JPH03264586A - 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法に関
する。さらに詳細には第四級アンモニウム官能基をピロ
リジン環上に有する３−ピロリジニルチオ−１−アザビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸誘導体及びその製造法に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕従来、広範
囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌
スペクトルを持つβ−ラクタム化合物の一つとしてカル
バペネム骨格を有するものが報告されている。

しかし、現在この分野で上布されているイミペネムは生
体内で腎デヒドロペプチデースーＩ　（ＤＨＰ−Ｉ）の
作用を受は易い。従って、イミペネムはＤ　ＨＰ　−Ｉ
による不活性化を抑制するために、その阻害剤であるシ
ラスフチンとの配合処方とされている。

しかしながら、臨床的には抗菌剤本来の抗菌活性がその
まま発揮されることが好ましく、配合剤なしで抗菌活性
と同時にＤＨＰ−Ｉに対する耐性をも保有するβ−ラク
タム化合物の開発が期待される。

〔課題を解決するための手段〕

前述の問題点を解決するために、本発明者らは鋭意検討
を重ねた結果、第４級アンモニウム官能基をピロリジン
環上に有する３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ
（３，２，０〕ヘプト−２エン−２−カルボン酸誘導体
が強い抗菌活性と同時にＤＨＰ−Ｉに対する耐性を有す
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式ＣＩ） 〔式中、Ｒｏは水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ１
は低級アルキル基を、Ｒ２はカルホキシル基の保護基、
または陰電荷を、Ｒ３は水素原子またはアミン基の保護
基を、Ｒ４は低級アルキル基、または置換された低級ア
ルキル基を、ｋは０から４の整数を、Ｘは酸残基、また
はＲ２が陰電荷である時の分子内ＣＯＯを、及びＱｏは
次の一般大■から■のうちいずれかの第四級窒素原子を
含む基を示す。

一般大■ ５ （式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または２−ヒ
ドロキシエチル基を、Ｒ６は水素原子または低級アルキ
ル基を、ｎは０〜４の整数を示す。

） 一般大■ （式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ低級アルキル基を示
すかまたはＲ７とＲ８が一緒になってアルキレン基を、
またはＲ８は置換された低級アルキル基を示す。） 一般大■ （式中、Ｒ９は低級アルキル基を、または置換された低
級アルキル基を示す。） 一般大■ ５ Ｒ′ （式中、Ｒ’　、Ｒ６、Ｒ’およびｎは前記と同じ意味
を示す。）〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物及びその塩に関
するものである。

なお、前記一般式〔■〕において、Ｒ２が陰電荷を示し
、及びＸが、Ｒ２が陰電荷である時の分子内ＣＯ○を示
す新規なβ−ラクタム化合物は次の一般式［Ｉ−ａ） 〔式中、Ｒｏ、Ｒ’　、Ｒ３、Ｒ”　、ｋ及びＱ　は前
記と同し意味を示す。〕 で表わされる分子内第四級塩を形成している。

前記一般式〔■〕で表わされる新規なβ−ラクタム化合
物のうち、特に好適なものとしては一般〔式中、Ｒ’　
、ｋ及びＱｏは前記と同じ意味を示す。〕 で表わされる化合物が挙げられる。

さらに、本発明は一般式（ＩＩ、］ 〔式中、Ｒｏ、Ｒ１、及びｋは前記と同じ意味を＝１０
− Ｒ１”はカルボキシル基の保護基を、Ｒ３”はアミノ基
の保護基を、及びＱは、Ｑｅを表わす前記−形式■ない
し■の基から、陽電荷を除いたところの対応する第三級
窒素原子を含む基を示す。〕で表わされるβ−ラクタム
化合物と一般式〔■〕Ｒ”　−Ｘ”　　　　　〔■〕 〔式中、Ｒ４は前記と同じ意味を、及びＸ′は酸残基を
示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式〔■〕〔式中
、Ｒｏ、Ｒ１、Ｒ２°、Ｒ３°、Ｒ’　、ｋ。

Ｑｅ、及びＸ”は前記と同じ意味を示す。〕で表わされ
るβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒｏ及びＲ３が水素原
子で、Ｒ２が陰電荷であるβラクタム化合物を所望する
場合には、次いでＲｏにおける水酸基の保護基の除去反
応、カルボキシル基の保護基Ｒ２“の除去反応、及びア
ミノ基の保護基Ｒ３”の除去反応を適宜組合せた反応に
付することを特徴とする前記−形式〔工〕で表わされる
新規β−ラクタム化合物及びその塩の製造法に関する。

前記−形式（１）中、Ｒｏにおける水酸基の保護基また
はＲ３及びＲ３”におけるアミノ基の保護基としては、
好適には例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２．２４リ
クロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の
ハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシ
カルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の
低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基である
。

また、Ｒ２及びＲ２°におけるカルボキシル基の保護基
としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、
好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１
〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２．
　２．　２−）リクロロエチルのような炭素数１〜５の
ハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５
の低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪
族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルのような１−（Ｃ，〜ＣＳ）低級アルコ
キシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、○−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、２−メチ
ルアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低
級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル
基である。

また、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９に
おける低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペ
ンチルのような炭素数１〜５のものが挙げられる。

またＲ’　、Ｒ”及びＲ９における置換された低級アル
キル基としては、カルボキシルメチル、アセチルメチル
、プロピオニルメチル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチ
ルアミノカルボニルメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニルメチル、２シアノエチル、２−メトキシエチル
、２−エトキシエチル、２−カルボキシルエチル、２−
ヒドロキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−Ｎ−
メチルアミノカルボニルエチル、２−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノカルボニルエチル、３−カルボキシルプロピル、
４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルまたは
、ベンジル等の炭素数１〜７のものが挙げられる。

また、Ｒ７とＲ８が一緒になってアルキレン基を示す場
合には、そのアルキレン基は窒素原子と結合して例えば
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等の
３〜７員環を形成する。

また、Ｘ及びＸ”で示される酸残基としては、例えば塩
素、臭素、フッ素またはヨウ素のようなハロゲン等の無
機酸残基、例えばペンセンスルホニルオキシ、ｐ−１−
ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等のような有機酸残
基等が挙げられる。

また、前記一般式〔■〕の塩は常用の無毒性塩である。

そのような塩としては、例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機
塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム
、ジイソプロピルアンモニウムのような有機塩基塩；例
えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸付加塩、例えばギ酸
、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸付加塩等が挙げられる。

