JPH0327365A - １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野〉 本発明は、鎮静剤、抗不安剤等として有用な１４−ペン
ゾジアゼピン誘導体の新しい製造方法に関するものであ
る。

く従来の技術〉 従来、一級式ＣＩ＞ Ｈ 〔式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒは置換され
ていてもよいアルキル基を表す。〕で表される１．４−
ペンゾジアゼピン誘導体の魁造法については、下記一般
式（ｎ） Ｈ 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕で表される化
合物をジメチル硫酸をアルキル化剤とし、ＤＭＦ中、ナ
トリウムメチラートを脱酸剤としてメチル化する方法が
知られてぃる（フランス特許２５２９２０３号〉が、前
記一般式（１）又は（ｎ）で示される化合物は、７位の
ニトロ基の影響のために酸、アルカリに極めて弱く、従
来の技術により工業的に製造するには、用いる塩基の塩
基性が強いために容易に着色を招き通常の精製のみなら
ず脱色のための精製工程、例えば再結晶等を必要とする
など、工業的製造法としては充分ではなかった。

また、本発明に近似する化合物として、下記一般式（Ｖ
） Ｋ 〔式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒは置換され
ていてもよいアルキル基を表す。〕で表される１．４−
ペンゾジアゼビン誘導体に関しては、一般式（ＩＶ） Ｈ 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕で表される化
合物のアルキル化によって製造する方法として、水素化
ナトリウムあるいはナトリウムメチラートを用いる方法
（特公昭３９−２９７７６号、特公昭４１−１５５８０
号及び特公昭４８−２６７５８号公報〉、アルカリ金属
の炭酸塩及び４級アンモニウム塩を用いる方法（特開昭
６３−８３０７５号公報）が知られている。

しかし、これらのアルキル化方法をそのまま本発明の対
象とする化合物に適用して反応させても着色或分或いは
タール分の生戊などの問題があり、目的とする好ましい
製品は得られない。

く発明が解決しようとする課題〉 本発明者らは、工業的に有利に、前記一般式（１）で表
される１．４−ペンゾジアゼビン誘導を製造する方法に
ついて鋭意検討の結果、特定の塩基を使用し、更に反応
温度を低温化することによって、よくその目的が達戒さ
れることを見出し、本発明を完戒した。

〈課題を解決するための手段〉 本発明は、一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。〕で表
される化合物と一級式（ＩＩＩ） Ｒ−Ｙ　（Ｉ［［） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
ロゲン原子を表す。〕 で表される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩の存在下、
２０℃以下の温度で反応させることを特徴とする一般式
（１） Ｒ 〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ意味を有する。〕で表
される１．４−ペンゾジアゼピン誘導体の製造方法であ
る。

以下、本発明の方法を更に詳細に説明する。

本発明の方法で使用するアルカリ金属の炭酸塩としては
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム
等があげられ、特に炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ま
しい。

前記一般式＜Ｉ）および（Ｉ［１）中のＲとしては、具
体的にはメチル、エチル、プロビル、ブチル等のアルキ
ル基又は置換されているアルキル基であり、置換基とし
てはシクロプロピル等のシクロアルキル基、ジエチルア
ミノ、ジメチルアミ７等のジアルキルアミノ基等があげ
られる。

また、前記一般式（ＩＩ［＞中のＹは、例えば臭素原子
、塩素原子、沃素原子等のハロゲン原子である。

本発明の方法における反応は不活性溶媒中で行うのが好
ましい。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エチレ
ングリコールジメチルエーテル（グライム）、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、トリエ
チレンクリコールジメチルエーテル（トリグライム）、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　　、ジオキサン等のエ
ーテル類があげられ、またジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ　Ｉ＞、Ｎ−）−ｆ
−ルー２−ビロリドン、アセトニトリル等の非プロトン
性極性溶媒も使用することができる。また、これらの溶
媒は単独のみな′らず、混合溶媒として使用することも
できる。更に他の溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレン
等のアルキルベンゼン、シクロヘキサン等のシクロアル
カン等の溶剤を上記溶媒を混合して使用することができ
る。

