JPH03261800A - ペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、関連ペプチド類のボンベシンとガストリン放
出ペプチド（ＧＲＰ）に対する拮抗剤であるような、新
規な抗有糸分裂性及び抗分泌性ペプチド類に間する。こ
れらのペプチド類は、（１）小細胞（ｓｍａｌｌ　ｃｅ
ｌｌ）肺がん及び前立腺がんの成長；及び（２〉消化性
（食道、胃、及び−二指ｌｌ）潰瘍の原因であり症状で
ある胃酸の分泌を抑制するのに有用である。

〔従来の技術〕

ボンベシンは、元来、カエル（ボンビナ・ボンビナ）の
皮膚から単離された１４［１のアミノ酸のペプチドであ
る。ボンベシンについては、胃液と膵液の分泌、神経系
の刺激、關筋細胞の筋起電作用と収縮作用の誘発、腎臓
血流の低減化、下垂体ホルモンの分泌、及び成長促進を
含めた、あるｉ！囲の効果をもつことが知られている。

ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）は２７個のアミノ酸
のペプチドで、後に哺乳類で単離され、ボンベシンと同
しカルホキシ末端をもち、類似の性状をもっていること
がわかった。更に、カストリン放出ペプチドと構造的に
関連するボンへシンが、小細胞肺がん細胞（ＳＣＬＣ）
と前立腺内皮細胞上の高親和性受容体への結合において
競合することが示された・これらの成長因子の任意のも
のとの結合は、測定可能な［３Ｈ］チミジン摂取とクロ
ーンの成長を起こす。

多くの研究は、ｌｌ！瘍細胞の成長における細胞成長因
子を成長因子受容体の活性化と結びつけている。この点
て、ボンへシン／ＧＲＰと受容体の活性化は、他の明知
の成長因子及びＩｔ！＄１遺伝子に関連づけられる。こ
れらのペプチド類、すなわちボンへシンとＧＲＰがヒト
小細胞肺がん系及び恐らくは前立腺がん系において、有
力なオートクリン成長因子として作用するという発見以
来、可能な抗有糸分裂剤として、競合的ボンベシン受容
体拮抗剤の設計及び開発に相当な関心が寄せられた。こ
のアプローチの基本的な支持がどこから来るがと言えば
、それらの受容体の結合を防ぐために抗ボンヘシンモノ
クローナル抗体を利用して、有糸分裂の応答を誘い出す
実験から来ている。モノクローナル抗ペプチド抗体を使
用する実験は、生体外５ＣＬＣ細胞の、また生体内ヌー
ドマウス異種移植片の、クローナル成長抑制を立証する
ものであった。有糸分裂の応答は、配位子−受容体錯体
による細胞内の信号発生から始まる。ＧＲＰ／ボンベシ
ンの場合、これは６・タンパクの活性化を包含し、次に
、これがホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する。　
ＰＬＣはホスファ子ジルイノシトールホスフェート（Ｐ
ｌ〉をイノシトール１．４．５−トリホスフェート（＋
ｐ３）とジアシルグリセロール（ＤＡｉ；）へ転化する
＠　＋ｐ３とＤＡＣは、ＧＲＰ／ボンベシン受容体経路
の活性化の細胞内信号であると考えられる。

ボンベシン／ＧＲＰ細胞の受容体が５ＣＬＣ細胞上で確
定された後、受容体はヒト前立腺細胞にも存在すること
がわかった。その後の研究て、ボンベシン／ＧＲＰ抗体
を利用して、生体外で前立腺内皮細胞に対するボンベシ
ン／ＧＲＰの成長効果も確定された。

