JPH0328418B2 - - Google Patents
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- JPH0328418B2 JPH0328418B2 JP57022945A JP2294582A JPH0328418B2 JP H0328418 B2 JPH0328418 B2 JP H0328418B2 JP 57022945 A JP57022945 A JP 57022945A JP 2294582 A JP2294582 A JP 2294582A JP H0328418 B2 JPH0328418 B2 JP H0328418B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は変換酵素の阻害剤として、また抗高血
圧剤として有用なカルボキシアルキルジペプチド
誘導体のアザ類似体類に関するものである。本発
明の化合物類は一般構造式： 〔式中： Ｒ及びR3は独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアラアルキル、ヘテロアラアルキル、置
換アラアルキル、置換ヘテロアラアルキル（アリ
ール及びヘテロアリールの置換基類は独立にアミ
ノ、ハロ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルキル及び炭素数１−８個
のアルキル、及びアミノ、アシルアミノ、ヘテロ
アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリー
ルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
ヒドロキシルにより置換された炭素数が１−８個
のアルキルである）であり； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、アラアルキルであり； Ａは水素、炭素数が５−７個のシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｂは水素、低級アルキルであり；または ＡとＢはＮ−CHCO2R3を含みかつ構造式：
【式】及び【式】 （式中： R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，CH2
−Ｓ，R4がアリールまたはヒドロキシル、アミ
ノ低級アルキル、アミノ、ハロ、アルコキシによ
り置換されたアリールであるCHR4S，R5が水素、
低級アルキル、アリール、アラアルキル、
CONR6R7（R6及びR7は独立に水素、低級アルキ
ル、アラアルキルである）であるCH2−CH−
OR5から選ばれ； Ｗは結合またはCH2であり； Ｙは結合、CH2，CH2CH2である）を有する環
構造を形成して結合できる〕、及びその薬学的に
許容される塩によつて示される。 好適なものは構造式において： Ｒ及びR3が独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアルキル基が炭素１−４個を含むアラア
ルキル、ヘテロアラアルキル；アルキル基が炭素
１−４個を含み置換基類がハロ、アミノ、アミノ
低級アルキル、ヒドロキシ、置換アルキル（炭素
１−６個で、置換基がアミノ、アリールアミノ、
アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
ヘテロアリールチオ、ヒドロキシである）である
置換アラアルキル、置換ヘテロアラアルキルであ
り； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ルであり； Ａは炭素数が５−７個のシクロアルキルであ
り； Ｂは水素であり；または ＡとＢはNCHCO2R3を含みかつ構造式： （式中： R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，
CH2S，R4がアリールまたはヒドロキシルにより
置換されたアリールであるCHR4S，R5が低級ア
ルキル、アラアルキルであるCH2CH−OR5であ
る）を有する環構造を形成して結合できる化合物
である。 より好適なものは構造式において： Ｒ及びR3が独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアルキル基が炭素１−４個を含むアラア
ルキル、ヘテロアラアルキル；アルキル基が炭素
１−４個を含み置換基類がハロ、ヒドロキシ、置
換アルキル（炭素１−６個で、置換基がアリール
オキシまたはアリールチオである）である置換ア
ラアルキル、置換ヘテロアラアルキルであり； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ルであり； ＡとＢはNCH−CO2R3を含みかつ構造式： （式中： R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，
CH2S，R4がアリールまたはヒドロキシルにより
置換されたアリールであるCHR4S，R5が低級ア
ルキルであるCH2CH−OR5である） を有する環構造を形成して結合している化合物で
ある。 最も好適なものは構造式において： Ｒが水素、低級アルキルであり； R1はアルキル基が炭素１−３個を含むアラア
ルキル、ヘテロアラアルキル；アルキル基が炭素
１−３個を含み置換基類がハロ、ヒドロキシ、置