以下に、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる
。

一般式〔■〕で示される化合物の第四級化は公知の方法
によって達成することができる。すなわち水、アセトン
やメチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラ
ンやジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、また
はジクロロメタン、ジクロロエタンあるいはクロロホル
ム等のハロゲン炭化水素類のような反応に悪影響を及は
さない溶媒またはその混合物中で一般式〔■〕で示され
る化合物と一般式［ＩＩ［）て示される化合物を反応さ
せることにより行なうことができる。反応温度は特に限
定されないか、通常は一４０〜＋６０’Ｃの範囲が好適
である。

反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り
出すことができる。

次に、得られた一般式〔■〕で表わされる化合物からは
、必要に応じて公知の方法に従い、Ｒｏにおける水酸基
の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基Ｒ”の除
去反応、アミノ基の保護基ＲＩ　１の除去反応を適宜組
み合わせて行なうが、またはこれら保護基を同時に除去
する反応を実施することによりＲｏ及びＲ３のうち−っ
以上が水素原子で、Ｒ２が陰電荷である一般式〔■〕で
表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる
。

これらの基の除去方法は酸、塩基、還元剤等で処理する
それ自体公知の方法であり、例えばＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ
ｅ　：　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊ、Ｗｉｌｅ
ｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、　１９８１を参照するこ
とができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ
酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等またはその混
合したものを挙げることができる。

塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化
カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テト
ラブチルアンモニウムを挙ケることができる。還元によ
る方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパ
ラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙
げられるジウムを使う手法も用いることができる。

使用される溶媒としては本反応に悪影響を及はさないも
のであれば特に限定はないが、水、メタノールやエタノ
ール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサ
ン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの
混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜
冷却または加熱することにより反応を抑制または促進す
ることが可能であり、好適温度としては一３０°Ｃ〜＋
４０°Ｃが挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的
手法により成績体を取り出すことができるが、例えば反
応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用い
るカラムクロマトグラフィーに何し、目的化合物の溶出
する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体
を得ることができるまた、本発明の原料化合物である一
般式〔■〕のβ−ラクタム化合物は、一般式〔■〕また
、テトラキストリフェニルホスフィンパラ〔式中、Ｒｏ
、Ｒ１及びＲ２”は前記と同じ意味を表わし、Ｚは水酸
基の反応性エステルを示す。〕で表わされる化合物と一
般式〔■〕 Ｈ３−Ｃｆ−（ＣＨ２）Ｋ−ＣＯ−Ｑ　　［：ＶＩＩ］
Ｒ８” 〔式中、Ｒ３”、ｋ、及びＱは前記と同じ意味を示す。

〕 で表わされるメルカプタン化合物を不活性溶媒中、塩基
の存在下に反応させることにより製造することができる
。

ここでＺで示される水酸基の反応性エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスル
ホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステ
ル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換も
しくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタ
ンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の
炭素数１〜５の低級アルカンスルホン酸エステル、例え
ばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数１
〜５のハロゲン低級アルカンスルホン酸エステル、例え
ばジフェニルリン酸エステル等のジアリールリン酸エス
テル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化
物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げる
ことができる。

このようなアルコールの反応性エステルの中で好適なも
のとしては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタン
スルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げ
ることができる。

一般式〔■〕で示される化合物と、一般式〔■〕で示さ
れる化合物から、一般式ＣＩ［］で示される化合物を得
るのに用いられる不活性溶媒のうち好適なものとしては
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドを挙
げることができる。

塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウムのよ
うな無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１．８
−ジアザビシクロ〔５４，０〕ウンデセ−７−エン（Ｄ
　Ｂ　Ｕ）のような有機塩基等が挙げられる。特に好適
なものとして、ジイソプロピルエチルアミンまたはＤＢ
Ｕを挙げることができる。塩基は反応が十分進行するだ
けの量が必要であり、一般式〔■〕で示されるメルカプ
タン化合物に対して通常１〜３当量を用いて行なうこと
ができる。

一般式［ＶＩ）で示されるメルカプタン化合物は、反応
が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用い
ることができるが、一般式〔ｖ〕で示される化合物に対
して、通常１〜２当量を用いて行なうことができる。反
応温度は一７８〜＋６０℃の範囲で行なわれるが、−４
０〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は
通常の有機化学的手法によって成績体を取り出すことが
できる。

なお、一般式〔■〕で表わされる化合物は公知であり、
例えば特公昭６３−５５５１４号公報に記載されている
。

一方、原料メルカプタン化合物（ＶＩＥは公知の各種の
方法、例えば特開昭６０−５８９８７号公報に記載の方
法によってトランス−４−ヒドロキシ−しプロリンある
いはシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより製造する
ことができる。

前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物には次式に示される
ように、カルバペネム骨格の４位、５位、６位、および
８位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体が
存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示さ
れているが、これによって本発明の記載の範囲は限定さ
れるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくす
べての異性体および異性体混合物を含むものである。

しかしながら、好適なものとして５位の炭素原子がＳ配
位を有する（５Ｓ、ＢＳ）配位、または（５Ｓ、６Ｒ）
配位の化合物を挙げることができる。８位については、
好適なものとしてはＲ配位を有する化合物を選択するこ
とができる。また４位についてはＲ配位とＳ配位の異性
体があり、好適なものとしてはＲ配位を挙げることがで
きる。

さらに好適なものとしては、式（Ｉ’−ａ）で示す（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）配位、式ＣＩ’−ｂ）で示す（
４Ｒ，５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ）配位を有する化合物を挙げる
ことができる。

最も好適な配位を有する化合物としては次の一般式〔■
′〕で示す化合物を挙げることができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合は、原料
化合物（Ｖｌと［０において各々対応する異性体を使用
して行なうことができる。

前記一般式〔■〕で示される本発明化合物は、カルバペ
ネム骨格の３位に各種の第四級アンモニウム官能基が導
入された２−置換ピロリジン−４イルチオ基を有し、４
位に低級アルキル基を有する新規なβ−ラクタム化合物
であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし、医
薬として有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性
を表わす化合物の重要中間体である。

本発明によって得られるＲＯｌおよびＲ３が水素原子で
、Ｒ２が陰電荷である前記一般式〔■〕を有する具体例
としては、例えば以下の表１に示した化合物を挙げるこ
とができる。

〔式中、Ｒｏ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′、Ｒ４、Ｑ６３におよ
びＸは前記と同じ意味を示す。〕表１に例示した化合物
においては、前述したように立体異性体が存在し、例示
化合物はすべての異性体を含むものである。