更に、ＰＣ３（ヒト前立腺がん細胞系統）とＰＭＵ２３
（第１ＩＩ期前立腺がんの一次培養基からの上皮細胞系
統）の細胞増殖研究で、投与量依存的ボンベシン／ＧＲ
Ｐ成長曲線が立証された。このデータは、前立腺内で、
ａｍ細胞成長のオートクリン及びバラクリン強化があり
うることを示唆している。従って、これらの因子がオー
トクリン又はバラクリン有糸分裂剤として作用している
前立腺において、ＧＲＰ／ボンベシンの効果を中断する
ことは、前立腺がんの進行を処置するのに有用であろう
・ボンへシンとＧＲＰは、胃液と膵液の分泌を誘発する
こともてき、膵１１（Ｂ細胞）とｙａ＜ｃ−胞）起源の
細胞上に立証可能で飽和可能な受容体をもっている。従
って、これらの受容体の拮抗剤は、消化性潰瘍と關及び
膵ＩＩ疾患の処置に役立ち・これらの組織の線がんに適
用できる・ 抗ボンベシン／ＧＲＰ抗体での研究から、設計されたペ
プチド受容体拮抗剤を使用して、ボンベシン／ＧＲＰの
オートクリン成長サイクルを断ち切ることができるとい
う仮説に導かれる。以来、幾つかのタイプのボンベシン
拮抗剤が報告された。これらの拮抗剤は、天然配列の置
換のタイプと位置によって定義された。初期の受容体拮
抗剤は、効力が低く、特異性に欠けていて、毒性をもっ
ており、科学的及び治療的使用には重大な問題を生じた
。

もつと最近の研究は、種々の異なるタイプのＣ末端変更
された類似体を利用して、受容体相互作用を中断させる
ために、これらのペプチドのカルボキシ末端（Ｃ末端）
領域の変更に集中していた。

これらはＯ−アミノ酸、非ペプチド結合、例えば（申［
ＣＨ２ＭＨＩ）、アミＦ、及びエステルの変更を取り入
れるものであった。これらの変更は改良された特性をも
ったあるペプチド類をもたらした。