換アルキル（炭素が１−６個で置換基がアリール
オキシまたはアリールチオである）である置換ア
ラアルキルであり； R2は水素、メチル、４−アミノブチルであ
り； R3は水素であり； ＡとＢはNCHCO2R3を含みかつ構造式： （式中、R3は上記で定義したものである）を
有する環構造を形成して結合する、すなわちプロ
リン、チアプロリン、４−カルボキシ−２−（２
−ヒドロキシフエニル）チアゾリジンである化合
物である。 好適、より好適、最も好適な化合物類はまたそ
の薬学的に許容される塩を含む。 特に記したものを除き、変動できるように示し
た低級アルキル基は炭素１−６個の直鎖、分岐
鎖、飽和、不飽和炭化水素基を含む：例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、ブテニルな
どである。特に記したものを除き、変動できるよ
うに示した上記アラアルキル基はそのアルキル部
分が炭素１−６個を有し、例えばベンジル、フエ
ネチル、シンナモイルなどを含む。ハロはクロ
ロ、ブロモ、ヨード、フルオロを意味する。特に
記したものを除き、示したアリール基のいずれも
フエニル、ナフチル、ビフエニルにより示され
る。示したヘテロアリール基は例えばピリジル、
チエニル、フリル、インドリル、ベンズチエニ
ル、イミダゾリル、チアゾリルを含む。アシル基
は低級アルカノイル及びアロイル基を指示する。 構造式（）及び好適な小群をなす化合物は次
反応経路図（特にことわらない場合Ｒ，R1，R2，
R3，Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｙは上記で定義したものであ
る）に示した１つまたはそれ以上の方法及び副経
路により製造することができる。 反応経路図に示したように、本発明のアザ類
似体化合物類は一般的にイミノ酸（Ａ≠Ｈ）の
ｔ−ブチルエステルとホスゲンを塩化メチレン中
トリエチルアミン存在下反応させることによりＮ
−クロロカルボニル誘導体を得ることから製造
される。この中間体を塩化メチレン中トリエチ
ルアミン存在下、例えばイソプロピルまたはＮ−
イソプロピル−N′−カルボベンジルオキシヒド
ラジン〔シー・ジエー・グレイ（C.J.Gray）ら、
テトラヘドロン（Tetrahedron）、33巻、837−40
頁（1977年）に記してあるように既知の方法に従
い製造される〕と反応させ、例えば単離、過、
縮合により、保護した中間体を得る。エタノー
ル中10％パラジウム−活性炭触媒存在下、水素を
と反応させ、脱保護した中間体誘導体を得
る。別法として、を塩化メチレン中トリエチル
アミン存在下置換ヒドラジンと反応させを得
る。アミノ酸（Ａ＝Ｈ）のｔ−ブチルエステル
を使用する場合、ホスゲンをカルボニルジイミダ
ゾールと交換してアシルイミダゾール中間体を
得、これを上記の如く反応させＮ−クロロカルボ
ニル誘導体を得る。誘導体をテトラヒドロフ
ラン（THF）に溶解しα−ケトエステルまたは
酸と反応させα−ケトエステル−カルバゾン
を得、エタノール中シアノボロヒドリドナトリウ
ムと処理してα−アザ−ｔ−ブチルエステルペプ
チド誘導体を得る。ペプチド誘導体をトリフ
ルオロ酢酸（TFA）と反応させｔ−ブチルエス
テル基を除去しａを得る。Ｒが水素以外の場合
R3X（Ｘ＝ブロモ、ヨード）と水酸化セシウムの
ような塩基を用いて導入する。保護基が存在する
ならば除去すると構造式の化合物を得る。の
ビス−エステル類はフイソシヤー（Fisher）のエ
ステル化、例えば、室温で構造式の化合物をア
ルコール中乾燥HClと処理することにより得るこ
とができる。 別法として、R2＝Ｈの場合構造式の化合物
は反応経路図によつて示したように得ることが
できる。この方法はα−ヒドラジノ酸またはエス
テル類Ｘの合成、次いでＮ−クロロカルボニル中
間体と縮合させることを含む。必要とするなら
ば次のエステル化と、通常条件下での脱保護によ
り構造式（R2＝Ｈ）の化合物を得る。 この分野に熟練しているものにとつて明らかな
ように、また以下の実施例で示されるように、縮
合に含まれない、アミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シルなどのような反応性の残基は縮合反応前にペ
プチド化学における通常の方法によつて保護し反
応後に脱保護することにより目的の化合物を得る
ことができる。 縮合反応の際に用いる反応性残基の保護は例え
ばＮ−ホルミル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｎ−カルボベンジルオキシのような既知の方法を
含み、次にそれらを除くことにより（）を得
る。さらに、Ｒ及びR3の残基はベンジル、エチ
ル、ｔ−ブチルのような除去可能なエステル残基
を含むことができる。 本発明の方法に必要な出発物質は文献既知もし
くは既知出発物質から既知の方法により作ること
ができる。 上記の合成は出発物質としてラセミ体または対
掌体を使うことができる。合成法によりジアステ
レオマーの生成物が得られる場合、ジアステレオ
マーの生成物はクロマトグラフ法または分別結晶
法により分離することができる。中間体または最
終生成物の光学分割が必要ならば光学活性な酸ま
たは塩基と塩を形成して結晶化させることにより
達成することができる。 本発明の多くの化合物は種々の無機及び有機塩
基と塩を形成し、それはまた本発明の範囲に含ま