本発明による前記−形式ＣＩＩで表わされる新規β−ラ
クタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スト
レプトコッカス・パイロジェンス、エシェリキア・コリ
、セラシア・マルセッセンス、シュードモナス・エルギ
ノーザ等のグラム陽性菌並びにグラム陰性菌に優れた抗
菌力を示す抗菌剤として有用である。イミペネムをはじ
めカルバペネム系化合物は生体内、特に腎に局在するＤ
ＨＰ−Ｉに不安定であることが知られているが、本発明
化合物、特にＲ’がＲ配位のメチル基である化合物等は
各々の化合物によってその程度は異なるが、ＤＨＰ−Ｉ
に対してより安定になっていることがその特徴として挙
げることができ、本発明化合物のあるものはＤＨＰ−Ｉ
に対してきわめて安定である。また、各々の化合物によ
ってその程度は異なるが生体内半減期（Ｔ　Ｉ／２　）
がイミペネム等に比して長い傾向にあるということもそ
の特徴として挙げることができる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉的注射、直腸投与などによる非経口投与があげら
れる。

前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤
、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することによ
り製造することができる。注射剤型で用いる場合には許
容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加するこ
ともできる。

投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によ
って異なるが、通常は成人に対し、−日１００〜３００
０ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定
されるものではない。なお以下の実施例及び参考例で用
いている略号の意味は次の通りである。

ＰＮＺ　：　ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＮＢ　：　ｐ−ニトロベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａｃニアセチル基 ＴＢＤＭＳ　：　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基Ｍ
ｅ：メチル基 実施例１ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２°Ｓ、　　４’Ｓ）　−
ｐニトロペンシル−３−（１−ｐ−二トロペンジルオキ
シカルボニル−２−（３−（４−ピリジル）プロピル）
メチルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート（１００ｍｇ）をアセトン（２，０
ｍ１）に溶かしよう化メチル（１，１４ｇ）を加え、室
温下２０時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣
をテトラヒドロフラン（５，０ｍｌ）　、０．１　Ｍ−
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０．５．０　ｍｌ）に溶かし
、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、室温下
、常圧で１．５時間水素添加を行った。触媒を濾別し、
濾液をジクロロメタンで３回洗い、水層中の溶媒を減圧
下に留去した後、ポリマークロマトグラフィー　（ＣＨ
Ｐ−２０Ｐ）により精製し、２％テトラヒドロフラン水
溶液による溶出分画を集め凍結乾燥することにより、（
４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ。

２°Ｓ、　４″５）−３−Ｃ２−（（３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イル）プロピル）メチルアミノカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１アザヒシクロ［３，２，
Ｏ：ｌヘプト−２−エン７−オン−２−カルボキシレー
トを得た。

ＵＶ、、ｘｎｍ　（Ｈ２Ｏ）　：　２５７．２６３（ｓ
ｈ）、　２９８　；ＩＲｍ、、　ｃｍ−’（ＫＢｒ）：
　３４００．１７３７．　１６８２．１３６７ＮＭＲδ
（Ｄ２０）　　：　１．１８（３Ｈ，ｃｌ、　Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、　１．２６（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　３．０４（３ｔ（、ｓｌ　
４．２０（３Ｈ，ｓ）。

７、８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　８．６０
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ’６．６Ｈｚ） （４Ｒ，５Ｓ、　　６３．　８Ｒ，２°Ｓ、　　４’Ｓ
）　−ｐニトロベンジル−３−［：１−ｐ−ニトロヘン
シルオキシカルボニル−２−（（２−（３−ピリジル）
エチル）メチルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオツー４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ［３，２゜０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ）をアセ
トン（２５ｍｌ）に溶かし、室温下よう化メチル（３，
４２ｇ）を加え３時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下
に留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、０
．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐ　Ｈ＝７．０．１５．０　ｍ
ｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を
加え、室温下、常圧で１時間水素添加した。実施例１と
同様な後処理の後、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨ
Ｐ−２０Ｐ）による精製を行い、２％テトラヒドロフラ
ン水溶液による溶出分画を集め凍結乾燥することにより
（４Ｒ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２Ｓ、４’５）３−　［２
−（（１−メチルピリジニウム−３−イル）エチル）メ
チルアミノカルボニル）ピロリジン）−４−イルチオツ
ー４−メチル−６−（１ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビンクロ〔３，２０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレートを得た。

ＵＶ＋ｎ−ｘ　ｎｍ　（Ｈ２Ｏ）　：　２６８．２７３
．２９８ＩＲｆｆｉａ、　ｃｍ　’（ＫＢｒ）：　３３
２０．１７４８．１６３７．１５８５゜３７８ ＮＭＲδ（Ｄ、、Ｏ）　　：　１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ
・７．３Ｈｚ）、１．２７（３Ｈｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）
、　２．８１（ＩＨ，ｍｌ　３．００−３．３０（５Ｈ
，ｍ）、　３．０９（３Ｈ，ｓ）、　３．４５（３Ｈ，
ｍｌ　３．７９（ＬＨ，ｍ）、　４．２０（４Ｈ，ｍ）
、　４．３８（３Ｈ，ｓ）、　７．９８（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝６．３Ｈｚおよび８．３Ｈｚ）、　８．４４（Ｌ
Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、　８．７９（ＩＨ，５） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−ｒ）ニ
トロベンジル−３−〔１−ｐ−二トロペンシルオキシカ
ルボニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオツー４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，
２，Ｏｌヘプト２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（２００ｍｇ）をアセトン（２，０ｍ１）に溶かし
、室温下、よう化メチル（１，１４ｇ）を加え２０時間
撹拌した。

反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をテトラヒドロフ
ラン（１０，０ｍｌ）、０．ＩＭ−リン酸緩衝液（ｐＨ
＝７．０．１０．０　ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウ
ム炭素（２４１ｍｇ）を加え室温下、常圧で１．５時間
水素添加を行った。実施例１と同様な後処理を行った後
、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ２０Ｐ）で精製
し、水および１％テトラヒドロフランによる溶出分画を
集め凍結乾燥することにより、　（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、
８Ｒ，２’Ｓ、４’５）３−　（２−（４，４−ジメチ
ル−ピペラジニウムｌ−イルカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２エ
ン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。

ＵＶｍ、。ｎｍ　（Ｈ２Ｏ）　：　２９９　；■し１、
ｃｍ−’（ＫＢｒ）：　３４４０．　１７４５．　１６
４０．　１５８７゜１４６４、１３８７．・１２６０　
。

ＮＭＲδ（Ｄ２０）　　：　１．２１（３１（、ｄ、　
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．２９（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ２）、　１．７２（ＩＨ，ｍ）、　２
．７８（ＬＨ，ｍ）。

