｊ ＝−１１，０，２，２、約佃、１
．３０ （９Ｈ，ｓｔ −ブチル） 、２．０−１．２
（８Ｈ，ｍ、）。 ［００５５］ 出発物質として使用した２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アス
パラギニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４’ａ
Ｓ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミドは、次のようにして調製した： ２０ｍ１のエタノール中の１９５ｍｇの２− ［３（Ｓ
）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ−ア
スパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４＝
フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドの溶液を、室温および大気圧において１０ｍｇの
１０％の炭素担持パラジウムの存在下に１８時間水素化
した。触媒を濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させる
と、２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド得られ、これを次
の工程においてそれ以上精製しないで使用した。 ［００５６］ 【実施例３］ ３ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８
７ｍｇのＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギンおよび４０１ｍｇの２− ［３（Ｓ）−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド［実施例１ （ｉ）
〜（ｖｉｉ）に記載するようにして調製した］を−１０
℃に冷却し、そして１６３ｍｇの３−ヒドロキシ−１，
２，３−ベンゾトリアジン−４，（３Ｈ）−オンおよび
２２０ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミドを添加し
た。この混合物を一１０℃において２時間撹拌し、そし
て２０℃において１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸
発させた。残留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、ジクロロメタン中の４容量％のメタ
ノールで溶離すると、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２
−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［ＩＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］ブチル］ −（４ａＳ、８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが得られ、これ
は実施例２の第１節において得られた生成物と同一であ
った。 ［００５７］ 出発物質として使用したＮ−（２−キノリルカルボニル
）−Ｌ−アスパラギンは、次のようにして調製した： ５４０ｍｇのキナルジン酸スクシンアミドエステルおよ
び３００ｍｇのＬ−アスパラギン−水和物の混合物を、
２０℃において９６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除
去すると、白色固体の残留物が得られ、これを１０ｍ１
のジクロロメタン中で激しく撹拌し、濾過し、そしてジ
クロロメタンで洗浄した。こうして、４３１ｍｇのＮ−
（２−キノリルカルボニル） −Ｌ−アスパラギンが白
色固体として得られた； ＭＳ ： ｍ／ ｅ ２８８
［Ｍ＋Ｈ］。 ［００５８］ 次の実施例は、弐■の組成物またはその製剤学的に許容
されうる酸付加塩を活性成分として含有する製剤の調製
を例示する：［００５９］ 【実施例Ａ】 活性成分の水溶液を濾過滅菌し、そして
加温しながら無菌のゼラチン溶液と混合し、ここでゼラ
チン溶液は防腐剤としてフェノールを含有し、生ずる溶
液の１．００ｍ１が３．０ｍｇの活性成分、１５０．０
ｍｇｍモノチン、４．７ｍｇのフェノールおよび合計量
を１．０ｍｌとする蒸留水を含有するような量で使用す
る。この混合物を１．０ｍｌの容量のバイアル中に無菌
条件下に充填する。 ［００６０］ 本発明の主な特徴および態様は次の通りである。 ［００６１］ １、一般式 ％式％］ 式中、 Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカル
ボニルである、のアミノ酸誘導体およびその製剤学的に
許容されうる酸付加塩。 ［００６３］ ２、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒトＥ：Ｉ−２−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４＝フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ
−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］ブチル］ −（４ａＳ、８ａＳ）−インキノリ
：／−３（Ｓ）−カルボキシアミド。 ［００６４］ ３．２− （Ｉ３ （Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−
デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（
Ｓ）−カルボキシアミド。 ［００６５］ ４−１２− ［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ。 ８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
。 ［００６６］ ５、治療学的に活性な物質として使用するための上記第