本発明において、反応温度は重要な要素であり、好まし
い反応温度は２０℃以下であり、更に好ましくは１５℃
以下である。

触媒となるアルカリ金属炭酸塩の使用量は、原料化合物
（ＩＩ）　　に対して１〜１０モル倍、好ましくは２〜
５モル倍である。

不活性溶媒の使用量は、原料化合物の仕込み量、触媒の
使用量その他撹拌の状況等から適宜設定されるが、通常
原料化合物（ｎ）　　に対して２〜２０重量倍、好まし
くは３〜５重量倍である。

本発明の方法においては、更に他の触媒例えば、第４級
アンモニウム塩等を更に併用しなくても目的を達戊する
ことができるが、必要によっては、これらを併用しても
よい。

本発明の目的とする１．４−ペンゾジアゼビン誘導体（
１）の単離は、反応終了後、濾過あるいは抽出・水洗等
により過剰のアルカリ金属の炭酸塩、生成塩等を除いた
後、適当な溶媒に置換し、結晶化することで容易に単離
することができる。

く発明の効果〉 本発明の方法によれば、もはや精製の必要がない、好ま
しい淡黄色のプリズム晶の目的物を高収率で得ることが
できる。

く実施例〉 以下、本発明の方法を参考例及び実施例によって更に詳
しく説明する。

参考例１ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ−
５−フェニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペン
ゾジアゼピン−２−オン（ＶＩ）１０ｇ，ナトリウムメ
チラート６．　１　ｇ　．臭化メチル４．３ｇ及びＤＭ
Ｆ　４　０　ｇを加え、０〜５℃で１２時間撹拌した。

原料（Ｖｌ）は、０．５％であった。

ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分を分
液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロロエタ
ンを留去した。イソブロビルアルコールより結晶化して
、融点１５８−１６１℃の１，３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−５−フェニルｌ−メチル−１．４−ペンゾジアゼビ
ン−２−オン（■）９．３ｇを得た。この結晶は黄色で
あった。イソブロビルアルコールを用いて再結晶を行い
、淡黄色のプリズム品を得た。反応は定量的に進行した
のにもかかわらず最終的には、（■〉の得量は８．１ｇ
（収率７５％〉であった。

参考例２ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ−
５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１．４−ペン
ゾジアゼピン−２−オン（ＶＩ）１０ｇ、炭酸カリウム
１４．７ｇ，臭化メチル４．３ｇ、ベンジルトリエチル
アンモニウムクロライド０．５ｇ及びアセトン４０ｇを
加え、室温（約２５℃）で撹拌した。原料（ＶＩ）は２
時間で０．２％となったが、反応マスは茶褐色となって
しまった。

ジクロ口エタン及び水を加え、ジクロロエタン部分を分
液した。この間中間層としてタール状のものが生戊した
が、これは水層の側へ分離した。

ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロロエタンを留去
した。イソブ０ビルアルコールより結晶化して、融点１
５８−１６１℃の１．３−ジヒドロ＝７−二トロ−５−
フェニルー１−メチル−１，４−ペンゾジアゼピン−２
−オン（■）８．８ｇを得た。この結晶は黄色であった
。イソプロビルアルコールを用いて再結晶を行い、淡黄
色のプリズム晶を得た。この方法による（■）の得量は
７．９ｇ（収率７５％）であった。

実施例１ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７一二トロ−
５−フェニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ１．４−ペンゾ
ジアゼビン−２−オン（ＶＩ）１　０．　６　ｇ　，炭
酸カリウム１　５．　６　ｇ、臭化メチル４．３ｇ及び
アセトン４０ｇを加え、ｌ３〜１４℃で、１２時間撹拌
した。原料（ＶＩ）は０．５％であった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエ
タン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、
ジクロロエタンを留去し、イソブロビルアルコールより
結晶化して、融点１５８１６１℃の１．３−ジヒドロ−
７−二トロ−５ーフェニルー１−メチル−１．４−ペン
ゾジアゼピン−２−オン（■）１０．１ｇを淡黄色のプ
リズム品で得た。これは再精製を必要とせず、収率９ｌ
％であった。