３、１１（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．０Ｈｚおよび１２．
５Ｈｚ）、　３．２７（６Ｈ，ｓ）、　３．２０〜３．
６０（９Ｈ，ｍ）、　ａ、ｓｏ　〜４．２０（５Ｈ，ｍ
）、　４．２３（３Ｈ，ｍ）上記実施例１と同様な方法
で表２に示す化合物を得た。

３７ 実施例２３ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２°Ｓ、　　４°Ｓ）　−
ｐニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−（（２−（２−ピリジル）エチル）
メチルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオツ
ー４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ［３，２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（２０８■）を乾燥ジクロロメ
タン（３，０ｍ１）に溶かし、水冷下撹拌しているとこ
ろへメチルトリフルオロメタンスルホン酸（６４ｍｇ）
を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液にテトラヒ
ドロフラン（１０，０ｍｌ）、０．１Ｍ−リン酸緩衝液
、１０％−パラジウム炭素（３５０■）を加え室温下、
常圧で１時間水素添加を行なった。実施例１と同様な後
処理を行なった後、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨ
Ｐ−２０’Ｐ）による精製を行い、２％テトラヒドロフ
ラン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾燥することに
より（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ８Ｒ，２’Ｓ、　４’Ｓ）　−
３−［２−（（２−（１−メチルピリジニウム−２−イ
ル）エチル）メチルカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオツー４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１アザビシクロ〔３，２，Ｏ）ヘプト−２−エン７−オ
ン−２−カルボキシレートを得た。

ｕｖＩｎ、、　ｎｍ　（Ｈ２Ｏ）　：　２６９．２７４
．２９８　；ＩＲ，、、ａｍ−’（ＫＢｒ）＋　３４５
０．１７３７．１６２５．１５８０゜１３７２、１２５
１．１１５３　。

ＮＭＲδ（０２０）　　：　１．２０（３８，ｄ、　Ｊ
−７，２Ｈｚ）、　１．２８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．６０（ＬＨ，ｍ）、　３
．００（ＬＨ，ｍ）。

３、１６（３Ｈ，ｓ）、　３．２６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝３．３Ｈｚおよび１２．２Ｈｚ）、　３．３０〜３．
６０（５Ｈ，ｍ）、　３．６５（ＩＨ。

ｍ）、　３．９４（ＩＨ，ｍ）、　４．１３（ＩＨ，ｍ
）、　４．２３（２Ｈ。

ｍ）、４゜４０（３Ｈ，ｓ）、　４．５２（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚおよび９．９Ｈｚ）、　７．９０（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、　７．９２（ＬＨ，ｔ、　
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７
．９Ｈｚ）。

８、７６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０）１ｚ）上記実施例
２３と同様な方法で表３に示す化合物を得た。

実施例３２ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２″Ｓ、　　４°Ｓ）　−
ｐニトロベンジル−３−［１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（
３，２，０〕ヘプト２−エン−７−オン−２−カルボキ
シレート（２００■）をアセトン（３，０ｍ１）に溶か
し、室温下ヨードアセトアミド（２００ｍｇ）を加え２
０時間同温度で撹拌した。この反応液を減圧上溶媒留去
し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を残渣に加え充分に撹拌し
た後、静置し、酢酸エチル可溶部をデカントにより除き
、不溶部をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、０．１Ｍ
−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０、１０ｍｌ）に溶かし、１
０％パラジウム炭素（４３０ｍｇ）を加え、室温下、常
圧で２時間水素添加した。実施例１と同様の後処理の後
ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ２０Ｐ）により精
製し、１％テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を
集め凍結乾燥することにより（４Ｒ，５Ｓ、　　６３．
　８Ｒ，２’Ｓ、　４°５）−３−Ｃ２−（４−（アミ
ノカルボニルメチル）４−メチル−ピペラジニウム−１
−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン２−カ
ルボキシレートを得た。

ＵＶｍａｘ　ｎｍ　（Ｈ２Ｏ）　：　２９７　；ＩＲ，
、、ｃｍ−’　（ＫＢｒ）　：　３４００．１７４０．
１６９２．１６５２．１４４１゜１４００、１２５３．
１１７７、１１３６　。

ＮＭＲδ　（ＤｚＯ）　　　：　１．２３（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ４．３Ｈｚ）、　１．２９（３Ｈ。

ｄ、　、Ｔ＝６．３Ｈｚ）、　２．０５（’ＩＨ，ｍ）
、　３．１０（ＩＨ，ｍ）。

３．４５（３Ｈ，ｓ）、　３．４８（３Ｈ，ｍ）、　　
３．７０〜４．４０（１３Ｈ，ｍ）。

上記実施例３２と同様な方法で表４に示す化合物を得た
。

ヨードアセトアミドの代わりに種々のアルキル化剤（Ｙ
）を用い、実施例３２と同様にして表５の化合物を合成
した。

６ 参考例１ ＰＮＺ　　　　　　　　　　ＰＮＺ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（５５２ｍｇ、　　１
．５　ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０３ｍｇ、　
３．０ｍｍｏ　］　）の乾燥テトラヒドロフラン（６７
ｎｌ）溶液に、水冷下塩化ギ酸エチル（１８４ｍｇ、　
１．７　ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１，５
ｄ）溶液を滴下して０．５時間撹拌した。次いで４−（
３−アミノプロピル）ピリジン（３０６ｍｇ、　２．２
５　ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。酢酸エチルで
希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウム−無水炭酸ナトリウム乾燥、
溶媒留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、（２Ｓ、４３）　−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（３−（４−ピリジルプロピル）
アミノカルボニル〕−４−アセチルチオピロリジンを得
た。

ＩＲ，、、、ｃｍ−’（ｎｅａｔ）＋　３３００（ｂｒ
）、　１６９３．　１６０２゜１５２０、１４００．１
３４０．１１ｌ１０７Ｎ　δ（ＣＤＣｌ２）　　：　２
．３２（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．８（４Ｈ，ｍ）。

３．２〜３．５（３Ｈ，ｍ）、３．９〜４．１（ＬＨ，
ｍ）、　４．１〜４．２（ＩＨ，ｍ）、　４．３〜４．
４（ＬＨ，ｍ）、　５．２５（２Ｈ。

ｓ）、　６．６６（ＬＨ，ｂ？、　ｓ）、　７．１０（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．０ｆ（ｚ）。

７、４９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　８．２０
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　８．４９（２Ｈ，
ｍ） 次の表６に示すチオアセテートは、それぞれに対応する
アミンを用いて参考例１と同様の方法により得た。

