JPH03264594A - １，５―アンヒドログルシトール類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒ、　ｐ　ｓの活性発現中心は、上記三つの部分のう（
産業上の利用分野） ち、リビッドＡと呼ばれるリン脂質部分であり、本発明
は、免疫賦活剤、 抗腫瘍剤等の医薬とし ニ糖アミンに脂肪酸残基とリン酸が結合した下記の様な
構造を有するものである〔日本細菌学雑誌ＩｃＩＬ上１
．　５７　（１９８５）およびＰ　ｒ　ｏ　ｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｊ、、ＵＳＡ８０．４６２４
−（１９８３））。

Ｅ、Ｃｏ１１のリピッドＡ 最近の研究によれば、」二人に示された非還元。

還元の各サブユニット単独でもリピッドＡ様活性を有す
ることが判明しており、様々な類縁体が合成されている
。

例えば、特表昭６０−５０１２５９号公報には還元サブ
ユニットに近似したりピントＸ類縁体とその製造法が、
特開平１−１．４．６８９１号公報にはモノホスポリル
リピンドＡ誘心体が、特開昭６１　２４６１９５号公報
にはりピットＡ型の新規な三糖及び三糖誘導体が、特開
昭６１−２７５２９９号公報にはデオキシムラミルジペ
プチド誘導体が、特開昭６４−５２７９３号及び同６３
−１７９８８５号公報にはりピッドＡの非環元サブユニ
ットのリン酸残基を硫酸残基で変換したクルコピラノー
ス誘導体が開示されている。

そして、本発明者らも、より偶１い活性を有するリピッ
ドＡ誘導体を得るべく様々の合成を試み、とりわけ非環
元サブユニット誘導体について置換基を変えたり、その
導入位置を変換するなど数多くの新規誘導体を合成し、
その結果、これら誘導体中に天然りピントＡと類似の強
い活性か見られることを見い出し、すでに多くの特許出
願を行ってきた（例えば、特願平１−２４．１８６６号
、特願昭６３−２１５６１．３号、特願昭６３−２１５
６１２号、あるいは特開平２−２５４９４号公報、特開
平１−１４６８９２月公報、特開昭６３−４４５８８号
公報、特開昭６３−３３３９１号公ｆｌ。

特開昭６３−３０４９５号公報、特開昭６２−１２９２
９２号公報、特開昭６１−１７２８６７号公報、特開昭
６１−１２６０９４号公報、特開昭６１−　］、　２６
０９３号公報）。

（発明が解決しようとする課題） 上記のとおり、リピッドへ類縁体については様々の研究
が行われており、各種置換基による修飾、置換基導入部
位の検討が詳細にわたって行われている。しかしながら
、同し置換基でもその心入部位によって活性が大きく異
なるなど、医薬品として実用化し得るものは末だ開発さ
れておらず、より強い活性を有し、かつ低毒性の化合物
の出現が望まれている。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、
リピッドＡの特異な生物活性を発現する最小構造及び置
換基の心入部位について引き続き情意研究した結果、強
弱の差はあるがマイトジェン活性、腫瘍壊死囚子誘健性
、インターフェロン誘発性等の天然リピッドＡと類似の
強い活性を有し、かつ低毒性の化合物を見出し、本発明
を完成したものである。

本発明によれば、新規１，５−アンヒドログルシトール
類縁体は下記−形成〔Ｉ〕で示される構造を有する。

（ＣＨ２）Ｉ＋ ＣＨ３ ただし、式中１は５−１７の整数を、ｍは７〜１９の整
数を、ｎは４〜１６の整数を意味する。

本発明の１，５−アンヒドログルシトール類縁体（Ｔ）
は、環の３位をα−アルキル置換脂肪酸でアシル化し、
かつ］位をデオキシ化した点に構造上の大きな特徴を有
するものであり、医薬としての有用性が特に期待される
。これら化合物〔■〕には立体異性体がＶｊ在し得るが
、単離された異性体、異性体混合物のいずれも本発明に
包含されるものである。

これら１゜ ５−アンヒドログルシトール類縁体 例えば次のごとき反応によって製造す ることができる。

譬 Ｃ＝０ （化合物 １．２．３） Ｃ＝Ｏ ＣＨ２ ＣＨ−Ｏ８ＥＭ （ＣＨ２ル （ＣＨ２１ｎ Ｃ＝０ （ＣＨ２）。

Ｃ＝０ （ＣＨ２）Ｉ＋ Ｃ＝。

ＣＨ２ ＯＨ−ＯＨ （ＣＨ２）。

Ｃ＝Ｏ ＯＨ２ ＯＨ−ＯＨ （ＣＨ２）ＩＩ ＯＨ３ （第１工程） １．５−アンヒドローグルシトールより誘導した公知の
化合物〔■〕　（例えば、特開昭６１−１９７５８２号
公報参照）と、３位水酸基を〔２−（トリメチルシリル
）エトキシメチル〕基で保護した脂Ｒｈ酸化合物を反応
させることにより、化合物［］Ｔ）をアミド化し、化合
物〔■Ｉ〕を得る。