実施例２ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７一ニトロー
５−（０−フルオロフエニル）−１．３−ジヒドロ−２
Ｈ−１．４−ペンゾジアゼピン２−オン（■）１０ｇ，
炭酸カリウム１　３．　９　ｇ　，臭化メチル４．３ｇ
及びアセトン４０ｇを加え、１４〜１５℃にて１２時間
撹拌した。原料（■）は０．５％であった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエ
タン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、
ジクロロエタンを留去し、イソプロビルアルコールより
結晶化して、融点１７〇一１７２℃の１．３−ジヒドロ
ー７−二トロ−５＝（　０−フルオロフェニル）−１−
メチル−１．４−ペンゾジアゼビン−２−オン（ＩＸ）
９．４２ｇを淡黄色のプリズム晶で得た。これは再精製
を必要とせず、収￥−９０％であった。

実施例３ 攪拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７ニトロ−５
−フェニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ一１．４−ペンゾ
ジアゼピン−２−オン（ＶＩ）１　０．　６　ｇ　，炭
酸セシウム３　６．　８　ｇ　，臭化メチル４．３ｇ及
びアセトン３０ｇ１ジクロロメタン３０ｇを加え、１５
℃にて１８時間撹拌した。原料（Ｖｌ）は０．５％であ
った。

反応終了後、ジクロロメタン及び水を加え、ジクロロメ
タン部分を分液した。ジクロ口メタン抽出液を水洗し、
ジクロロメタンを留去し、イソブロビルアルコールより
結晶化して、融点１５８１６１℃の１，３−ジヒドロ−
７−二トロ−５フエニルーｌ−メチル−１．４−ペンゾ
ジアゼビン−２−オン（■）１０．０ｇを淡黄色のプリ
ズム晶で得た。これは再精製を必要とせず、収￥＝９０
％であった。

実施例４ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロー
５−（　０−フルオロフエニル）−１．３−ジヒドロ−
２Ｈ−１．４−ペンゾジアゼビンー２−オン（■）１０
ｇ，炭酸カリウム１　３．　９　ｇ　，臭化メチル４．
３ｇ及びグライム４０ｇを加え、１３〜１４℃にて１３
　時間撹拌した。原料（■〉は０．５％であった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエ
タン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗しジ
クロロエタンを留去し、次にイソブロビルアルコールよ
り結晶化して、融点１１〇＝１７２℃の１．３−ジヒド
ロ−７−ニトロー５一（０−フルオロフエニル）−１−
メチノレ−１．４−ペンゾジアゼピンー２−オン（ＩＸ
）９．４１ｇを淡黄色のプリズム晶で得た。これは再精
製を必要とせず、収率９０％であった。

実施例５ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７一二トロ−
５−フエニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ一１，４−ペン
ゾジアゼピン−２−オン（Ｖｌ）１０ｇ１炭酸カリウム
１４．７ｇ、臭化メチル４．　３　ｇ　，ペンジルトリ
エチルアンモニウムクロライド０．１ｇ及びアセトン４
０ｇを加え、５℃にて撹拌した。

原料（Ｖｌ＞は５時間で０．２　となった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエ
タン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、
ジクロロエタンを留去し、イソブロビルアルコールより
結晶化して、融点１５８−１６１ｔ：の１，３−ジヒド
ロー７−二トロ−５−フェニルー１−メチル−１．４−
ペンゾジアゼピン−２−オン（■）１０．１ｇを淡黄色
のプリズム晶で得た。これは再精製を必要とせず、収率
９０％であった。

（以下余白） 手続補正書（自発） 平或元年８月７日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。〕で表
   される化合物と一般式（III） Ｒ−Ｙ（III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
   ロゲン原子を表す。〕 で表される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩の存在下、
   ２０℃以下の温度で反応させることを特徴とする一般式
   （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ及びＲは前記と同じ意味を有する。〕で表さ
   れる１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法。
2. （２）反応を不活性溶媒中で行うことを特徴とする請求
   項（１）に記載の方法。