れる。該陽イオン性塩はナトリウム塩、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンのような有機塩基との塩、アルギニン、リジン
などのようなアミノ酸との塩を含む、R1もしく
はR2に塩基性官能基を含む該生成物はまたマレ
イン酸、塩酸などのような有機及び無機の酸と塩
を形成する。非毒性で薬理学的に許容される塩が
好適であるが、他の塩でも、例えば生成物を単離
もしくは精製する場合のように有用である。 塩は常法により、塩が不溶となる溶媒または媒
質中または減圧下もしくは凍結乾燥により除ける
か適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオ
ンを他の陽イオンに交換できるような水の如き溶
媒中で、生成物の遊離酸もしくは遊離塩基と１当
量ないしはそれ以上の適当な塩基もしくは酸と反
応させることにより形成することができる。 本発明の化合物類はアンジオテンシン変換酵素
を阻害し、デカペプチド、アンジオテンシンか
らアンジオテンシンへの変換を妨害する。アン
ジオテンシンは強力な血圧増進物質である。血
圧の低下は特に動物及びヒトの、アンジオテンシ
ン由来の高血圧において、その生合成の阻害に
よるものである。さらに、変換酵素は血管血圧降
下物質であるブラジキニンを分解する。従つて、
アンジオテンシン変換酵素の阻害剤はブラジキニ
ンの有効性を保つことによつても血圧を下げる。
これらと他の可能な機構の相対的重要性が確立さ
れずに残されているが、アンジオテンシン変換酵
素の阻害剤が種々の動物モデルにおける効果的な
抗高血圧剤であり、例えば腎血管の、悪性で本態
的な高血圧症の多くのヒトの患者に臨床上有効で
ある。例えば、デイー・ダブリユ・クツシユマン
（D.W.Cushman）ら、バイオケミストリイー
（Biochemistry），16巻、5484頁（1977年）を見
よ。 変換酵素阻害剤の評価は生体外での酵素阻害検
定法によつて導かれる。例として、有効な方法
は、ワイ・ピクイルラウド（Y.Piquilloud），エ
ー・ラインハーツ（A.Reinharz）及びエム．ロ
ス（M.Roth），Biochem，Biophys.Acta，206
巻、136頁（1970年）の報告であり、それではカ
ルボベンジルオキシフエニルアラニルヒスチジニ
ルロイシンの加水分解を測定するものである。生
体内における評価は例えばジエー．アール．ウイ
ークス（J.R.Weeks），ジエー・エー・ジヨーン
ズ（J.A.Jones），Proc.Soc.Exp.Biol，Med，104
巻，646頁（1960年）の技術によるアンジオテン
シンで刺激した正常血圧ラツトによるか、エ
ス．コレトスキー（S.Koletsky）ら、Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.，125巻、96頁（1967年）の技術
のような高レニンラツトモデルによる。 本発明の化合物類はヒトを含む、高血圧哺乳類
の治療に抗高血圧剤として有用であり、経口投与
用に錠剤、カプセル、エリキシールのような組成
物へ、非経口投与用に滅菌溶液または懸濁液へ処
方することにより血圧の降下を達成するために利
用できる。本発明の化合物類は当該の治療を必要
とする患者（動物及びヒト）に少なくとも薬学的
な効果をもたらす量を投与することができる。 投与量は病気の程度、患者の体重、当該分野に
熟練している人が認める他の因子により変化する
が、一般的に投与量の範囲は１日に体重１Kgあた
り約0.5から50mgである。 この投与量の範囲は必要であるなら単位成分と
して分割して１日投与量とすることができる。当
然、投与量は病気の程度、同時投与の薬物、当該
分野に熟練している人が認める他の因子により変
化する。 また、本発明の化合物類は利尿剤もしくは他の
抗高血圧剤と組合せて投与できる。典型的には１
回投与の場合１日投与量の個々の薬剤は臨床的に
推薦できる最小投与量の５分の１から推薦できる
最大投与量までの範囲である。これらの組合せを
説明すると、１日に５−500ミリグラムの範囲で
臨床上効果のある本発明の抗高血圧剤の１つを次
に示す抗高血圧剤及び利尿剤と１日に１−500ミ
リグラムの範囲内で効果的に組み合せることがで
きる。組合せる薬剤とその１日投与量を示すと： ヒドロクロロチアジド（10−200mg）、チモロー
ル（５−60mg）、メチルドーパ（65−2000mg）、メ
チルドーパのピバロイルオキシエチルエステル
（30−1000mg）、インダクリノン及び種々の比率の
その対掌体（25−150mg）、（−）−４−｛３−｛〔２
−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル〕−
４−オキソ−２−チアゾリジニル｝プロピル｝安
息香酸（10−100mg）。 さらにヒドロクロロチアジド（15−200mg）と
アミロリド（５−20mg）及び本発明の変換酵素阻
害剤（１−500mg）またはヒドロクロロチアジド
（15−200mg）とチモロール（５−50mg）及び本発
明の変換酵素阻害剤（１−500mg）の三種の薬剤
の組合せも高血圧患者の血圧の制御に効果的な組
合せである。 上記投与量の範囲は必要であるなら単位成分と
して分割して１日投与量とすることができる。ま
た、投与量は病気の程度、患者の体重、当該分野
に熟練している人が認める他の因子により変化す
る。 典型的には本発明の化合物類は以下に示すよう
に薬学的組成物に処方することができる。 構造式またはその薬理学的に許容される塩の