〔課題を解決する手段〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｘ−Ｎ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ
   ＿６−Ａ＿７−Ａ＿８−Ａ＿９−Ａ＿１＿０−Ａ＿１＿
   １−Ａ＿１＿２−Ａ＿１＿３−Ψ−Ａ＿１＿４−Ｃ−Ｖ ［式中Ｘは水素、１−１０個の炭素原子の１個又は２個
   のアルキル基、２−１０個の炭素原子の１個又は２個の
   アシル基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチロキシカル
   ボニルから選ばれるアミノ末端残基である。アミノ末端
   アミノ酸が環式誘導体でなければ、Ｘは省略される。 Ｎはポンベシン、ＧＲＰ、又は天然変異体の配列、又は
   これらの配列の一部、結合、又は任意のアミノ酸の１−
   １１個の残基を含有するペプチドである。アミノ末端ア
   ミノ酸が環式誘導体でなければ、Ｎは省略される。 Ａ＿１はＧｌｐ又は適当な酸性親水性残基である。 Ａ＿２はＧｌｎ、適当な中性又は疎水性残基、Ｎｌｅ、
   α−アミノ酪酸、ｐＳｕｂＰｈｅ、ＢＮａｐ、又は結合
   である。 Ａ＿３はＡｒｇ、適当な塩基性親水性残基、又は結合で
   ある。 Ａ＿４はＬｅｕ、又はＡ＿２と同じである。 Ａ＿５はＧｌｙ、Ａ＿２と同じ、Ｄ−Ｐｈｅ、又はＤ−
   Ａｌａである。 Ａ＿６はＡｓｎ、Ａ＿２と同じ、Ｄ−Ａｌａ、ｐＧｌｕ
   、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、ＳｕｂＰｈｅ、又はＤ−Ｐｈ
   ｅである。 Ａ＿７はＧｌｎ、Ｈｉｓ、適当な中性、疎水性、又は塩
   基性親水性残基、αＮａｐ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、
   Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｄ−Ｇｌｕ
   （ＯＭｅ）、Ｄ−Ｇｌｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｄ
   −Ｐｈｅ、又はＧｌｕである。 Ａ＿８はＴｒｐ、適当な中性残基、又はＭｅｔ、ＭｅＴ
   ｒｐ、ＳｕｂＰｈｅ、Ｌｙｓ、Ｃｈａ、又はＬｙｓ（Ｚ
   （２Ｃｌ））である。 Ａ＿９はＡｌａ、Ａ＿２と同じ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｎａｌ、Ａｒｇ、又はＧｌｕである。 Ａ＿１＿０はＶａｌ、Ａ＿２と同じ、ＭｅＶａｌ、Ｔｈ
   ｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、又はＤＬ−Ｆｌｇである。 Ａ＿１＿１はＧｌｙ、適当な中性残基、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐ
   ｈｅ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、ＳｕｂＰｈｅ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙ
   ｓ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ（２Ｃｌ））
   、Ａｃ＾３ｃ、Ａｃ＾５ｃ、又はＡｃ＾６ｃである。 Ａ＿１＿２はＨｉｓ、適当な中性又は塩基性親水性残基
   、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｐＳｕｂＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−ＭｅＯＨ）
   、Ｄ−ｐｃＦ、Ａｉｂ、Ａｈｘ、Ａｐｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙ
   ｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、
   Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）、又はＮ
   −Ｎａｌである。 Ａ＿１＿３はＬｅｕ、Ｐｈｅ、適当な疎水性又は中性残
   基、Ａｈｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｄ−Ｌ
   ｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｍｅｌｌｅ、ＭｅＶａｌ、又はＧｌ
   ｕである。 ΨはＡ＿１＿３ａａΨＡ＿１＿４ａａのジペプチド決定
   因子であり、ここでΨは［ＣＨ＿２Ｓ］、［ＣＨ＿２Ｓ
   （Ｏ）］、［Ｃｈ＿２Ｓ（Ｏ）］＾１及び［Ｃｈ＿２Ｓ
   Ｏ］＾１＾１を指しており、Ａ＿１＿３ａａとＡ＿１＿
   ４ａａは置換基アミノ酸を指し、またＡａａは置換基ア
   ミノ酸を指す。 Ａ＿１＿４はＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、適当な疎水性又
   は中性残基、Ａｈｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｍｅｌｌｅ、ＭｅＶａｌ、
   又はＧｌｕである。 Ｃはボンベシン、ＧＲＰ、又は天然変異体の配列、又は
   その部分、結合、又は任意のアミノ酸の１−１１個の残
   基を含有するペプチドである。 ＹはＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルコキシエステル、カ
   ルボキサミド、モノ又はジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
   アミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミン、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）チオアルキルエーテルから選ばれるカルボキ
   シ末端残基である。］ のペプチド誘導体、又は製薬上受け入れられるその塩。 ２、式 Ｘ−Ｎ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ
   ＿６−Ａ＿７−Ａ＿８−Ａ＿９−Ａ＿１＿０−Ａ＿１＿
   １−Ａ＿１＿２−Ａ＿１＿３−−Ψ−Ａ＿１＿４−Ｃ−