（第２工程） １．５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６Ω−イソプ
ロピリデン−２−（（３Ｋ）−１−Ｃ２−（トリメチル
シリル）エトキシメトキシコテトラデカナミド）−旦一
グルシトール等のごとき、３位以外の水酸基を適宜保護
した一般式［ＩＴｌ、）で示される化合物を、ジクロロ
メタン等の溶媒中で、触媒量のジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）を加え、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド　ヒドロクロライド
（Ｗ　Ｓ　Ｃ−ＨＣｌ　）の存在下、α−アルキル置換
脂肪酸（ＲＯＨ）と反応させて、３位のヒドロキシル基
をアシル化し、化合物（ＩＶ）を得る。

（第３工程） 第２］二程で得られた化合物ＣＩＶ　］　を酢酸水溶液
に溶解させ、加水分解させることによって４，６位の保
護基をａｗ！、シ、化合物〔■〕を得る。

（第４工程） 化合物［Ｖ）をジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し
た後、イミダゾール存在下、ｔｅｒｔブチルジフェニル
シリルクロライド（Ｔ　Ｂ　Ｄ　Ｐ　ＳＣ］、　）と反
応させて６位の水酸基を保護し、化合物〔■〕を得る。

（第５工程） 化合物〔■〕をＤＭＡＰとともにピリジンとジクロロメ
タンの混合溶媒等に溶解し、ジフェニルホスホノクロリ
ゾイトと反応させて、４位にジフェニルホスホリル基を
有する化合物〔■〕を得る。

（第６エ程） 化合物〔■〕をジクロロメタン等に溶解し、ＢＦ３・０
Ｅｔ２等の酸を添加して６位の保護基及び２位のテトラ
デカナミド部の３位水酸基の保護基を脱趙し、化合物〔
■〕を得る。

（第７エ程） 化合物〔■〕をエタノール、メタノール等の溶媒に溶解
し、ｐｔ○２等を加えて水素添加して、４位がホスホリ
ル基である最終目的化合物〔Ｉ〕を得る。

また、上記第２工程におけるα−アルキル置換脂肪酸の
あるものは公知であり、他のものも公知化合物から容易
に製造することができる。例えば、無水のテトラヒドロ
フランと無水ヘキサメチルホスホリックトリアミド（Ｈ
ＭＰＡ）の混合溶媒中にて、対応する炭素数の直鎖カル
ボン酸に、２等量のリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
　Ｄ　Ａ、　）を加え、ジアニオンとし、対応する炭素
数の直鎖アルキルハライドを加えて反応させることによ
り、カルボン酸のα位にアルキル側鎖を導入することが
できる。−形成で示せば下記のとおりである。

〔医薬品への適応〕

一般式〔■〕で示される本発明化合物は通常全身的ある
いは局所的に、経口または非経口で投与される。

投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回にＯ
，０１ｍｇ−１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経
口あるいは非経口投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、分散剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウＷ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの他無水ケイ酸
末等の吸着剤と混合される。又、組成物は常法に従って
、不活性な希釈剤以外の添加剤を含有してもよい。

錠剤又は丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、又、２
以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチン、エチルセ
ルロースのような物質のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノール、植物油、乳化剤等を含む。この組成物
は不活性な希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤のような補助剤
、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤を包含する
。水性の溶液剤、可溶化剤，懸濁剤としては例えば、注
射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその
誘導体、トリエタノールアミン、ジェタノールアミン、
モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミ
ン類の他、無機アルカリ等も含まれる。

非水溶性の溶液剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類がある。又、非水
溶性の可溶化剤としては、例えば、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混
成ミセル形成）及び、レシチン及び水添レシチン（リポ
ソーム形成）等がある。又、植物油等非水性の溶解剤を
、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレングリコール等を乳化
剤として製するエマルジョン製剤も含まれる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤及び
ペッサリー等が含まれる。

次に、本発明の化合物の薬理作用を具体的に実験方法と
ともに示すが、本発明の化合物は、その他、ＩＬ−１誘
導等の免疫賦活試験においても有意な結果をもたらし、
しかも局所シュワルツマン反応及び発熱性等の諸試験に
おいて低毒性であった。

実験例１　好中球での０２−産生増強活性好中球での０
２−産生増強活性は以下の実験系を用いて求めた［Ｊ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１６０巻。

１６５６〜１６７１．１９８４年参照］。

Ｃ　３　Ｈ　／　Ｈ　ｅ　Ｎマウス（ｍ性，８〜９週齢
）の腹腔に０．　　２％（Ｗ／Ｖ）カゼイン生食液を投
与し、その３時間後に腹腔に誘導された腹腔浸出細胞（
９０％以上が好中球）を採取した。こうして得られた腹
腔浸出細胞（１．７Ｘ　１０６個／　ｍｌ／　ｔ；ｕｂ
ｅ）を本発明化合物存在下（ｌあるいは１０μｇ　／　
ｒｒ　１　）で３７℃，６０分間インキュベーションし
た後、チトクロムＣ（８０μＭ）とｆｏｒｍｙｌ−ｍｅ
ｔｈｉｏｎｙｌ−１ｅｕｃｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎ
ｉｎｅ　　（　Ｆ　Ｍ　Ｌ　Ｐ　）　　（０．１μＭ）
を加えた。Ｓｕｐｅｒ。

ｘｉｄｃ　　ｄｉｓｍａｌ；ａｓｅ　（ＳＯＤ）の存在
あるいはノ１．存在丁；て３７℃、１０分間反応させた
後、ＳＯＤによって阻害され得るヂトクロムＣの二元量
を、５５０　ｎ　ｍと５４１．７ｎｍの吸光度の差及び
モル吸光係数（１−６，５Ｘ　］、　０３）から算出し
た。０２−産生増強活性は、下式のＳ　ｔ　ｉ　ｍ　ｕ
　］、　ａｔｊｏｎ　　％で表した。