参考例１７ ＰＮＺ　　　　　　　　　　ＰＮ２ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（７３６ｍｇ、　２．
０　ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）溶液にジ
メチルホルムアミド（触媒量）を加え、シュウ酸クロリ
ド（３０５ｍｇ、　２．４　ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液を室温で加え１時間撹拌した。水冷
下メチル（３−（４−ピリジル）プロピル〕アミン（３
００ｍｇ、　２．０　ｍｍｏｌ）　、次いでトリエチル
アミン（４８５ｍｇ、　４．８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メ
チレン（２ｍｌ）　溶液を加え１５分間撹拌した。炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、食塩水洗浄、無
水硫酸マグネンウム乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、（２Ｓ。

４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−Ｃ：３−　（４−ピリジル）プロピルコメチルア
ミノカルボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

ＩＲ，、ｔｃｍ−’（ｎｅａｔ）：　１７１５（ｓｈ）
、　１７００．１６５４．１６００゜１５１８、１３４
０．１１６０．１１０７　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　：、１．７−２．２（３Ｈ
，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）２．４−２．９（３Ｈ，
ｍ）、　２．９〜３．１（３Ｈ，ｍｌ　３．３−３．７
（３Ｈ，ｍ）、　３．９〜４．２（２１（、ｍ）、　４
．５−４、８（ＩＨ，ｍ）、　５．２Ｈ２１（、ｓ）、
６．９〜７．２（２Ｈ，ｍ）７．３−７．６（２Ｈ，ｍ
）、　８．１−８．３（２Ｈ，ｍ）、８゜４８．６（２
Ｈ，ｍ） 次の表７に示すチオアセテートは、それぞれ（こ対応す
るアミンを用いて参考例１７と同様の方法により得た。

参考例２７ ＰＮＺ　　　　　　　　　　　　　ＰＮＺ（２Ｒ，４Ｓ
）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−カルボキシメチル−４アセチルチオピロリジン（３８
２ｍｇ、　１．０　ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様
の方法により（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）　−１−Ｃ２−（３−ピリジルエ
チル）アミノカルボニル〕メチルー４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。

ＩＲ，、、ｃｍ　’（ｎｅａｔ）：　３２９５（ｂｒ）
、　１６９０（ｓｈ）、　１６８０゜１６５０（ｓｈ）
、　１５１３．１４１８．１３９５゜１３３８、１１ｌ
１ ００Ｎ　δ（ＣＤＣｌ２）　　：　２．２〜２．７（２
Ｈ，ｍ）、　２．３４（３Ｈ，ｓ）。

２．７　〜３．０（３Ｈ，ｍ）、　　３．２５（ＬＨ，
ｄａ、Ｊ＝７．３Ｈｚおよび１１．２Ｈｚ）、　３．４
〜３．７（２Ｈ，ｍ）、　３．８〜４．３（３Ｈ，ｍ）
、　５．１９（２Ｈ，ｓ）、　５．９８（ＩＨ，ｂｒ、
ｓ）。

７、１５〜７．３５（ＬＨ，ｍ）、　　７．３５〜７．
６５（３Ｈ，ｍ）８、２２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、　　８．４〜８．６（２Ｈ，ｍ）次の表８に示す
チオアセテートは、それぞれに対応するアミンを用いて
参考例２７と同様の方法により得た。

参考例３０ ８．６Ｈｚ） 参考例３１ ＰＮＺ　　　　　　　　　　　　ＰＮＺ（２Ｒ，４Ｓ）
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
カルボキシメチル−４アセチルチオピロリジン（３８２
ｍｇ、　１．０　ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の
方法により（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−１（４−メチル）ピペラジン
−１−イル〕カルボニルメチルー４−アセチルチオピロ
リジンを得た。

ＩＲｍ、、　ｃｍ−’（ｎｅａｔ）：　１６８７．１６
３４．　１５１５．１４２０１３９８、　１３４０．１
２８５．１１ｌ１００Ｎ　δ　（ＣＤＣｌ２　）　　：
　１．８〜２．０（ＩＨ，ｍｌ　２．２−２．６（６Ｈ
，ｍ）、　２．２９（３Ｈ，ｓ）、　２．３４（３Ｈ，
ｓ）、　２．６〜２．９（ＩＨ，ｍ）、　３．２〜３．
８（５Ｈ，ｍ）、　３．８〜４、０（ＬＨ，ｍ）、　４
．０〜４．５（２Ｈ，ｍ）、　５．２１（２Ｈ。

ｓ　）、　７．５１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
　８．２３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カル
ボキシ）エチル−４−アセチルチオピロリジン（１９８
ｍｇ、　０．５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の
方法により（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（３−ピリジルアミノ）カル
ボニルエチル−４−アセチルチオピロリジンを得たＩＲ
，、、ｃｍ−’（ｎｅａｔ）：　３２８０（ｂｒ）、　
　１７００（ｓｈ）、　　１６８０゜１５１６、　１４
００．　１３３８ ＮＭＲδ　（ＣＤＣｈ）　　：　　１゜６〜２．８（６
Ｈ，ｍ）、　　２．３５（３Ｈ，ｓ）３、２８（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚおよび１１．７Ｈｚ）。

３．９２（ＩＨ，ｍ）、　　４．０〜４゜３（２Ｈ，ｍ
）、　　５．２６（２Ｈ。

ｓ）、　　７．２〜７．４（２Ｈ，ｍ）、　　７．５３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　　８．２５（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　　８．３〜８．４５（ＩＨ，
ｍ）、　８．６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ）、　
９．２３（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ） 参考例３２ ＰＮＺ Ｉｑ ４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−（３−（４−ピリジル）プロピル）メチルアミノカル
ボニル）−４−メルカプトピロリジンを得た。

これを精製することなく次の反応に用いた。

次の表９に示すメルカプタン誘導体は対応するチオアセ
テート体より参考例３２と同様な方法により得た。

表９ Ｎ２ （２Ｓ、４Ｓ）−１−（＋）−二トロベンジルオキシカ
ルボニル）−１−（３−（４−ピリジル）プロピル）メ
チルアミノカルボニル）−４−アセチルチオピロリジン
（３３２ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０、７０ｍｌ）を室温下
に加え１０分間撹拌した。反応液にＩＮ−塩酸（０，７
０ｍｌ）を加え減圧下にメタツルを留去した後、残渣に
ジクロロメタンを加え、水洗、硫酸マクネンウム乾燥、
除煤し、（２ＳＮｏ。