化合物または化合物類約５から500mgを認められ
ている製薬学に必要な、薬理学的に許容される賦
形剤、担体、結合剤、保存料、安定剤、香味料な
どと単位投与形態に混合する。これらの組成物ま
たは合剤の活性物質の量は指示した範囲内の適当
な投与量が得られるようにしたものである。 錠剤、カプセルなどへ入れた補助剤の例は以下
に示す通りである：トラガカントゴム、アラビア
ゴム、とうもろこし澱粉、ゼラチンのような結合
剤；微結晶性セルロースのような賦形剤；とうも
ろこし澱粉、あらかじめゼラチン化した澱粉、ア
ルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤、砂糖、サツカリンのよ
うな甘味料、ペパーミント、冬緑油（cherry
oil）のような香味料、単位投与形態がカプセル
の場合、上記の型の物質に加えて、脂肪酸のよう
な液体の担体を含むことができる。種々の他の物
質が被覆剤としてまたは投与単位の物理的形態を
変更させる場合に含むことができる。例えば、錠
剤はシエラツク、砂糖またはその両方で被うこと
ができる。シロツプまたはエリキシールは活性物
質、甘味料として砂糖、保存料としてメチル及び
プロピルパラベン、色素、桜またはオレンヂの味
のような香味料を含む。 注射用の滅菌組成物は従来の製薬学に従い活性
物質を注射用水のような担体、ごま油、ココナツ
ツ油、ピーナツツ油、綿実油などのような天然植
物油、またはオレイン酸エチルなどのような合成
脂肪担体に溶解または懸濁させて処方することが
できる。必要に応じ、緩衝液、保存料、抗酸化剤
などを加えることができる。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、
特に好適な具体例から構成されている。これらの
実施例の好適なジアステレオマーはR1及び
CO2R3が結合する２つの炭素において天然のＬ−
アミノ酸の立体配置をもつものであるが、カラム
クロマトグラフイーまたは分別結晶により単離さ
れる。大部分の場合、これらの好適な絶対配置は
また（Ｓ）−で示される。 以下の実施例において、NMRの化学シフトは
内部基準のテトラメチルシランから低磁場側への
ppm表示である。旋光度はメタノール溶液で測定
した。 実施例 １ α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチル
エステル（２） プロリンｔ−ブチルエステル（10.0ｇ；0.058
モル）とトリエチルアミン（8.56ml；6.22ｇ；
0.0614モル）の脱水THF溶液（60ml）をホスゲ
ン（12.5％；0.070モル）のベンゼン冷溶液（61
ml，０℃）に１時間かけて添加した。さらに脱水
THF50mlを撹拌を２時間続けた。反応混合物を
過後、減圧濃縮すると、暗赤色油状物のＮ−ク
ロロカルボニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエス
テル（１）（13.35ｇ）を得た。 粗カルバモイルクロリド１（9.35ｇ）の脱水
THF溶液（40ml）をメチルヒドラジン（3.46
ｇ；4.00ml；0.075モル）とトリエチルアミン
16.33ｇ；8.73ml；0.063モル）の水冷した脱水し
たTHF溶液（40ml）に加えた。室温で18時間撹
拌した。反応混合物を過後減圧濃縮すると薄黄
色の固体を得た。ヘキサン−クロロホルムから再
結晶を行うと白色固体の２（6.62ｇ；0.0272モ
ル；68％）を得た。融点89−92℃、TLC（シリカ
ゲル；CH2Cl2−CH3OH，10：１）Rf＝0.45.元素
分析：C11H21N3O3の計算値；C54.30；H8.70；
Ｎ，17.27.実測値：C54.45；H8.96；Ｎ，17.29.
NMR（CDCl3）：δ1.42（9H，ｓ）；1.7−2.3（4H，
ｓ）；3.00（3H，ｓ）；3.4−3.8（2H，ｍ）；3.8
（2H，bs）；4.4（1H，ｍ）．IR（CHCl3）：3500−
3300，1730，1630cm-1・〔α〕D−55.7゜±0.5゜. 実施例 ２ α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチ
ルエステル（３） カルバモイルクロリド１（1.00ｇ；上記）の脱
水THF溶液（3.5ml）を脱水したヒドラジン
（0.269ｇ；0.310ml；8.40ミリモル）とトリエチル
アミン（0.708；0.975ml；7.00ミリモル）の脱水
THF氷冷溶液（４ml）に10分かけて添加した。
室温で一晩撹拌した。混合物を過、濃縮すると
薄黄色の固体を得た。ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶を行うと白色固体の純粋なカルバジド３
（0.533ｇ；2.33ミリモル；52％）を得た。融点83
−84℃．TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，
10：１）Rf＝0.25〜0.35.MSｍ／ｅ 173（M+−
56）． 元素分析：C10H19N3O3の計算値：Ｃ，52.39；
Ｈ，8.35；Ｎ，18.33.実測値：Ｃ，52.08；Ｈ，
8.58；Ｎ，18.01；NMR（CDCl3）δ1.43（9H，
ｓ）；2.0−2.3（4H，ｍ）；3.1−3.4（2H，ｍ）；3.8
（2H，bs）；4.3−4.6（1H，ｍ）；6.2（1H，bs）；