本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。

＊２−デオキシ−３−Ω−〔（２凡玉）−２ドデシルヘ
キサデカノイル］−２＜（３尺）３−ヒドロキシテトラ
デカナミド〕　−旦−グルコビラノース（化合物１６の
１−ヒドロキシ体に相当） 実験例２　　ＴＮＦ産生活性 ＴＮＦの産生活性は以下の実験系を用いて求めた。

ＩＣＲマウス（雌性、６〜７週＠）に第一刺激剤として
Ｃｏｒ　　ｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　Ｌｌ工ｖｕｍ　
　５％懸濁液（０，２ｍｌ生食）を静脈内投与した。投
与９日後に第二刺激剤として本発明化合物１０μｇ／マ
ウスを静脈内投与し、９０分後に眼窩静脈若より血液を
０．　５〜１ｍｌ採取した。血液を室温で５〜６時間放
置した後、７２００　Ｘ　ｇ＋５分間遠心分離すること
により血清を採取した。

血清は５６℃、３０分間インキュベーションし非動化し
た後実験に用いた。

血清中のＴＮＦ量はＬ９２９細胞に対する細胞障害性を
指標として測定した。Ｌ　９２９細胞は、１０％ＦＢＳ
および２μｇ／ｍｌアクチノマイシンＤを含むＲＰＭＩ
　１６４０培地に、６Ｘ１０’個／Ｗｅ　ｌ　ｌ　（０
，１ｍ１）の濃度に調整し、９６穴プレートに播いた。

１０％ＦＢＳを含むＲＰ　Ｍ　Ｉ　１６４０培地で血清
を段階的に希釈し、０．１ｍｌずつ細胞に添加した。３
７℃で４８時間培養後、メタツルで生細胞を固定した。

０．２％クリスタルバイオレットで細胞を染色した後］
−％ＳＤＳで細胞を溶解し、５５０ｎｍの吸光度を測定
した。細胞障害割合（％）を下式により求め、５０％細
胞障害性を示した血清の希釈率の逆数を、血清中のＴＮ
Ｆ量（Ｕ／ｍｌ）とした。

細胞障害割合（％）＝ 本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。

表 実験例３　マイトジェン活性 マイトジェン活性は以下の実験系を用いて求めた［Ｅｕ
ｒ、Ｊ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、１４巻、１ｏ９〜１１
４．１９８４年参照コ。

Ｃ３Ｈ／　Ｈ’　ｅ　Ｎマウス（雄性、６−１０週諒）
の肺臓を無菌的に摘出し、ＭＥＭ　（Ｅ　ａ　ｇ　ｌ　
ｅ’ｓ　　ｍｉｎｉｍｕｍ　　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　　
ｍｅｄｉｕｍ）中でほぐした後、ステンレスメツシュを
通過させることにより肺臓細胞を採取した。採取した肺
臓細胞中の混入赤血球を溶血させた後、細胞を、５％Ｆ
ＢＳを含ｔｉＲＰＭ１１６４０培地に懸濁し実験に用い
た。

本発明化合物のマイトジェン活性の評価は本発明化合物
で処理した肺臓細胞中に取り込まれた３Ｈ−チミジンの
量を測定することにより行った。すなわち、５ＸＩＱ６
個／ｗｅ　ｌ　１　　（Ｌｏｏμｌ）　に調整した肺臓
細胞を、９６穴プレートに播き、本発明化合物（１０μ
ｇ／１００μｌ／ｗｅｌ　１）を加え、３７℃、５％Ｃ
○２下で４８時間培養した後、１μＣｉ／ｗｅｌｌ　　
（５０μｌ）の３Ｈ−チミジンを加え更に４時間培養し
た。細胞をＰＢＳ　（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅ
ｒｅｄ　　５ａｌｉｎｅ）で洗浄した後、細胞に取り込
まれた３Ｈチミジンの量（放射能量）を液体シンチレー
ションカウンターを用いて定量した。結果は下式で示す
Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　　Ｉｎｄｅｘで表わした。

本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。

表 実験例４　生体内でのコロニー刺激因子誘導活性生体内
でのコロニー刺激因子（ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｎｇ　　ｆａｃｔｏｒ；　Ｃ３Ｆ）誘導活性は以下の
実験系を用いて評価した［Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２１
巻、４２７〜４３６．１９７１年参照］。

本発明化合物５μｇを、Ｃ５７ＢＬマウス（雄性、８〜
１０週＠）の尾静脈に投与した。６時間後に、同マウス
の眼窩靜脈炒より血液を採取し、４℃にて２時間放置し
て血液を十分に凝固させた後、ｌ　５００Ｘｇで遠心分
離し、その上清を、Ｃ８Ｆを含む血液試料として回収し
た。

骨髄細胞は血清を採取したマウスと同系のマウスの大腿
骨より調整した。すなわち、無菌的に取り出した大腿骨
の両端を切断し、その一方に注射針を差込み、培養液（
Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’　　　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　　Ｅａｇ
ｌｅ　　Ｍｅｄｉａ；　ＤＭＥＭ）で骨髄細胞を洗い出
した。この細胞浮遊液をよく攪拌した後、培養液で数回
洗浄し、再び培養液に懸濁した。