   Ｙ ［式中Ｘは水素、１−１０個の炭素原子の１個又は２個
   のアルキル基、２−１０個の炭素原子の１個又は２個の
   アシル基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチロキシカル
   ボニルから選ばれるアミノ末端残基である。アミノ末端
   アミノ酸が環式誘導体でなければ、Ｘは省略される。 Ｎはボンベシン、ＧＲＰ、又は天然変異体の配列、又は
   これらの配列の一部、結合、又は任意のアミノ酸の１−
   １１個の残基を含有するペプチドである。アミノ末端ア
   ミノ酸が環式誘導体でなければ、Ｎは省略される。 Ａ＿１はｐＧ１ｕ又は適当な酸性親水性残基である。 Ａ＿２はＧｌｎ、適当な中性又は疎水性残基、Ｎｌｅ、
   α−アミノ酪酸、ｐＳｕｂＰｈｅ、ＢＮａｐ、又は結合
   である。 Ａ＿３はＡｒｇ、適当な塩基性親水性残基、又は結合で
   ある。 Ａ＿４はＬｅｕ、又はＡ＿２と同じである。 Ａ＿５はＧｌｙ、Ａ＿２と同じ、Ｄ−Ｐｈｅ、又はＤ−
   Ａ１ａである。 Ａ＿６はＡｓｎ、Ａ＿２と同じ、Ｄ−Ａｌａ、ＮＡｃ−
   Ｄ−Ａｌａ、ｐＧｌｕ、又はＤ−Ｐｈｅである。 Ａ＿７はＧｌｎ、Ｈｉｓ、適当な中性、疎水性、又は塩
   基性親水性残基、αＮａｐ、又はＤ−Ｇｌｎである。 Ａ＿８はＴｒｐ、適当な中性残基、又はＭｅｔである。 Ａ＿９はＡｌａ、Ａ＿２と同じである。 Ａ＿１＿０はＶａｌ、Ａ＿２と同じである。 Ａ＿１＿１はＧｌｙ、適当な中性残基、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐ
   ｈｅ、又はＤ−Ａｌａである。 Ａ＿１＿２はＨｉｓ、適当な中性又は塩基性親水性残基
   、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、又はｐＸＰｈｅ（Ｘ＝Ｆ、Ｂｒ
   、ＯＨ、又はＣＨ＿３）である。 Ａ＿１＿３はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｎｌｅ、又は適当な疎水
   性又は中性残基である。 ΨはＡ＿１＿３ａａΨＡ＿１＿４ａａのジペプチド決定
   因子であり、ここでΨは［ＣＨ＿２Ｓ］、［ＣＨ＿２Ｓ
   （Ｏ）］、［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］＾１及びΨ［ＣＨ＿２
   Ｓ（Ｏ）］＾１＾１を指し、Ａ＿１＿３ａａとＡ＿１＿
   ４ａａは置換基アミノ酸を指す。 Ａ＿１＿４はＬｅｕ、Ｍｅｔ、又は適当な疎水性ないし
   中性残基である。 Ｃはボンベシン、ＧＲＰ、又は天然変異体の配列、又は
   その部分、結合、又は任意のアミノ酸の１−１１個の残
   基を含有するペプチドである。 ＹはＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルコキシエステル、カ
   ルボキサミド、モノ又はジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
   アミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミン、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）チオアルキルエーテルから選ばれるカルボキ
   シ末端残基である。］ のペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩。 ３、式 Ｘ−Ｎ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ
   ＿６−Ａ＿７−Ａ＿８−Ａ＿９−Ａ＿１＿０−Ａ＿１＿
   １−Ａ＿１＿２−Ａ＿１＿３−Ψ−Ａ＿１＿４−Ｃ−Ｙ ［式中Ｘは水素、１−１０個の炭素原子の１個又は２個
   のアルキル基、２−１０個の炭素原子の１個又は２個の
   アシル基、カルボベンジロキシ又はｔ−ブチロキシカル
   ボニルから選ばれるアミノ末端残基である。アミノ末端
   アミノ酸が環式誘導体でなければ、Ｘは省略される。 Ｎはボンベシン、ＧＲＰ、又は天然変異体の配列、又は
   これらの配列の一部、結合、又は任意のアミノ酸の１−
   １１個の残基を含有するペプチドである。アミノ末端ア
   ミノ酸が環式誘導体でなければ、Ｎは省略される。 Ａ＿１はｐＧｌｕ又は結合である。 Ａ＿２はＧｌｎ又は結合である。 Ａ＿３はＡｒｇ又は結合である。 Ａ＿４はＬｅｕ又は結合である。 Ａ＿５はＧｌｙ又は結合である。 Ａ＿６はＡｓｎ又はＤ−Ｐｈｅである。 Ａ＿７はＧｌｎ又はＨｉｓである。 Ａ＿８はＴｒｐである。 Ａ＿９はＡｌａである。 Ａ＿１＿０はＶａｌである。 Ａ＿１＿１はＧｌｙ又はＤ−Ａｌａである。 Ａ＿１＿２はＨｉｓである。 Ａ＿１＿３はＰｈｅである。 ΨはＸｘｘΨＸｘのジペプチド決定因子であり、ここで
   Ψは［ＣＨ＿２Ｓ］、Ψ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］＾１、及
   びΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］＾１＾１を指し、Ａ＿１＿３
   ａａとＡ＿１＿４ａａは置換基アミノ酸を指す。 Ａ＿１＿４はＬｅｕ又はＮｌｅである。 Ｃはボンベシン、ＧＲＰ、又は天然変異体の配列、又は
   その部分、結合、又は任意のアミノ酸の１−１１個の残
   基を含有するペプチドである。 ＹはＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）アルコキシエステル、ア
   ミノ、モノ又はジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミド、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）チオアルキルエーテルから選ばれるカルボキシ末端残
   基である。 のペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩。 ４、ペプチドがｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇ
   ｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌ
   ｙ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿２Ｓ］Ｌｅｕ−ＮＨ＿２
   である、 特許請求の範囲第１−３項の一つのもののペプチド。 ５、ペプチドがＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａ
   ｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿
   ２Ｓ］Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１−
   ３項の一つのもののペプチド。 ６、ペプチドがＡｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
   ｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ψ［ＣＨ＿２Ｓ］Ｌｅｕ
   −ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１−３項の一つの
   もののペプチド。 ７、ペプチドがＡｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
   ｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］Ｌ
   ｅｕ−ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１−３項の一
   つのもののペプチド。 ８、ペプチドがｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
   ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］
   Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１−３項の
   一つのもののペプチド。 ９、ペプチドがｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
   ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿２Ｓ］Ｌｅｕ
   −ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１−３項の一つの
   もののペプチド。 １０、ペプチドがｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
   Ｖａｌ−Ｃｌｙ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）
   ］＾１Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１−
   ３項の一つのもののペプチド。 １１、ペプチドがｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
   Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＰｈｅΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）
   ］＾１＾１Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特許請求の範囲１
   −３項の一つのもののペプチド。 １２、製薬上受け入れられる塩又は、製薬上受け入れら
   れる担体を利用する製剤組成物でありうる、特許請求の
   範囲第１項のペプチド誘導体。 １３、特許請求の範囲第１−３項の一つのもののペプチ
   ドの有効量を患者に投与することを含めてなる、小細胞
   肺がん及び前立腺がんを含めたがんの処置を必要とする
   患者へのがん処置法。 １４、特許請求の範囲第１−３項の一つのもののペプチ
   ドの有効量を患者に投与することを含めてなる、腫瘍組
   織の成長を抑制する必要のある患者の成長抑制法。 １５、特許請求の範囲第１−３項の一つのもののペプチ
   ドの有効量を患者に投与することを含めてなる、消化性
   潰瘍の処置を必要とする患者での消化性潰瘍の処置法。 １６、特許請求の範囲第１−３項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を患者に投与することを含めてなる、
   ボンベシン／ＧＲＰの拮抗を必要とする患者で拮抗を行
   なう方法。 １７、ａ）Ａ＿１＿３ΨＡ＿１＿４［式中Ψは［ＣＨ＿
   ２Ｓ］であり、Ａ＿１＿３とＡ＿１＿４は置換基のアミ
   ノ酸を指す］の群からの適当に結合されたＣ末端保護さ
   れたジペプチドを伴った樹脂を使用し； ｂ）特許請求された保護アミノ酸配列を達成するために
   、Ａ＿１＿２からＸへ、他のα−アミノ保護されたアミ
   ノ酸を逐次カップリングし； ｃ）上記の保護基を除去し； ｄ）所望のペプチドを精製するか、又は任意に上記のΨ
   ［ＣＨ＿２Ｓ］ペプチドのΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］＾１
   及びΨ［ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）］＾１＾１異性体を形成して
   から、所望の異性体ペプチドを精製する； 以上の段階を含めてなる、特許請求の範囲第１−１１項
   の任意の一つのものによるペプチド誘導体、又は製薬上
   受け入れられるその塩の製法。 １８、薬学的活性物質として使用される、特許請求の範
   囲第１−１１項の任意の一つによるペプチド誘導体又は
   製薬上受け入れられるその塩、又はその混合物。 １９、小細胞肺がん及び前立腺がんを含めたがんの処置
   用の、特許請求の範囲第１−１１項の任意のものによる
   ペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩、又は
   その混合物。 ２０、消化性潰瘍の処置用の、特許請求の範囲第１−１
   １項の任意のものによるペプチド誘導体又は製薬上受け
   入れられるその塩、又はその混合物。 ２１、ボンベシン／ＧＲＰ拮抗剤としての処置用の、特
   許請求の範囲第１−１１項の任意のものによるペプチド
   誘導体又は製薬上受け入れられるその塩、又はその混合
   物。