１または２項記載のアミノ酸誘導体。 ［００６７］ ６、 ウィルスの感染の処置または予防において使用するため
の上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体。 ［００６８］ （ａ）式 ％式％］ ［３ ］ ドを一般式 ［００７０］
中の５６１ｍｇの２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−
デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（
Ｓ）−カルボキシアミドおよび３７２ｍｇのＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの溶液を、
氷／塩混合物中で冷却した。１．８９ｍｇのヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、１６１ｍｇのＮ−エチルモルホリ
ンおよび３１．７ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミ
ドを添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌しな。次
いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過し
た。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液および塩化すトリ
ウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、そして
残留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離
すると、４３４ｍｇノ２−［３（Ｓ） −［［Ｎ −（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラキ゛ニル薯
アミノ］ −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色
固体としてメタノール／ジエチルエーテルから得られた
；ＭＳ ：ｍ／ｅ６５０ ［Ｍ＋Ｈ］ ；ＮＭＲ：δ
（ｄ４ ＣＨ３０Ｈ１４００ＭＨｚ ） ： ７ 、３
３ （５Ｈ、ｒｎ、 Ｐ ｈ、 ＣＨ２Ｃ）、７．２５
（２Ｈ，ｍ）、７．１８ （２Ｈ，ｒｎ） 、７．０
９ （ＬＨ，ｍ） ５．０５ （２Ｉ−（Ｓ ｓ
、ＰｈＣＨ２０） 、４．４２ （Ｌ Ｈ，ｄ ｄＳＡ
ｓ ｎ ａ Ｊ ＝７．８．６．１）、４．２２
（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨＣＨ（ＯＨ） −Ｊ＝１０．
７、約４、約４）、３．８５ （ＬＨ，ｒｎ、−ＣＨＣ
Ｈ（ＣＨ）−ＣＨ２−Ｊ＝８．０．６．２、約４）、３
．０２ （ＬＨ，ｄｄ ＰｈＣ旦（Ｈ） ＣＨＪ＝−
１３，９、約４）、３．０２ （ＬＨ，ｄｄｌ ｅｑＪ
＝−１２，０、小）、２．６９ （ＬＨ，ｄｄ Ｐ
ｈＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ−１３，９，１０，７） 、２．
６３ （ＩＨ，ｄｄ −ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ（旦）Ｎ
Ｊ＝−１２，６，８，０） 、２．６２ （ＬＨ，ｄ
ｄ、 Ｈ３ａｘＪ ＝約１１、小）、２．５７ （ＬＨ
，ｄｄ、Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，２，６，１）、２．３
８ （ＬＨ，ｄｄ Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，，２，７
，８）、２．１９ （ＬＨ，ｄｄ、 −ＣＨ（ＣＨ）
Ｃ旦（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝−１２，６，６，２）、２．１７
（ＬＨ，ｄｄ ｌａｘ Ｊ＝−１２，０３，２）
２．０７ （ＬＨ，ｒｎ、 Ｈ４ａｘ Ｊ＝−１２
，７、約１１、約１１．５）１、７８ （ＬＨ，ｒｎ、
、 Ｈ４ａ Ｊ４ａ−４ａｘ＝ １１．５、Ｊ ４ａ−
４ｅｑ、＝小１１、Ｊ ４ａ−８ａ−／卦）、１．６３
（Ｌ Ｈ，ｍ、 Ｈ８ａ Ｊ８ａ−１ａｘ＝ ３．
２、Ｊ ８ａ−１ｅｑ＝／入 Ｊ ８ａ−４ａ＝小）
、１．３５ （ＬＨ，ｍ、 Ｈ４ｅｑＪ＝−１２，７，
７Ｊｓ、小）、１．３０ （９Ｈ，ｓｔ−ブチル） 、
２．０−１．２ （８Ｈ，ｍ）。 ［００４７］ 出発物質として使用した２−［３（Ｓ）−アミノ−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミドは、次のようにして調製
した：（ｉ）２００ｍｌの９０％ノアスパラキ゛ン酸中
（７）１２．６７６ｇ（７１，６ミリモル）の１．２．
３．４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボ
ン酸（ｃｈｅｒｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ ｌ １．１９８
３．３１．３１２）（７）懸濁液を、８０℃において１
４０気圧の圧力下に５％の炭素担持ロジウムの存在下に
水素化した。この混合物を室温に放冷し、次いで触媒を
濾過した。濾液を蒸発させるとガムが得られ、これを１
０ｍ１の酢酸エチル中に溶解し、そして１００ｍ１の激
しく撹拌したジイソプロピルエーテルにゆっくり添加し
た。樹脂状の沈澱が生成した。上澄み液液をデカンテー
ションにより除去し、そして沈澱物を熱酢酸エチルで抽
出した。この熱溶液を１５０ｍ１のジエチルエーテル／
ジイソプロピルエーテル（１： １）の激しく撹拌した
混合物中に注ぐと、薄灰色の固体が得られ、これを濾過
により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥し
た。５．２０９ｇの主要な（約６５％）の４ａＳ、８ａ
Ｓ異性体ならびに４−ａＲ，，８ａＲ異性体（約２５％
）および約１０％のトランス異性体から成るデカヒドロ
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が得られな： Ｍ