０、　３％寒天、２５％馬血清、５０μＭ２ｍｅｒｃａ
ｐｔｏｅｔｈａｎｏｌを含む培地（ＤＭＥＭ）に、骨髄
細胞を最終細胞濃度が１０５個／ｍ１になるように調整
し、同培地で１／３に希釈した上述の血清試料を１００
μｌ添加して、直径３５ｍｍの培養皿に播き、３７℃、
７％Ｃ○２下で７日間培養しコロニーを形成させた。２
０個以上の細胞が余り離れずに一群となって集落をなし
ている場合をコロニーとして計算し、その数をもって本
発明化合物のＣ８Ｆ誘導能とした。

本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。

表 実験例５　ガラクトサミン負荷致死毒性ガラクトサミン
負荷致死毒性は以下の実験系を用いて求めた［、７．Ｂ
ｉ、ｏｃｈｅｍ、、９８巻。

３９５〜４．０６，１９８５年参照］。

Ｃ５７Ｂ　Ｌマウス（雌性、７週■）に、］、　Ｏｍｇ
のＤ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−ＨＣＩを腹腔内投
与し、その直後に本発明化合物を尾静脈投与した。一般
状態観察を、投与後１時間毎に７時間後まで、及び翌日
から１日毎に７日後まで行った。

本発明化合物は次表に示すような致死毒性を示した。

表 以下に、本発明に係る最終目的化合物ＣＩ　、）の製造
方法を実施例によって、また、中間体化合物ＣＩ］Ｔ）
〜〔■〕の製造方法を製造例によって具体的に説明する
。しかし、これによって本発明が限定されるものではな
いことは勿論である。

なお、本発明に係る化合物［Ｉ〕及びその製造に有用な
中間体化合物（ＴＶＩ〜〔■〕と、化合物番号の関係を
示せば次表のとおりである。また、ここで１とｍの関係
は構造式から見て明らかなとおり、互換性を有しており
、例えば、１＝１１．。

ｍ＝１７の関係は、別の見方をすればｌ　＝　１７゜ｍ
−１１であるともいえる。

製造例：中間体［１１１）〜〔■〕の製造（フロー参照
） 製造例１（第１工程；化合物ＣＩＩＩ）の製造）０１．
５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ω−イソプロ
ピリデン−２−［（３尺）−３（２−（）リメチルシリ
ル）エトキシメトキシ）テトラデカナミド］−■−グル
シトール（化合物上＊） 旦−グルコサミンより誘導した公知化合物２アミノ−１
，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４゜６−Ｑ−イソプ
ロピリデン−Ｄ−グルシトール（５，８ｇ）と（Ｒ）−
３−ヒドロキシテトラデカン酸より誘導した（Ｒ）　−
３−（２−（）リメチルシリル）エトキシメトキシ）テ
トラデカン酸（公知化合物）　（１０，７ｇ）及び１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド　ヒドロクロライド（ＷＳＣ−ＭＣＩ）（ｌ１ｇ
）を乾燥ジクロロメタン（４４ｍｌ）に溶解し、水冷下
攪拌した。反応の進ｔテは、薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝４Ｑ：　　１
）で追跡し、反応終了後、反応液にジクロロメタンを加
え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた
。

減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ｉｏｏ：　
　１）で精製し、無色結晶（化合物１＊）（１４ｇ、収
率８８Ｉ）を得た。

［α　コｏニー６．９０”　　（Ｃ＝１．１０．ＣｌＣ
１１２Ｃ１２）：６１〜６２°Ｃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：３４５０．３２８０．
１６４０．１５５０　、１４６０．１３８０゜８６０〜
８３０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ”Ｓ：
０．０３（９Ｈ，ｓ、Ｍｅ３Ｓｉ）、０、８５−０．９
７（５）１．　ｍ、−山ＴＨ３，−Ｍｅ）、　１　、２
０−１．６０（２０１１，ｍ。

Ｃ１１２１，１，４３，１，５２（６ｔｌ、ｅａｃｈ　
ｓ、−ＣＭｅ２）、２．３８，２．４８（２）１　＋　
Ａ　Ｂ　ｐ　ａ　ｒ　ｔ　ｏ　ｆ　Ａ　Ｂ　Ｘ　＋　Ｊ
　Ａｅ　”　１４−９　Ｈｚ　＋　Ｊ　ｐ　、（＝６−
６　Ｈｚ　＋　Ｊ　Ｂ　Ｍ　＝４Ｏｆ（ｚ、−ＣＩＩ２
ＣＯ−）　、　３．２２（２１−１，ｍ、　Ｈ−１、ｌ
ｌ−５）　、　３．４４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ。