IR（CHCl3）：3500−3300，1730，1660，1640cm
-1.〔α〕D−46.5±0.5゜. 実施例 ３ Ｎ−カルボベンジルオキシ−N′−イソプロピ
ルヒドラジン（４） カルボベンジルオキシヒドラジン（1.00ｇ；
6.02ミリモル）の無水エタノール溶液（６ml）に
アセトン（0.377ｇ；0.477ml；6.50ミリモル）を
加えた。１時間後、溶液を濃縮乾固し、エタノー
ル（５ml）とシアノボロヒドリドナトリウム
（0.19ｇ；3.0ミリモル）を加えた。混合物を18時
間撹拌後濃厚シロツプまで濃縮した。塩酸
（0.50N；５ml）とエーテル（50ml）を加え、二
層混合物を１時間撹拌した。水層を固体
NaHCO3の添加で中和し、エーテル（２×25ml）
で抽出した。集めたエーテル部を水及び飽和食塩
水で洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し
て得た固体をヘキサン−エーテルから再結晶する
と、純粋のヒドラジド４（1.09ｇ；5.25ミリモ
ル；87％）を得た。融点61−62℃．TLC（シリカ
ゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）Rf＝0.5.MS
ｍ／ｅ 208（M+）．元素分析：C11H16N2O2の計
算値：Ｃ，63.44；Ｈ，7.44；Ｎ，13.45.実測値：
Ｃ，63.22；Ｈ，7.67；Ｎ，13.71；NMR
（CDCl3）；δ0.97（6H，ｄ，Ｊ＝６）；3.15（1H，
七重線，Ｊ＝６）；3.8−4.6（1H，br）；5.13（2H，
ｓ）；6.2−7.0（1H，br）；7.33（5H，ｓ）；IR
（CHCl3）：3500，1720cm-1、 実施例 ４ α−アザバリニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチル
エステル（５） 上記で調製したカルバモイルクロリド１（４ミ
リモル、粗成物）をカルバジド４（3.50ミリモ
ル；0.728ｇ）とトリエチルアミン（0.557ml；
4.00ミリモル）の脱水THF溶液（２ml）を混ぜ
た。混合物を７時間加熱還流後、過、濃縮し濃
厚油状物とした。これをベンゼン（10ml）に溶解
し、10％Pd（Ｃ）（0.35ｇ）を触媒に１気圧、６時
間水素添加した。触媒を別し濃縮すると薄黄色
の油状物を得、さらにシリカゲル（CH2Cl2−
CH3OH，50：１）のフラツシユ・クロマトグラ
フイーにより精製した。薄黄色の固体として純粋
なカルバジド５（0.622ｇ；2.30ミリモル；66％）
を得た。ヘキサンから再結晶すると、融点87−91
℃の試料を得た。TLC（シリカゲル；CH2Cl2−
CH3OH，20：１）Rf＝0.4.MSｍ／ｅ 271
（M+）．元素分析：C13H25N3O3の計算値；Ｃ，
57.54；Ｈ，9.29；Ｎ，15.48.実測値；Ｃ，57.67；
Ｈ，9.46；Ｎ，15.44.NMR（CDCl3）：δ1.08（3H，
ｄ，Ｊ＝６）；1.13（3H，ｄ，Ｊ＝６）；1.43（9H，
ｓ）；1.7−2.2（4H，ｍ）；2.4−2.7（2H，ｍ）；3.3
（2H，bs）；4.07（1H，七重線，Ｊ＝６）；4.3−
4.5（1H，ｍ）．IR（CHCl3）：3600−3300，1730，
1630cm-1.〔α〕D15.9゜±0.5゜. 実施例 ５ Ｎ−ｔ−BOC−２−ピロ−リジノール（６）
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（2.3ml；10ミリ
モル）を４−アミノブチルアルデヒドジエチルア
セタール（1.73ml：10ミリモル）のクロロホルム
溶液（20ml）に滴加した。溶液の温度上昇と気体
の発生が観測された。10分後、TLC（シリカゲ
ル；CH3Cl2−CH3OH，20：１）により出発物質
のアミンが消費され、Rf＝0.8の単一の生成物の
スポツトを得た。溶媒を溜去し、無色油状物を得
た。 粗生成物をTHF（30ml）と塩酸（0.50N，30
ml）の混合物に溶解した。撹拌を２時間行つた。
次に混合物を飽和食塩水（50ml）で希釈しエーテ
ル（３×25ml）で抽出した。集めたエーテル部を
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄乾燥
（MgSO4）した。溶媒を溜去し得た無色油状物を
ヘキサン−エーテル（２：１）を用いたシリカゲ
ル（Baker；２×18cm）クロマトグラフイーによ
り精製すると、無色油状物の純粋な６（0.35ｇ：
1.87ミリモル；19％）を得た。TLC（シリカゲ
ル；ヘキサン−エーテル，２：１）Rf＝0.5.MS
ｍ／ｅ 170（M+−OH）．NMR（CDCl3）：δ1.48
（9H，ｓ）；1.8−2.1（4H，ｍ）；3.2−3.7（2H，
ｍ）；4.2−4.4（1H，br）；5.4−5.6（1H，br），IR
（CHCl3）：3700−3400，3000，2920，1675cm-1. 実施例 ６ Ｎ−（ｔ−BOC−４−アミノ−１−ブチル）−
N′−CBZ−ヒドラジン（８） Ｎ−ｔ−BOC−２−ピロ−リジノール（0.187
ｇ；1.00ミリモル）とカルボベンジルオキシヒド
ラジン（0.166ｇ；1.00ミリモル）を脱水した
THF（２ml）と混合し得られた溶液を２時間加熱
還流した。TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，２：１）は２つのカルバゾン異性体7a，