Ｓ ： ｍ／ ｅ １８４ ［Ｍ＋Ｉ−Ｉ］ 。 ［００４８］ （ｉ ｉ） ９．０３６ｇ （４９，４ミリモル）の上
のデカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を５
０ｍ１（５０ミリモル）の１−モルの水酸化ナトリウム
溶液中に溶解し、そして生ずる溶液を０℃に冷却した。 ７．４０ｍ１ （５１，８７ミリモル）のベンジルクロ
ロホルメートおよび５８．７ｍｌ （５８，７ミリモル
）の１モルの水酸化すＩ・リウム溶液を１時間かけて滴
々添加し、その間冷却により０〜５℃の温度を維持した
。次いで、この混合物をさらに２時間撹拌し、その間こ
の混合物を室温に放温しな。１００ｍ１のジエチルエー
テルを添加し、そしてこの混合物を濾過し、これにより
不溶性Ｒ，Ｒ＝異性体を除去した。濾液の水性層を分離
しそして濃塩酸の添加によりｐＨ１，，５〜２に調節し
、これにより油が沈澱した。この混合物を各回１００ｍ
１の酢酸エチルで２回抽出した。−緒にした有機抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発させると、油が得られた。この油を３５ｍ１の酢酸エ
チル中に溶解し、そして２．８５ｍ１． （２５ミリモ
ル）のシクロヘキシルアミンを添加した。白色沈澱を濾
過により集めると、メタノール／酢酸エチルから分別再
結晶化後、２．３８ｇの２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩が得
られた； ＭＳ ： ｍ／ ｅ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］
。 ［００４，，９］ （ｉ ｉ ｉ）２．３３４ｇの２−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−デカヒドロ−（４ａ Ｓ、 ８ ａ Ｓ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキ
シルアミン塩を、５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の１
０％のクエン酸溶液との間に分配した。有機相を分離し
、水で洗浄し、濾過し、そして蒸発させると、１．８７
ｇの２−（ベンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−
（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸が無色の形態で得られた；ＭＳ ： ｍ／ ｅ ３
１８ ［Ｍ＋Ｈ］ 。 ［００５０］ （ｉｖ）６ｍｌのジメトキシエタン中の０．６３４ｇ（
２，０ミリモル）の２−（ベンジルオキシカルボニル）
−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸の溶液を、Ｏ，２３ｇ（２，０ミリ
モル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．４１
２ｇ（２，０ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイ
ミドで処理した。この混合物を室温において１８時間撹
拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させる
と、前の酸の領８７９ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルが淡黄色消の形態で得られた。５ｍｌのジク
ロロメタン中の０．８２８ｇ（２，０ミリモル）の前の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの溶液を撹拌し
、０℃に冷却し、そして０．２１９ｇ（３，０ミリモル
）のｔ−ブチルアミンで処理した。この混合物を０℃に
おいて２時間、次いで室温において４．５時間撹拌した
。次いで、この混合物を２モルのヒドロシンナム酸、炭
酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残
留物を２０ｍ１のジエチルエーテル中に溶解し、そして
濾過した。濾液を蒸発させると、０．７１２ｇの２−（
ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａ Ｓ、 ８ ａ Ｓ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体の形態で得られた
；ＭＳ ：ｍ／ｅ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。 ［００５１］ （ｖ）２０ｍｌのエタノール中の０．６８９ｇ（１，８
５ミリモル）の２−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−
ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、０．０
１ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存在下に室温にお
いて大気圧下に１８時間水素化した。触媒を濾過により
除去し、そして溶媒を蒸発により除去すると、定量的収
率でＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−力ルボキシアミドが透明な
油として得られ； ＭＳ ： ｍ／ ｅ ２３９ ［Ｍ
＋Ｈ］ −れを次の工程においてそれ以上精製しな
いで使用した。 ［００５２］ （ｖｉ）６ｍｌのエタノール中の４４０ｍｇのＮ−ｔ−
ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５４９ｍｇの３
（Ｓ） −（ベンジルオキシホルムアミド）−１，
２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの溶液を添加
し、そしてこの溶液を６０℃において７時間撹拌した。 さらに５４ｍｇの３ （Ｓ） −（ベンジルオキシホル