ＯＨ）、３．５４−３．６５（４１１，ｍ、　Ｈ−１，
）ｌ−４，０堆ｈＣＩＩ２−ＴＭＳ）、　３７２（ＬＨ
，ｔ；、Ｊ＝１０．５１１ｚ、Ｈ−６）、３．８７−３
．９２　（２１１、ｍ、Ｉｔ−６，＞ＣｌＣ１１Ｏ３Ｅ
、　４．０１．−４．０９　（２１１，ｍ、　ｌｌ−２
，Ｉｆ−３）　、　４．６７、４　、７５　（２１１゜
ＡＢ、　Ｌｌｌ”６．６ｔｌｚ＋　−０Ｃｌ＋２０−　
）　、　６．４７　（Ｉｌｌ、　ｄ　、　Ｃ７，０ｔｌ
ｚ、　Ｎ１１）３〇− 製造例２（第２工程；化合物（ＴＶ）の製造）０１，５
−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ω（（２Ｒ８）−２
−ドデシルヘキサデカノイル）−４，６−Ω−イソプロ
ピリデン−２−［（３ス）３−　（２−（１−リメチル
シリル）エトキシメトキシ）テトラデカナミド］　−Ｄ
−グルシトール（化合物］） 」二記製造例］て得られた化合物１，５−アンヒドロ−
２−デオキシ−４，６−Ω−イソプロピリデン−２−［
（３足）−３−（２−（１−リメチルシリル）エトキシ
メトキシ）テトラデカナミドコ■−グルシトール（１，
６ｇ）と公知の化合物及５−２−ドデシル　ヘキサデカ
ン酸（１，１ｇ）、　　ジメチルアミノピリジン（Ｄ　
Ｍ　Ａ　Ｐ　）　（１７３ｍｇ）、　　及び、ＷＳＣ−
ＨＣ１（１，１ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１３，６
ｍ１）に溶゛解し、室温にて１２時間攪拌した。反応液
にジクロロメタンを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝１００：　　１〜５０：１）で精製し、不定形化合物
（化合物１　）　（２，５ｇ、収率９０Ｉ）を得た。

ＩＲ（ｆ　ｉｌｒ＋）ｃｍ−’　：３４８０．２９００
．１７２０．１６５５．　＋５３０．１４６０゜＋（−
ＮＭＲ（３００Ｍ）１２．ＣＤＣ１３）δ”　”　Ｓ：
　０．０３　（９ＩＩ　ｒ　ｓ　＋　Ｍ　ｅ　３　Ｓ　
］　）　＋　０．８３−０．９４　（１１１１，ｍ、　
−Ｃｔｌ、ＴＭＳ、　−Ｍｅ）　、　］、　、　＋２−
１．７５（６６１１，ｍ。

Ｃ１１２−）＋１．３２，１．４３（６１１，ｅａｃｈ
　ｓ、−ＣＭｅ２）、２．１５−２．４０（３１１、ｍ
、−ＣＯＣＩＩ２−、−ＣＯＣＩＩ＜）、　３．０２−
３．９８（８１１，ｍ、　１１２−１　、　ｌト４、　
Ｈ−５，Ｎ２−６．−０！、ＬＬＣＩＩ２ＴＭＳ）、　
４　、１５−４．２２（２１１，ｍ、　ＩＩ−２，＞Ｃ
ｔｌ−Ｏ５ＥＭ）、　４．６５（２Ｈ，ｓ、−０−Ｃ１
ｌ、、　−０−）　、　４　、９２（１８，ｔ、　Ｊ：
９．６Ｈｚ、Ｈ−３）、６．１８（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝７
．１Ｈｚ、Ｎ１１）Ｏ１，５−アンヒドロ−２−デオキ
シ−４，６Ω−イソプロピリデン−３−０−（（２Ｒ８
）２−テトラデシルヘキサデカノイル）−２−［（３Ｒ
）−３−（２−（）リメチルシリル）エトキシメトキシ
）テトラデカナミド］−Ｄ−グルシトール（化合物２） 上記と同様の操作により、１，５−アンヒドロ−２−デ
オキシ−４，６−Ω−インプロピリチン２−［（３尺）
−３−（２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ）
テトラデカナミドツー旦グルシトール（１ｇ）とＲ８−
２−テトラデシルヘキサデカン酸（７９０ｍｇ）から不
定形化合物（化合物２）（１，８ｇ）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＩＩ２−の積分値以外）は化合物１
のデータと同し。

ｏｌ、５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ω（（２Ｒ
８）−２−ドデシルエイコサノイル）４．６−Ω−イソ
プロピリデン−２−［（３ス）３−　（２−（）リメチ
ルシリル）エトキシメトキシ）テトラデカナミドコー旦
−グルシトール（化合物３） 同様に、１，５−アンヒドロ−２−デオキシ４．６−Ω
−イソプロピリデン−２−［（３尺）−３−（２−（）
リメチルシリル）エトキシメトキシ）テトラデカナミド
ツー旦−グルシトール（１ｇ）とＲ８−２−トデデシル
エイコサン酸（８６０ｎｇ）がら不定形化合物（化合物
３　）　（１，９ｇ）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−の積分値以外）は化合物１の
データと同し。

製造例３（第３工程；化合物〔■〕の製造）０１．５−
アンヒドロ−２−デオキシ−３−０（（２Ｒ８）−２−
ドデシルヘキサデカノイル）２−［（３尺）−３−（２
−（）リメチルシリル）エトキシメトキシ）テトラデカ
ナミドツー旦グルシトール（化合物４） 上記製造例２で得られた化合物１　（１，９＋：）を９
５％酢酸水溶液に溶解し、５０　’Ｃ湯浴上にて８時間
攪拌した。反応液にトルエンを加え、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝２：　１〜＃酸工チル１００％）にて精
製し、不定形化合物（化合物４　）（１，２ｇ、収率６
４，８％）を得た。