7b，Rf＝0.2，0.3を示した。混合物を濃縮乾固
し、残渣をエタノール（３ml）とシアノボロヒド
リドナトリウム（63mg；1.00ミリモル）と混合し
た。溶液を３時間撹拌後、溶媒を濃縮し、塩酸
（0.50N，３ml）とエーテル（15ml）に交換した。
二層混合物を30分撹拌後、水層を固体の
NaHCO3で中和し、酢酸エチル（３×10ml）で
抽出した。集めた溶媒層を乾燥（MgSO4）し溶
媒を溜去すると薄黄色の油状物を与えた。ヘキサ
ン−EtOAC（２：１）によるシリカゲル
（Baker，１×20cm）クロマトグラフイーを行い
純粋なカルバジド８（0.155ｇ；0.46ミリモル；46
％）を得、ヘキサン−EtOAcから再結晶させた。
融点73−74℃、TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，２：１）Rf＝0.25.MSｍ／ｅ 281（M+
−56）．元素分析：C17H27N3O4の計算値：Ｃ，
60.51；Ｈ，8.06；Ｎ，12.45.実測値：Ｃ，60.18；
Ｈ，8.11；Ｎ，12.26，NMR（CDCl3）：δ1.42
（9H，ｓ）；2.8−3.3（4H，ｍ）；3.9−4.1（1H，
br）；4.8−5.0（1H，br）；5.17（2H，ｓ）；6.7−
6.9（1H，br）；7.37（5H，ｓ）；IR（CHCl3）：
3500，2980，1720cm-1. 実施例 ７ Ｎ−ｔ−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル（10） カルバジド８（0.941ｇ；2.79ミリモル）とカル
バモイルクロリド１（４ミリモル；粗成物）のト
リエチルアミン（0.56ml；4.00ミリモル）を含ん
だ脱水THF（７ml）溶液を８時間加還流した。
TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，１：１，
２回展開）は単一の生成物（９），Rf＝0.5を示し
た。過、溶媒を溜去して得た残渣を酢酸エチル
（10ml）と酢酸（３ml）の混合物に溶解し、10％
Pd（Ｃ）（0.20ｇ）で１気圧４時間水素添加した。
粗生成物をヘキサン−EtOAc（２：１）によるシ
リカゲル（E.MerckNo.9385，1.5×22cm）フラツ
シユ・クロマトグラフイーを行うと、無色油状物
の純粋な10（0.579ｇ；1.45ミリモル；52％）を得
た。TLC（シリカゲル，EtOAc）Rf＝0.3.MSｍ／
ｅ 400（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.43（18H，
ｓ）；1.8−2.1（8H，ｍ）；3.0−3.8（8H，ｍ）；4.3
−4.7（1H，ｍ）；4.8−5.1（1H，br）．IR
（CHCl3）：3600−3300，1730（sh），1720，1630cm
-1. 実施例 ８ α−アザアラニル−（Ｌ）−フエニルアラニンｔ
−ブチルエステル（11） トリエチルアミン（0.28ml；２ミリモル）を
（Ｌ）−フエニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸
塩（0.50ｇ；1.94ミリモル）の塩化メチレン懸濁
液（４ml）に加えた。カルボニルジイミダゾール
（0.325ｇ；２ミリモル）を加え、30分撹拌した。
次いでメチルヒドラジン（0.11ml；２ミリモル）
を５分かけて加え、18時間撹拌した。溶媒を溜去
し、得られた固体残渣をエーテルと水に分配させ
た。エーテル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗
浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒を溜去すると無
色油状物の粗カルバジド11を得た。塩化メチレ
ン：メタノール（100：１）によるシリカゲル
（E.MerckNo.9385；２×12cm）フラツシユ・クロ
マトグラフイーで純粋な11（0.480ｇ；1.63ミリモ
ル；84％）を得た。TLC（CH2Cl2：CH3OH，
20：１）Rf＝0.3.MSｍ／ｅ 294（M+）．元素分
析：C15H24N3O3の計算値：Ｃ，61.20；Ｈ，
8.22；Ｎ，14.27.実測値：Ｃ，61.75；Ｈ，8.28；
Ｎ，14.00.NMR（CDCl3）：δ1.33（9H，ｓ）；3.00
（3H，ｓ）；3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６）；3.6（2H，
bs）；4.13（1H，dt，Ｊ＝8.6）；6.7−7.0（1H，
ｍ）；7.25（5H，ｓ）；IR（CHCl3）：3450，3000，
1730，1650cm-1. 実施例 ９ α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ
−ブチルエステル（12） 前記に従い（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステ
ル（10ｇ）からカルバモイルクロリド１を調製
し、薄赤色油状物（15.7ｇ）として得た。これを
THF溶液（50ml）として、ベンジルヒドラジン
二塩酸塩（0.029モル；5.7ｇ）、トリエチルアミ
ン（0.088モル；12.2ml）、THF（40ml）から成る
氷冷混合物を加えた。混合物を室温で18時間撹拌