Ｋ Ｏ Ｏ ２ しＮ−Ｍｅ ３ しＮ−Ｍｅ 　２− Ｎ。

１ Ｎα ３ 参考例３３ ０Ｈ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−］）−］ニトロベンジル
ー４−メチル−６（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０：ｌヘプト−３７−シオンー２−
カルボキンレート（２１８ｍｇ）を乾燥アセトニトリル
（２，０ｍ１）に溶かし、水冷下ジイソプロピルエチル
アミン（９４ｍｇ）　、ジフェニルクロロホスフェート
（１７８ｍｇ）を加え同温度で２時間撹拌した。ここに
乾燥アセトニトリル（３，０ｍ１）に溶かした（２Ｓ、
　　４Ｓ）　−１−ｐ−−−トロヘンシルオキシカルボ
ニル−２−（３−（４−ピリジル）プロピル）メチルア
ミノカルボニル−４メルカプトピロリジン（３１１ｍｇ
）　、ジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ）を加え
さらに２時間撹拌、反応液を酢酸エチルで希釈し、リン
酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグ
ネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トクラフィーにより精製することにより、（４Ｒ，５Ｓ
、　　６Ｓ、　　８Ｒ，２’Ｓ、　４’Ｓ）　−ｐ−二
トロペンジル−３−［１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（（３−（４−ピリジル）プロピル）メ
チルアミノカルボニル）ピロリジン４−イルチオクー４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ（３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒ，ｎ＋ｘ　ａｍ　’（ｎｅａｔ）：　３３８０．
１７６３．１７００．　１６４４゜１６０１、１５１７
．　１４０３．　１３３９ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　
　：　１．２８（３Ｈ，ａ、Ｊ−６，９ｆ（ｚ）、　　
１．３７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．０８
．２．９６（全部で３１１゜それぞれｓ）、　５．２１
（２）１．ｂｒ、ｓ）、　５．２４（ＩＨｄ、　Ｊ＝１
３．８Ｈｚ）、　５．５１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．８
Ｈｚ）。

６、９７〜７．２０（２ｔ（、ｍ）、　７．３５〜７．
６３（２Ｈ，ｍ）。

７、６５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　８．１０
〜８．３０（４Ｈ，ｍ）。

８、５２（２Ｈ，ｍ） 参考例３４ Ｈ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ（３，２，０〕ヘプト−３７−シオンー２−カル
ボキシレート（５４ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（１，
０ｍ１）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（２２
ｍｇ）　、ジフェニルクロロホスフェート（４５ｍｇ）
を水冷下に加え、同温度で１時間撹拌した。ここに乾燥
アセトニトリル（１，０ｍ１）に溶かした（２Ｓ、４Ｓ
）−１−ｐ−＝トロベンジルオキシカルボニル−２−（
２−（３−ピリジル）エチル）メチルアミノカルボニル
−４メルカプトピロリジン（９５ｍｇ）　、ジイソプロ
ピルエチルアミン（２２ｍｇ）を加え、さらに１．５時
間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水洗、
硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）ｐ−ニトロベンジル
−３−［１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−（（２−（３−ピリジル）エチル）メチルアミノカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオクー４−メチル−６
−（１ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トを得た。

Ｉ　Ｒｍ、ｘｃｍ”−’（ｎｅａｔ）：　３４００．１
７５５．１６９０．１５１２゜１３３２　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ　）　　　：　１．２７（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ−１，０Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、　２．８８．２．９６．３．００　（全
部で３Ｈ，それぞれｓ）、　３．２７（ＬＨ，ｍ）。

５．３０（３Ｈ，ｍ）、　５．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
３．５Ｈｚ）。

７．２６（ＩＨ，ｍ）、　７．４〜７．６（３Ｈ，ｍ）
、　７．６５（２ｆ（。

ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　ｓ、　２２（４Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８．６ｔ（ｚ）、　ｓ、　４〜８．６（２Ｈ，ｍ） 参考例３５ ＩＨ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　−１）−二トロペンシル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２，Ｆ〕ヘプト−３７−シオンー２−
カルボキシレート（１８１ｍｇ）を乾燥アセトニトリル
（２，０ｍ１）に溶かし、水冷下ジイソプロピルエチル
アミン（８１ｍｇ）　、ジフェニルクロロホスフェート
（１７５ｍｇ）を加え同温度で１時間撹拌した。ここに
（２Ｓ、４Ｓ）　−１−ｐニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−（２（２−ピリジル）エチル）メチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（３０３ｍｇ）
を乾燥アセトニトリル（３，０ｍ１）に溶かして加え、
さらにジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ）を加え
、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リン
酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マク
゛ネシウム乾燥、除煤し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトクラフィーで精製することにより、（４Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４°５）ｐ−ニトロベンジル−３
−［１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（
（２−（２−ピリジル）エチル）メチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオシー４−メチル−６−（
ｌ−ヒトロキシエチル）−１−アサビシクロ〔３２，０
〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　　’　”、２８（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、　１．８７（ＬＨ，ｍ）、　２．７３（ＬＨ
。

ｍ）、　２．９２．２．９３．２．９５．３．０１　（
全部で３１４゜それぞれｓ）、　４．８０（ＩＨ，ｍ）
、　５．２６（３Ｈ，ｍ）５、４９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
１３．９Ｈｚ）、　７．００〜７．７５（７Ｈ。

ｍ）、　８．２２（４Ｈ，ｍ）、　８．５０（ＬＨ，ｍ
）。

参考例３６ ＩＨ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アサビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−３７−シオンー２−カル
ボキシレート（２，５５ｇ）を乾燥アセトニトリル（１
０，０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（
１，０９ｇ）、ジフェニルクロロホスフェート（２，０
６ｇ）を水冷下に加え２時間同温度で撹拌した。ここに
乾燥アセトニトリル（１０９０ｍ１）に溶かした（２Ｓ
、４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−
４−メルカプトピロリジン（３，０８ｇ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（１，０９ｇ）を加えさらに４時間撹
拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸−カリウム水溶液
、飽和食塩水で洗い、硫酸マク゛ネシウム乾燥、除煤、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することによ
り、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ、２’Ｓ、　４’５）−
１）−二トロベンジルー３−〔１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（４−メチルピペラジン−１−
イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオシー４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔３２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒ，、、、、ｃｍ−’（ｎｅａｔ）：　３４００．
１７５０．１６９５．１６３０゜１５９３　１５００、
１４２３．１３９０１３２４、１２７１．１１９３．１
１２ＯＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　　：　１．２６（３
Ｈ，ｄ、Ｊ’７．３Ｈｚ）、　１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、　１．９１（ＩＨ，ｍｌ　２．３２（
３Ｈ。

ｓ）、　２．７３（ＩＨ，ｓ）、　４．７２（ＬＨ，ｍ
）、　５．２２（３ｔ（ｍ）、　５．４３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、　７．４０−７゜６０（２Ｈ，ｍ
）、　７．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　８．
２０（４Ｈ，ｄ０ Ｊ＝８．９Ｈｚ） 上記参考例３６と同様な方法で表１０に示す化合物を得
た。