ｔｌ−ＮＭＲ（３００Ｍ１１ｚ、ＣＤＣｌ５）δ１１′
ｌＳ：０．０２（９１１，ｓ、Ｍｃ、Ｓｉ）、０．８０
−１．００（ＩＩＨ，ｍ、−ＣＨ−ＴＭＳ、−Ｍｅ）、
　ＬＩＯ−１，７１（６６１１、ｍ。

Ｃｌ−１２−）、２．１２−２．５０（３１１，ｍ、−
ＣＯＣＩＩ２−、−ＣＯＣＩＩ＜）、３．１３（１Ｉｔ
、ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、　ト１＞、３．２６−３．３
７（Ｉｌｌ、ｍ、）Ｉ−５）、３．５１−３．９９（６
＋１．口、Ｈ−１，Ｈ−４，Ｈ，−（ｉ、−リしＣＨ２
７Ｍ５）、４．０１−４．２０（２１１、ｍ、＞ＣＣｌ
−０５Ｅ、Ｈ−２）、４．６７（２Ｈ，ｓ、−０−Ｃ）
＋２−０−）、４．８４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ
、Ｈ−３）、６．２２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｎ
Ｈ）０１．５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ω（（
２Ｒ８）−２−ドデシルヘキサデカノイル）−２−［（
３Ｒ）　−３−（２−（）リメチルシリル）エトキシメ
トキシ）テトラデカナミドコーｎ−グルシトール（化合
物５） 化合物２　（１，８ｇ）を用い、上記と同様の操作によ
り不定形化合物（化合物５　）　（７２３ｍｇ、収率４
０．６％）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＣｌ２−の積分値以外）は化合物４
のデータと同じ。

Ｏ１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ω（（２Ｒ
８）−２−ドデシルエイコサノイル）２−［（３足）　
−３−（２−（１−リメチルシリル）エトキシメトキシ
）テトラデカナミドコー旦−グルシトール（化合物６） 化合物３　（１，９ｇ）を用い、上記と同様の操作によ
り不定形化合物（化合物６）　（１，０ｇ、収率５４．
２％）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−の積分値以外）は化合物４の
データと同じ。

製造例４（第４工程；化合物（Ｖｌ）の製造）０１．５
−アンヒドロ−６−０−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リル−２−デオキシ−３−〇−（（２Ｒ８／）−２−ド
デシルヘキサデカノイル）−２−［（３足）−３−（２
−（１−リメチルシリル）エトキシメトキシ）テトラデ
カナミド］−旦一グルシトール（化合物７） 上記製造例３で得られた化合物４　（７１２ｍｇ）とイ
ミダゾール（１５７＋ｎｇ）のジメチルホルムアミド溶
液に、水冷攪拌上第３級ブチルジフェニルシリルクロリ
ド（Ｔ　Ｂ　Ｄ　Ｐ　Ｓ　−Ｃ１，）　　（０，２２５
ｍ１）を滴下した。１２時間後、反応液をクロロホルム
で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：　１）で精製し、油状化合物（化合物７）（６２
８ｍｇ、収率７０．２ズ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆｉｌ　ｍ）ｃｔ＋−’　：３６００−３２０
０．２９００．２８００　、１７１０．１６４０゜１５
３０．１４５０，１３８０，８５０，８２０，６９０Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ”’：０．０
２（９Ｈ，ｓ、Ｍｅ３Ｓｉ）、０．８２−０．９８（１
１Ｈ，ｍ、−ＣＨ２７Ｍ５．−Ｍｅ）、　１．０９．１
．１０（９１１，ｅａｃｈ　ｓ、−ＣＭｅ３）、１．１
６−１．８４（６６Ｈ，ｎ、−Ｃ１（２−）、２．１５
−２．４７（３Ｈ，ｍ、−ＣＯｆｊｌ＜、−ＣＯＣＨ２
−）、２．８０，２．８２（ＩＨ，ｅａｃｈ　ｓ、−０
Ｈ）、３．０４　（ＩＨ，ｔ、　Ｃ１２，０Ｈｚ、　Ｈ
−１）’、３．２４−３．４５（１８，ｍ、　ｌ（−＋
）　、３．４９−４　、１７（８Ｈ，＋ｎ　、　Ｈ−１
、Ｈ−２，Ｈ−４，８２−６，−Ｃ）ｌ−ＣＨ２７Ｍ５
、　＞ＣＨ−Ｏ３ＥＭ）、４　、６８（１１（、Ｓ、　
−０ＣＨ２０−）、　４．８６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６゜
０Ｈｚ、　ト３）、　６　、１４　（１）１　、　ｄ　
、　Ｊ＝９．０１（ｚ、　ＮＨ）、　７．３３−７．４
８［６Ｈ。

ｍ　＋　Ｐ　ｈ　（ｎ　−＋　Ｐ　−）　］　ｒ　７．
６２−７−７５　［４Ｈ２ｍ　！　Ｐ　ｈ　（ｏ　−）
コ０１．５−アンヒドロ−６−Ω−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル−２−デオキシ−３−Ω−（（２Ｒ３）
−２−テトラデシルヘキサデカノイル）−２−［（３足
）　−３−（２−（）リメチルシリル）エトキシメトキ
シ）テトラデカナミド］旦−グルシトール（化合物８） 化合物５　（７２３ｍｇ）、　　Ｔ　Ｂ　Ｄ　Ｐ　Ｓ　
−Ｃｌ　（０，２２１１１）を用い、上記と同様の操作
により不定形化合物（化合物８　）　（８９９ｍｇ）を
得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−の積分値以外）は化合物７の
データと同じ。