した。過、溶媒を溜去すると濃厚シロツプとし
て粗生成物を得た。これをCH2Cl2−CH3OH
（100：１）によるシリカゲル（E.MercNo.9385；
３×30cm）フラツシユ・クロマトグラフイーにか
けた。純粋な12を含んだ分画を集め、4.06ｇ
（0.0127モル；44％）を得た。これより前の分画
に少量の異性体カルバジド13が含まれていたがこ
れは完全には確認しなかつた。TLC（CH2Cl2：
CH3OH＝20：１）Rf＝0.5.MSｍ／ｅ 319
（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.42（9H，ｓ）；1.8−
2.2（4H，ｍ）；3.4−3.5（2H，bs）；3.5−3.8（2H，
ｍ）；4.3−4.6（1H，ｍ）；4.62（2H，ｓ）；7.3−
7.4（5H，ｓ）．IR（CHCl3）：3000，1740，1630cm
-1. 実施例 10 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−ｄ−アザアラニル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル類−（14R，14S）． カルバジド２（0.243ｇ；1.00ミリモル）とベン
ジル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.268ｇ；1.00ミリモル）をTHF（２ml）及び２
滴の酢酸と混合し得られる溶液を１時間60゜に加
温した。混合物を室温で一晩撹拌後、濃縮すると
濃厚、黄色のシロツプを得た。TLC（シリカゲ
ル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）はRf＝0.6に単
一の生成物のスポツトを認めた。粗生成物の無水
エタノール（３ml）の溶液にシアノボロヒドリド
ナトリウム（63mg；1.00ミリモル）を加えた。３
時間後、エタノールを溜去し残渣を希塩酸
（0.5N，３ml）及び酢酸エチル（15ml）と混合し
た。二層混合物を１時間激しく撹拌し水層を固体
の炭酸カリウムの添加により中和、酢酸エチルで
３回抽出した。集めた溶媒層を水、飽和食塩水で
洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒を溜去し、濃
厚無色の油状物を得た。TLC（シリカゲル；ヘキ
サン−酢酸エチル２：１，２回展開）は２つのジ
アステレオマー、Rf＝0.25，0.30を示した。２つ
の分離はヘキサン−酢酸エチル（４：１）による
シリカゲル（E.Merck60B；6.5ml／分）の中圧
クロマトグラフイーを用いて達成した。 以下のものを得た： １ 14S；より移動性のジアステレオマー（158
mg）．MSｍ／e495（M+）．NMR（CDCl3）：
δ1.42（9H，ｓ）：1.8−2.3（6H，ｍ）；2.5−2.9
（2H，ｍ）；2.90（3H，ｓ）；3.1−3.6（3H，
ｍ）；4.3−4.6（1H，ｍ）；5.0（1H，br）；5.10
（2H，ｓ）；7.10（5H，ｓ）；7.28（5H，ｓ）．IR
（CHCl3）：3000，1740，1640cm-1. ２ 混合分画部分53.5mg ３ 14Ｒ；移動性のより少ないジアステレオマー
（170mg）．融点76−79℃（ヘキサン−EtOAc）． MSｍ／e495（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.42（9H，
ｓ）；1.7−2.2（6H，ｍ）；2.5−2.9（2H，ｍ）；
2.92（3H，ｓ）；3.1−3.6（3H，ｍ）；4.2−4.5（1H，
ｍ）；5.07（2H，ｓ）；5.1−5.3（1H，br）；7.10
（5H，ｓ）；7.27（5H，ｓ）．IR（CHCl3）：3000，
1740，1640cm-1.（全量382mg；0.771ミリモル；77
％）．元素分析：C28H37N3O5の計算値：Ｃ，
67.86；Ｈ，7.52；Ｎ，8.48.実測値：Ｃ，67.74；
Ｈ，7.39，Ｎ，8.29. 実施例 11 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロ
リン類（15Ｒ，15Ｓ） より移動性のあるアザペプチドエステル14Ｓ
（158mg）をトリフルオロ酢酸（10ml）溶液で３時
間放置した。溶液を濃縮乾固し、残渣のエーテル
溶液を水で数回洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶
媒を溜去して得た濃厚残渣をLH−20（メタノー
ル）のカラムで精製すると無色油状物としてアザ
ペプチド15S118mgを得た。TLC（シリカゲル；酢
酸エチル−ピリジン−酢酸−水（EPAW）20：
５：１：１）Rf＝0.6. NMR（CDCl3）：δ1.7−2.3（6H，ｍ）；2.5−2.9
（2H，ｍ）；2.95（3H，ｓ）；3.3−4.2（3H，ｍ）；
4.4−4.8（1H，ｍ）；5.3（2H，ｓ）；7.1−7.4（5H，
ｍ）；7.30（5H，ｓ）． より移動性の少ないアザペプチドジアステレオ
マー14Ｒ（170mg）を同様に処理し、得られた生成
物をLH−20（メタノール）によるクロマトグラ
フイーで精製すると、純粋のアザペプチド15R92
mgを得た。TLC（シリカゲル；EPAW20：５：
１：１）Rf＝0.6. NMR（CDCl3）：δ1.6−2.2（6H，ｍ）；2.5−2.9