２ 参考例５１ ０１１ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　−ｐ−ニトロベンジル−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ［３，２，Ｏ：］］ヘプトー３７−シオンー２
−カルボキンレート２１７　ｍｇ）を乾燥アセトニトリ
ル（２，０ｍ１）に溶かし、水冷下にジイソプロピルエ
チルアミン（９３ｍｇ）、ジフェニルクロロホスフェー
ト（１７８ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。ここに乾燥
アセトニトリル（２，０ｍ１）、乾燥テトラヒドロフラ
ン（４，０ｍｌ）に溶かした（２Ｓ、４Ｓ）−１−１）
−二トロペンジルオキシカルボニル−１−（２−（１−
メチルピペリジン−４−イル）エチル）アミノカルボニ
ル−４メルカプトピロリジン（２９３ｍｇ）　、Ｌ　　
８−ジアザビシクロ〔５゜４．０ｌ−７−ウンデセン（
２１８ｍｇ）、を加え１時間撹拌した。反応液にリン酸
緩衝液（ｐＨ，７，０）を加えジクロロメタンで３回抽
出し、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除煤し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とで（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２Ｓ、４’Ｓ）　−ｐ
−二トロペンシル−３−［１−ｐニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（（２（１−メチルピペリジン−４−
イル）エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕＝４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
■−アサビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒ，、、ｃｍ＝（ｎｅａｔ）：　３３００．１７６
２．１７０３．１５１９゜１４８７、１３４２．１２０
４．　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　　：　１．２４（３Ｈ，ｄ
、Ｊ’７．３Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
．３Ｈｚ）、　２．３５（３Ｈ，ｂｒ、　ｓ）。

参考例５２ ０）（ 参考例５３ Ｈ （３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，３Ｈｚ）、　　２．３５（３Ｈ
，ｂｒ、　ｓ）。

前記参考例と同様な方法により（４Ｒ，５Ｓ６Ｓ、８Ｒ
，２’Ｓ、４’Ｓ）　−ｐ−ニトロベンジル〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル２−　（（１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）エチル）アミノカルボニ
ルメチル）ピロリジン４−イルオチ〕−４−メチル−６
−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レートを得た。

ＩＲ，、、ｃｍ　’（ｎｅａｔ）：　３３５０．　１７
５８．　１６９３．　１５１８゜１３３９　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　　：　１．２５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　　１．３６（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ
、８Ｒ）−１）−ニトロベンジル−４−メチル−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３，２，
０）ヘプト−３７−シオンー２−カルボキシレート（２
５６ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（１，５ｍ１）に溶か
し、ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ）、ジフ
ェニルクロロホスフェート（２０６ｍｇ）を水冷下に加
え、同温度で４時間撹拌した。一方（２Ｓ、４Ｓ）−１
ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−２−（３（４−
ピリジル）プロピル）アミノカルボニル）−４−メルカ
プトピロリジンを乾燥アセトニトリル（３，０７ｎｌ）
に懸濁し、ビス（トリメチルシリ００ ０１ ル）アセトアミド（１６５ｍｇ）を加え、６０°Ｃに加
熱して溶かしたのちに放冷した。この溶液を上記のホス
フェート体の溶液に水冷下加え、さらにジイソプロピル
エチルアミン（１０８ｍｇ）を加え、１５分後、１，８
−ジアザビシクロ（５，４，０１７−ウンデセン（２０
３ｍｇ）を追加し１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、リン酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗い、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣を再び酢酸
エチル（５０ｍｌ）に溶かし、水冷下、０．ＩＮ−塩酸
（５，０ｍ１）を加え激しく１時間撹拌した。ここにリ
ン酸緩衝液を加えジクロロメタンで３回抽出、有機層を
硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、（４Ｒ，５Ｓ６Ｓ、８Ｒ
，２’Ｓ、４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−［１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（（３−（
４−ピリジル）プロピル）アミノカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）１−アザビシクロ［３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒｍ、Ｘ　ｃｍ−’（ｎｅａｔ）：　３３５０．１
７６０．１６９７．１５１８゜３４Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　　・１．２６（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ・７．０Ｈｚ）、　　１．３６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、　１．８４（２ｔ（、ｍ）、　２．６０
（２ｔ（ｍ）、　７．０９（２Ｈ，ｍ）、　７．４９（
２Ｈ，ｍ）、　７．６２（２Ｈ。

ｍ）、　８．２０（４Ｈ，ｍ）、８．４８（２Ｈ，ｃｌ
、Ｊ＝５．９Ｈｚ）上記参考例５３と同様な方法で表１
１に示す化合物を得た。

参考例６１ ０Ｈ ａ）　　（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　　　Ｔ）　　＝
トロヘンシル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［３，２，０〕ヘプト３．７−
シオンー２−カルボキシレート（２５６ｍｇ）を乾燥ア
セトニトリル（２，０ｍ１）に溶かし、水冷下ジイソプ
ロピルエチルアミン（１０８ｍｇ）、ジフェニルクロロ
ホスフェート（２００ｍｇ）を加え２時間同温度で撹拌
した。ここに乾燥アセトニトリル（２，０ｍ１）に溶か
した１−ｐ−二トロペンシルオキシカルボニル−２−（
４−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
）ピペラジン−１イルカルボニル）−４−メルカプトピ
ロリジン（４９１ｍｇ）　、ジイソプロピルエチルアミ
ン（１０８ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、リン酸−カリウム水溶液、飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで
（４Ｒ，５Ｓ、　　６Ｓ、　　８Ｒ，２’Ｓ、　４’５
）−ｐ−二トロベンジル−３−〔１−ｐ−二トロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（１−（２（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２
，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ートを得た。

ＩＲｍ、。ｃｍ−’（ｎｅａｔ）：　３２５０．１７６
３．１７０３．１６６４゜１６５７、１５２１．１３４
２ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　　：　０．０６（６）１．
ｓ）、　０．８９（９Ｈ，ｓ）。

１、２９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　１．３
７（３Ｈｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　　２．５０（６Ｈ
，ｍ）、　　３．３８（２Ｈ，ｍ）、　　３．５６（２
Ｈ。