Ｏ１，５−アンヒドロ−６−Ω−ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリル−２−デオキシ−３−０−（（２ＥＪｔ）
−２−ドデシルエイコサノイル）２−［（３Ｒ）−３−
（２−（）リメチルシリル）エトキシメトキシ）テトラ
デカナミドコー■−グルシトール（化合物９） 化合物６　（Ｉｇ）、　　Ｔ　Ｂ　Ｄ　Ｐ　Ｓ　−Ｃ１
（０，２９９ｍ１）を用い、上記と同様の操作により不
定形化合物（化合物９　）　（６７７ｍｇ、収率５４，
６％）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−の積分値以外）は化合物７の
データと同じ。

製造例５（第５工程；化合物〔■〕の製造）０１．５−
アンヒドロ−６−０−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル−２−デオキシ−４−Ωジフェニルホスホノ−３−０
−（（２凡５）−２＝ドデシルヘキサデカノイル）−２
−［（３Ｒ）３−　（２−（トリメチルシリル）エトキ
シメトキシ）テトラデカナミド］−Ｄ−グルシトール（
化合物１０） 上記製造例４で得られた化合物７　（６２８ｎ４）とＤ
ＭＡ　Ｐ　（１３９ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１，
１７ｍ１）＋　￥ｉ燥ビピリジン０．５９ｍ１）の混合
溶媒に溶解し氷冷した。

これに、アルゴンガス雰囲気中、ジフェニルホスホノク
ロリゾイト（０，４ｍ１）を滴下し、２４時間攪拌した
。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル５：　１）で精製し、油状化合物
（化合物１０）（５９２ｍｇ＋収率７８．６％）を得た
。

Ｉ　ＲＤ　ｉ　１　ｎ）ｃｍ−’　：３３８０．３３２
０．２９４０．２ｇ３０．１７２５．１６９０゜１．５
９５，１４９０，１３８０，１，１９０，９５０，７０
０，６９０）１−ＮＭＲ（３００旧１ｚ、ＣＤＣ１３）
δ”’：０．０２（９１１，ｓ、Ｍｅ３Ｓｉ）、０８０
−０．９６（Ｉｌｌ（、ｍ、−Ｃ１ｌ−Ｔ）Ｉｓ、−Ｍ
ｅ）、０．９９，１．０２（９ｔｌ、ｅａｃｈ　ｓ、−
ＣＭｅ３）、１．０７−１．６８（６６Ｈ，ｎ、−Ｃｌ
ｔ２−）、２．１４−２．３４（３１１、ｍ、−ｃｏｃ
ｌ＋＜、−ＣＯＣｌｂ−）、３．０６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
１２．０ｔｌｚ、ｌ１ｌ）、３．４５−３．９７（６Ｈ
，ｍ、ｌｌ−１，ｔｌ−５，１１２Ｊ、−りｈＣＩＩ　
２　Ｔ　ＩづＳ）、４．０４−４．１６（２１−１，ｍ
、Ｈ−２，ｅａｃｈ　　ｓ、−０Ｃ１１２０−）、４．
８３（ＩＩＩ、ｑ、Ｊ９　、ＯＨｚ、Ｈ−４）、５．１
７（１）１．ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ｌｌ−３）、６．
１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０１１ｚ、Ｎ１１）、６．９
５−７．６９（２０１１，ｍ、Ｐｈ）Ｏ１，５−アンヒ
ドロ−６−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２
−デオキシ−４，−０ジフェニルホスホノ−３−Ω−（
（２Ｒ８）−２テトラデシルヘキサデカノイル）−２−
［（３Ｒ）−３−（２−（）リメチルシリル）エトキシ
メトキシ）テトラデカナミドヨー息−グルシトル（化合
物１１） 化合物８　（８６２ｍｇ）、ジフェニルホスホノクロリ
ゾイト（０，５１ｍ１）を用い、上記と同様の操作によ
り不定形化合物（化合物１１　）　（８０５ｎｇ、収率
７７．８％）を得ＴＲ，ＮＭＲ（−Ｃ１１２−の積分値
以外）は化合物１０のブタと同じ。

Ｏ１，５−アンヒドロ−６−０−ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリル−２−デオキシ−４−Ωジフェニルホスホ
ノ−３−０−（（２Ｒ盈）−２−ドデシルエイコサノイ
ル）　−２−［（３Ｒ）３−　（２−（）リメチルシリ
ル）エトキシメトキシ）テトラデカナミドツー旦−グル
シトール（化合物１２） 化合物９　（６７７ｍｇ）、　　ジフェニルホスホノク
ロリゾイト（０，３９ｍ１）を用い、上記と同様の操作
により不定形化合物（化合物１２　）　（５３５ｍｇ、
収率６５．９％）を得た。

ＩＲ，Ｎ）ＩＲ（−ＣＩ。−）積分値以外）は化合物１
０のブタと同じ。

製造例６（第６エ程；化合物〔■〕の製造）０１．５−
アンヒドロ−２−デオキシ−４−０ジフェニルホスホノ
−３−０−（（２及５）２−ドデシルヘキサデカノイル
）−２−（（３Ｒ）３−ヒドロキシテトラデカナミド）
−旦一グルシトール（化合物］３） 上！ｉ！製造例５て得られた化合物１０　（５９２１１
Ｋ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１２ｍｌ）を水冷下撹
拌し、これに三フッ化ホウ素エーテル錯体（０，６ｎｌ
）を滴下した。１時間後、反応液を室温に戻し、１２時
間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、重曹
水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧上留去し、得られた残液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１
：　１〜酢酸工チル１００％）で精製し、不定形化合物
（化合物１３　）　（３１１１ｍｇ、収率７２灼を得た
。

ＴＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃ［ｌｌ−’　：３６００−３３０
０．１７４０．１６６０．１５９０．　＋４９０．１２
９０，１１９０，１０２０，９８０，７７０，６９０Ｉ
ｆ−ＮＭＲ（３００Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ１３）δ”’：０
．８８（９１１，ｔ、、、ｌ＝６．４１１ｚ。

Ｍｅ）、　１．００−１．６０（６６１１，ｍ、　−Ｃ
Ｉ＋２−Ｌ　２．　］　１−２．４６（３１１，ｒｈ。

Ｃ０ＣＩＩ＜　、　−ＣＯＣｌｈ−）＋　３　、１２−
３．２２（ｉｌｌ、　ｍ、　ｌｉ　］）　、３　、２５
−３．９８（Ｈ，ｍ、　Ｈ−１，Ｈ−５，１１２−６，
２ｘ−ＯＨ）、　４．０５−４．２８（２Ｈ，ｎ、１１
２．＞Ｃｌｌ−０Ｈ）、４．７２−４．９１　（ＩＨ，
ｍ、Ｈ−４）、５．２０（Ｉｌｌ、ｊ、Ｊ＝９．８Ｈｚ
、ｔｌ−３）、６．１８，６．２０（ＩＨ，ｅａｃｈ　
　ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｎ１（）、７．０５−７．４４
（ＩＯＨ，＋Ｉｌ、Ｐｈ） ０１．５−アンヒドロ−２−デオキシ−４−Ω−ジフェ
ニルホスホノ−２−（（３尺）−３−ヒドロキシテトラ
デカナミド）　−３−０−（（２Ｈ足）−２−テトラデ
シルヘキサデカノイル）−旦−グルシトール（化合物１
４） 化合物１１　（８０５ｍｇ）を用い、上記と同様の操作
により不定形化合物（化合物１４）（３９５ｒ１ｇ、収
率６６゜２〃）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−の積分値以外）は化合物１３
のデータと同じ。

０１．５−アンヒドロ−２−デオキシ−４−Ω−ジフェ
ニルホスホノ−３−Ω−（（２Ｒ８）−２−ドデシルエ
イコサノイル）−２−（（３Ｒ）３−ヒドロキシテトラ
デカナミド）−旦−グルシトール（化合物１５） 化合物１２　（５３５ｍｇ）を用い、上記と同様の操作
により不定形化合物（化合物１５　）　（２８９ｍｇ、
収率７２゜３％）を得た。

ＩＲ，ＮＭＲ（−Ｃ１（２−の積分値以外）は化合物１
３のデータと同じ。

実施例 ０１．５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−０（（２ｕ
）−２−ドデシルヘキサデカノイル）−２−（（３Ｒ）
−３−ヒドロキシテトラデカナミド）−４−Ω−ホスホ
ノ−旦−グルシトール（化合物１６） 上記製造例６で得られた化合物１３　（１００ｍｇ）を
、メタノール、エタノール混合溶媒（１：　１．）　（
６０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（８０ｍｇ）を加え、水
素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を渡別後、
浦波な減圧濃縮し、得られた残液を１，４−ジオキサン
に懸濁して凍結乾燥を行い、白色粉末状化合物（化合物
１６　）　（６３ｍｇ、収率７３．９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ上ベンゼン環の水素のシグナルは完全に消
失した。

融点：１８６．７〜１８７．６°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：３５６０−３２００
　、１７２０．１　Ｂ３８　、１５４３．１１８０、１
０９０．１０２０ Ｏ１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−２−（（３Ｋ）
−３−ヒドロキシテトラデカナミド）３−Ω−（（２凡
５）−２−テトラデシルヘキサデカノイル）−４−Ω−
ホスホノ−旦−グルシトール（化合物１７） 化合物１４　（２５ｍｇ）を用い、上記と同様の操作に
より白色粉末状化合物（化合物１７　）　（１６ｍｇ、
収率７４．８％）を得た。

’Ｉｔ−ＮＭＲ上ベンゼン環の水素のシグナルは完全に
消失した。

融点：１８５．６〜１８６．９℃ ＩＲは化合物１６のデータと同じ。

（（２Ｒ３）−２−ドデシルエイコサノイル）−２−（
（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド）−４−Ω
−ホスホノ−旦−グルシトール゛（化合物１８） 化合物１５　（１００ｍｇ）を用い、上記と同様の操作
により白色粉末状の化合物（化合物１８　）　（６８ｍ
ｇ、収率７６．８％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ上ベンゼン環の水素のシグナルは完全に消失
した。

融点：１ｇ０．５〜１８１．５℃ ＩＲは化合物１６のデータと同じ。

特許出即人 日本たばこ産業株式会社 長谷用　明

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｌは５〜１７の整数を、ｍは７〜１９の整数を
   、ｎは４〜１６の整数を意味する）で示される１，５−
   アンヒドログルシトール類縁体。