ムアミド） −１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブ
タンを添加し、そしてこの溶液を２０℃において１６時
間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そしてシリカゲ
ルのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチル
エーテル／ｎ−ヘキサン／メタノール（４７゜５：４７
．５：５）で溶離すると、７７ ］−ｍｇノ２− ［３
（Ｓ） −（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体として得られた；
ＭＳ ： ｍ／ ｅ ５３６ ［Ｍ＋Ｈ］ 。 ［００５３］ （ｖｉｉ）４０ｍｌのエタノール中の７４７ｍｇの２−
［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチ
ル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、１０％の炭素担
持パラジウムの存在下に大気圧下に５時間水素化しな。 触媒を触媒により除去し、そして濾液を蒸発させると、
２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドが淡黄色固体として得られ、これを次の工程にお
いてそれ以上精製しないで使用した。 ［００５４］ 【実施例２］ ６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１５４ｍｇの２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル
）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５
２ｍｇのキナルジン酸の溶液を、氷／塩混合物中で冷却
した。４１ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、３５
ｍｇのＮ−エチルモルホリンおよび６８ｍｇのジシクロ
へキシルカーポジイミドを添加し、そしてこの混合物を
６４時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして濾過した。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液およ
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残
留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離す
ると、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ） −［［Ｎ−（２
−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ
］ブチル］ −（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体として得られた；
ＭＳ ： ｍ／ ｅ ６７８ ［Ｍ＋Ｈ］ ； ＮＭ
Ｒ：δ（ｄ４ＣＨ３ＯＨ，４００ＭＨｚ）：８．５２
（ＬＨ，ｍ）、８．１８ （ＩＨ，ｍ）、８．１４
（ＩＨＳｍ）、８．０２ （ＬＨ，ｍ） 、７．８
４ （ＬＨ，ｍ、） 、７．６９ （ＬＨ，ｍ）、７
．１８ （２Ｈｒｎ） 、６．９０ （２Ｈ，ｍ、）、
６．７２１ （ＬＨ，ｍ） 、４．９３ （ＬＨ，
ｄｄ Ａ ｓ ｎ ａ ＣＨＪ ＝ ６．６．６ 、
８ ） ４．２７ （ｉ Ｈ，ｒｎ、 ＣＨ２Ｃ且
ＣＨ（ＯＩ−（） −Ｊ＝３．８．３．８．１１．０）
、３．８９ （ＩＩ−（、ｍ、−ＣＩ−（ＣＨ（ＯＨ
） −ＣＨ２−Ｊ＝７．２．６．４．３．８） 、３．
０６ （ＬＨ，ｄｄ Ｈｌｅｑ Ｊ＝１２．０．３．
０） 、３．０２ （ＬＨ，ｄｄ ＰｈＣＨ（Ｈ）
ＣＨ−Ｊ＝−１４，０３，８） 、２．７７ （ＬＨ，
ｄｄ Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，６，６，６）、２．６
８（ＬＨ，ｄｄ Ａｓｎβ２Ｊ＝−１５，６，６，８
）、２．６８ （ＬＨ，ｄ、ｄ、、 ＰｈＣＨ（Ｈ）
ＣＨ−Ｊ＝−１４，０，１１，０） 、約２．６８ （
］、Ｈ，ｄｄ、−ＣＨ（○Ｉ−（）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝
−１２，０，７，２） 、２．６３ （ＬＨ，ｄｄ
Ｈ３ａｘ Ｊ＝１１．０．２．２） 、２．２２
（ＬＨ，ｄｄ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（旦）Ｎ−Ｊ＝−
１，２，０，６，佃、２．１８ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｈｌ
ａｘ Ｊ＝−１２，０，２゜２） 、２．０６ （Ｌ
Ｈ，ｍ、Ｈ４ａｘＪ−一１１．０．１］、、０１１．０
）、１．７８（ＬＨ，ｍ、４ａ Ｊ ４ａ−４ａｘ＝
１．１ 、０、Ｊ ４ａ−４ｅｑ、＝約４、Ｊ ４ａ−
８ａ＝約４）、１．６５（ＬＨ，ｍ、８ａ Ｊ ８ａ−
１，ａｘ＝ ２ 、２ Ｊ ８ａ−１ｅｑ＝ ３ 、
０、Ｊ ８ａ−４ａ＝約４）、１．３７ （Ｌ Ｈ，ｍ
、、 Ｈ４ｅｑ Ｊ ＝−１１，０，２，２、約佃、１
．３０ （９Ｈ，ｓｔ −ブチル） 、２．０−１．２
（８Ｈ，ｍ、）。 ［００５５］ 出発物質として使用した２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アス
パラギニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４’ａ
Ｓ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミドは、次のようにして調製した： ２０ｍ１のエタノール中の１９５ｍｇの２− ［３（Ｓ
）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ−ア
スパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４＝
フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドの溶液を、室温および大気圧において１０ｍｇの
１０％の炭素担持パラジウムの存在下に１８時間水素化
した。触媒を濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させる
と、２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド得られ、これを次
の工程においてそれ以上精製しないで使用した。 ［００５６］ 【実施例３］ ３ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８
７ｍｇのＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギンおよび４０１ｍｇの２− ［３（Ｓ）−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド［実施例１ （ｉ）
〜（ｖｉｉ）に記載するようにして調製した］を−１０
℃に冷却し、そして１６３ｍｇの３−ヒドロキシ−１，
２，３−ベンゾトリアジン−４，（３Ｈ）−オンおよび
２２０ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミドを添加し
た。この混合物を一１０℃において２時間撹拌し、そし
て２０℃において１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸
発させた。残留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、ジクロロメタン中の４容量％のメタ
ノールで溶離すると、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２
−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［ＩＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］ブチル］ −（４ａＳ、８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが得られ、これ
は実施例２の第１節において得られた生成物と同一であ
った。 ［００５７］ 出発物質として使用したＮ−（２−キノリルカルボニル
）−Ｌ−アスパラギンは、次のようにして調製した： ５４０ｍｇのキナルジン酸スクシンアミドエステルおよ
び３００ｍｇのＬ−アスパラギン−水和物の混合物を、
２０℃において９６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除
去すると、白色固体の残留物が得られ、これを１０ｍ１
のジクロロメタン中で激しく撹拌し、濾過し、そしてジ
クロロメタンで洗浄した。こうして、４３１ｍｇのＮ−
（２−キノリルカルボニル） −Ｌ−アスパラギンが白
色固体として得られた； ＭＳ ： ｍ／ ｅ ２８８
［Ｍ＋Ｈ］。 ［００５８］ 次の実施例は、弐■の組成物またはその製剤学的に許容
されうる酸付加塩を活性成分として含有する製剤の調製
を例示する：［００５９］ 【実施例Ａ】 活性成分の水溶液を濾過滅菌し、そして
加温しながら無菌のゼラチン溶液と混合し、ここでゼラ
チン溶液は防腐剤としてフェノールを含有し、生ずる溶
液の１．００ｍ１が３．０ｍｇの活性成分、１５０．０
ｍｇｍモノチン、４．７ｍｇのフェノールおよび合計量
を１．０ｍｌとする蒸留水を含有するような量で使用す
る。この混合物を１．０ｍｌの容量のバイアル中に無菌
条件下に充填する。 ［００６０］ 本発明の主な特徴および態様は次の通りである。 ［００６１］ １、一般式 ％式％］ 式中、 Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカル
ボニルである、のアミノ酸誘導体およびその製剤学的に
許容されうる酸付加塩。 ［００６３］ ２、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒトＥ：Ｉ−２−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４＝フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ
−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］ブチル］ −（４ａＳ、８ａＳ）−インキノリ
：／−３（Ｓ）−カルボキシアミド。 ［００６４］ ３．２− （Ｉ３ （Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−
デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（
Ｓ）−カルボキシアミド。 ［００６５］ ４−１２− ［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ。 ８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
。 ［００６６］ ５、治療学的に活性な物質として使用するための上記第
１または２項記載のアミノ酸誘導体。 ［００６７］ ６、 ウィルスの感染の処置または予防において使用するため
の上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体。 ［００６８］ （ａ）式 ％式％］ ［３ ］ ドを一般式 ［００７０］
【化１８】
式中、
Ｒは前述の意味を有する、
の酸またはその反応性誘導体と反応させるか、あるいは
（ｂ）一般式
［００７１］
【化１９】
式中、
Ｒは前述の意味を有する、
の化合物を還元し、そして所望の２
から分離するか、あるいは
（Ｃ）式
％式％］
（Ｒ）−ヒドロキシ異性体を得られた混合物の２− ［
３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルフ゛チル雪−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−フ゛チル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ペンジルオ
キシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を生ず
る試剤と反応させ、そして（ｄ）必要に応じて、得られ
る式■の化合物を製剤学的に許容されうる酸付加塩に転
化する、 ことからなる上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体
の製造方法。 ［００７３］ ８、上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体および治
療学的に不活性な賦形剤を含有する薬物。 ［００７４］ ９、上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体および治
療学的に不活性な賦形剤を含有するウィルスの感染の処
置または予防のための薬物。 ［００７５］ １０、病気の抑制または予防における上記第１または２
項記載のアミノ酸誘導体の使用。 ［００７６］ １１、ウィルスの感染の処置または予防における上記第
１または２項記載のアミノ酸誘導体の使用。 ［００７７］ １３、 ウィルスの感染の処置または予防のための薬物の調製に
おける上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体の使用
。 ［００７８］ １４、 上記第７項記載の方法に従うか、 あるいはその明らかな化学的間等の方 法により調製された上記第１または２項記載のアミノ酸
誘導体。
３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルフ゛チル雪−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−フ゛チル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ペンジルオ
キシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を生ず
る試剤と反応させ、そして（ｄ）必要に応じて、得られ
る式■の化合物を製剤学的に許容されうる酸付加塩に転
化する、 ことからなる上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体
の製造方法。 ［００７３］ ８、上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体および治
療学的に不活性な賦形剤を含有する薬物。 ［００７４］ ９、上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体および治
療学的に不活性な賦形剤を含有するウィルスの感染の処
置または予防のための薬物。 ［００７５］ １０、病気の抑制または予防における上記第１または２
項記載のアミノ酸誘導体の使用。 ［００７６］ １１、ウィルスの感染の処置または予防における上記第
１または２項記載のアミノ酸誘導体の使用。 ［００７７］ １３、 ウィルスの感染の処置または予防のための薬物の調製に
おける上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体の使用
。 ［００７８］ １４、 上記第７項記載の方法に従うか、 あるいはその明らかな化学的間等の方 法により調製された上記第１または２項記載のアミノ酸
誘導体。
【化２１】
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ １ 式中、 Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカル
ボニルである、のアミノ酸誘導体およびその製剤学的に
許容されうる酸付加塩。 - 【請求項２】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［
［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド。 - 【請求項３】２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミド。 - 【請求項４】２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル
）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，
８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
。 - 【請求項５】（ａ）式 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドを一般式 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 の酸またはその反応性誘導体と反応させるか、あるいは
（ｂ）一般式 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 の化合物を還元し、そして所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ
異性体を得られた混合物から分離するか、あるいは （ｃ）式 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジル
オキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を生
ずる試剤と反応させ、そして（ｄ）必要に応じて、得ら
れるた式 I の化合物を製剤学的に許容されうる酸付加
塩に転化する、 ことからなる請求項１または２記載のアミノ酸誘導体の
製造方法。 - 【請求項６】請求項１または２記載のアミノ酸誘導体お
よび治療学的に不活性な賦形剤を含有する、ウィルス感
染の処置または予防のための薬物。
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