ｍ）、　　３．７６（２Ｈ，ｍ）、　　５．１（］−５
，５５（４ｔｌ、　ｍ）。

７、４０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、　　７．６５（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）８、２４（４Ｈ，ｍ） ｂ）　　（４Ｒ，５Ｓ、　　６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４°
５）ｐ−ニトロベンジル−３−（１−ｐ−二トロペンジ
ルオキシカルホニル−２−（４−（２−（ｔブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，
２，Ｏｌヘプト２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（４７６ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４，０
ｍ１）に溶かし、室温下撹拌し、酢酸（６５７ｍｇ）、
ＩＮ−ぶつ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフ
ラン溶液（２，１６ｍ１）を加え、同温度で９時間撹拌
した。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、ジ
クロロメタンで３回抽出、有機層を硫酸マグネシウムに
て乾燥、除媒し、シリカゲルカラムクロマトクラフィー
で精製することにより、（４Ｒ１５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２
’Ｓ、４’５）−１）−ニトロベンジルー：３−　［１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−（４−（
２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン４−イルチオ〕−４−メチル−６−（ｌ
−ヒドロキシエチル）−１−アザビンクロ［３，２，０
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
を得た。

Ｉ　Ｒ，、ｘ　ｃｍ　’（ｎｅａｔ）：　３２５０．　
１７６２．　１７０３．　１６５８゜１５２１、　１３
４２゜ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　　：　１．２８（３Ｈ，ｄ
、Ｊ・７．３Ｈ２）、　　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ）、　　１．９２（ＬＨ，ｍ）、　２．８０（
６Ｈ。

ｍ）、　２．９３（ＬＨ，ｍ）、　３．２０〜３．８０
（９Ｈ，ｍ）。

４、０８（ＬＨ，ｍ）、　４．２６（３Ｈ，ｍ）、　４
．７３（ＩＨ，ｍ）。

５．２５（３Ｈ，ｍ）、　５．４９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１
３．８Ｈｚ）７、３５〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、　７．
６４（２ｔ（、ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）。

８、２２（４Ｈ，ｍ） 参考例６２ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−１）−二トロベンジル−
３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−４メチル−６−
（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２
−エン−７−オン２−カルボキシレート（７１４ｍｇ）
を乾燥アセトニトリル（３，０ｍ１）に溶かし、水冷下
（２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル２−　（４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリ
ジン−１−イルカルボニル）−４−メルカプトピロリジ
ン（５０５ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（３，０ｍ１）
に溶かして加え、さらに１．８−シアサビシクロ（５，
４，０）−７−ウンデセン（１８２ｍｇ）を加え２時間
同温度で撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、
飽和食塩水洗、硫酸マグネシウム乾燥、除煤し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とで（４Ｒ，５Ｓ６Ｓ、　　８Ｒ，２’Ｓ、　４°５）
−ｐ−二トロベンジルー３−（１−ｐ−ニトロベンジル
−２−（４（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−
１イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕４−メ
チル−６−（１−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル）−１−アザビシクロ［３，２，０：
ｌヘプト−２−エン−７−オン２−カルボキシレートを
得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾０は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ
   ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２はカルボキシル基の保
   護基、または陰電荷を、Ｒ＾３は水素原子またはアミノ
   基の保護基を、Ｒ＾４は低級アルキル基、または置換さ
   れた低級アルキル基を、ｋは０から４の整数を、Ｘは酸
   残基、またはＲ＾２が陰電荷である時の分子内ＣＯＯを
   、及びＱ＾■は次の一般式［１］から［４］のうちいず
   れかの第四級窒素原子を含む基を示す。 一般式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼［１］ （式中、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基または２−
   ヒドロキシエチル基を、Ｒ＾６は水素原子または低級ア
   ルキル基を、ｎは０〜４の整数を示す。 一般式［２］ ▲数式、化学式、表等があります▼［２］ （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ低級アルキル基
   を示すかまたはＲ＾７とＲ＾８が一緒になってアルキレ
   ン基を、またはＲ＾８は置換された低級アルキル基を示
   す。） 一般式［３］ ▲数式、化学式、表等があります▼［３］ （式中、Ｒ＾９は低級アルキル基を、または置換された
   低級アルキル基を示す。） 一般式［４］ ▲数式、化学式、表等があります▼［４］ （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾９およびｎは前記と同じ
   意味を示す。）〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物及びその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾０は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ
   ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２はカルボキシル基の保
   護基、または陰電荷を、Ｒ＾３は水素原子またはアミノ
   基の保護基を、Ｒ＾４は低級アルキル基、または置換さ
   れた低級アルキル基を、ｋは０から４の整数を、Ｘは酸
   残基、またはＲ＾２が陰電荷である時の分子内ＣＯＯを
   、及びＱ＾■は次の一般式［１］から［４］のうちいず
   れかの第四級窒素原子を含む基を示す。 一般式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼［１］ （式中、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基または２−
   ヒドロキシエチル基を、Ｒ＾６は水素原子または低級ア
   ルキル基を、ｎは０〜４の整数を示す。 一般式［２］ ▲数式、化学式、表等があります▼［２］ （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ低級アルキル基
   を示すかまたはＲ＾７とＲ＾８が一緒になってアルキレ
   ン基を、またはＲ＾８は置換された低級アルキル基を示
   す。） ▲数式、化学式、表等があります▼［３］ （式中、Ｒ＾９は低級アルキル基を、または置換された
   低級アルキル基を示す。） 一般式［４］ ▲数式、化学式、表等があります▼［４］ （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾９およびｎは前記と同じ
   意味を示す。）〕 で表される新規なβ−ラクタム化合物及びその塩を製造
   するにあたり、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾０、Ｒ＾１及びｋは前記と同じ意味を、Ｒ
   ＾２＾ａはカルボキシル基の保護基を、Ｒ＾３＾ａはア
   ミノ基の保護基を、及びＱは、Ｑ＾■を表わす前記一般
   式［１］ないし［４］の基から、陽電荷を除いたところ
   の対応する第三級窒素原子を含む基を示す。〕で表わさ
   れるβ−ラクタム化合物と一般式〔III〕Ｒ＾４−Ｘ＾
   ａ〔III〕 〔式中、Ｒ＾４は前記と同じ意味を、及びＸ＾ａは酸残
   基を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式〔IV〕▲数式
   、化学式、表等があります▼〔IV〕 〔式中、Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾ａ、Ｒ
   ＾４、ｋ、Ｑ＾■、及びＸ＾ａは前記と同じ意味を示す
   。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒ＾０
   及びＲ＾３が水素原子でＲ＾２が陰電荷であるβ−ラク
   タム化合物を所望する場合には、次いでＲ＾０における
   水酸基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基Ｒ
   ＾２＾ａの除去反応、及びアミノ基の保護基Ｒ＾３＾ａ
   の除去反応を適宜組合せた反応に付することを特徴とす
   る前記一般式〔 I 〕で表わされる新規β−ラクタム化
   合物及びその塩の製造法。