（2H，ｍ）；3.08（3H，ｓ）；3.3−3.6（2H，ｍ）；
3.8−4.1（1H，ｍ）；4.7−4.9（1H，ｍ）；5.02（2H，
ｓ）；5.8−6.0（1H，br）；7.1−7.3（5H，ｍ）；
7.18（5H，ｓ）． 実施例 12 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ
−ブチルエステル類（16Ｒ，16Ｓ） 上記実施例11に記した方法を用い、カルバジド
２（0.486ｇ；2.00ミリモル）及び４−フエニル−
２−オキソブタノエート（0.412ｇ；2.00ミリモ
ル）を使いアザペプチド15（Ｒ，Ｓ）を調製し、
これをCH2Cl2−CH3OH（100：１）によるシリカ
ゲル（E.MerckNo.9385；２×25cm）フラツシユ・
クロマトグラフイーで精製した。生成物（0.753
ｇ：1.74ミリモル；87％）は無色油状物であつ
た。ジアステレオマーの分離は、ピペツトにより
ヘキサン−EtOAc（３：１）に懸濁充填したE.
MerckシリカゲルＨ（Stahlの方法に従つた）のカ
ラム（３×18cm）で達成した。より移動性の異性
体（116mg）、より移動性の少ない異性体（75.4
mg）、２つの混合物（300mg）を得た。より移動性
の異性体16Ｓ：TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，２：１，２回展回）Rf＝0.30，MSｍ／
e433（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.25（3H，τ，Ｊ
＝７）；1.43（9H，ｓ）；1.7−2.3（6H，ｍ）；2.6−
3.0（2H，ｍ）；2.95（3H，ｓ）；3.4−3.7（3H，
ｍ）；4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.45（1H，巾広い
ｑ，Ｊ＝６）；4.8−5.0（1H，br）；7.2−7.4（5H，
bs）；IR（CHCl3）；1730，1640cm-1. より移動性の少ない異性体（16R）：TLC，Rf＝
0.25.MSｍ／e433（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.23
（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.42（9H，ｓ）；1.8−2.4
（6H，ｍ）；2.6−3.0（2H，ｍ）；2.95（3H，ｓ）；
3.4−3.7（3H，ｍ）；4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.3
−4.5（1H，ｍ）；5.0−5.3（1H，br）；7.2−7.4
（5H，bs），IR（CHCl3）：1730，1640cm-1. 実施例 13 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン類
（17R，17S） アザペプチド16Ｒ，16Ｓのそれぞれのジアステ
レオマーを上記実施例11に述べたようにトリフル
オロ酢酸で処理し以下の結果を得た。アザペプチ
ド16Ｓ（0.116ｇ；0.238ミリモル）はLH−20（メ
タノール）による精製後アザペプチド17Ｓ
（0.0448ｇ；0.119ミリモル；50％）を与えた。
TLC（シリカゲル；EPAW，20：５：１：１）Rf
＝0.65MSｍ／e449（M+，モノトリメチルシリ
ル）、NMR（CDCl3）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７）；
1.8−2.4（6H，ｍ）；2.5−2.9（2H，ｍ）；3.07（3H，
Ｓ）；3.5−4.0（3H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；4.3−4.7（1H，ｍ）；7.23（5H，bs）；IR
（CHCl3）：3500−2900，1740，1670cm-1.アザペ
プチド16R（0.0754ｇ；0.174ミリモル）はLH−20
による精製後アザペプチド17R（0.0398ｇ；0.106
ミリモル；61％）を与えた。TLC，Rf＝0.65.MS
ｍ／e449（M+，モノトリメチルシリル）．NMR
（CDCl3）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.8−2.4
（6H，ｍ）；2.7−3.0（2H，ｍ）；3.10（3H，Ｓ）；
3.5−4.0（3H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.5
−4.9（1H，ｍ）；7.15（5H，ｍ）；IR（CHCl3）：
3500−2900，1740，1670cm-1. 実施例 14 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチ
ルエステル（18） カルバンド２（0.243ｇ；1.00ミリモル）と４
−フエニル−２−オキソブタン酸（0.534ｇ；
3.00ミリモル）の水溶液（１ml）を水性水酸化ナ
トリウム（2N）の添加によりPH＝７とした。次
にシアノボロヒドリドナトリウム（0.0628ｇ；
1.00ミリモル）の水溶液（１ml）を４時間かけて
加えた。水洗したDOWEXR50M−×４樹脂（３
ｇ）を加え90分撹拌した。混合物を水CH3OH
（１：１；５ml）で希釈し同じ樹脂（５ｇ）のカ
ラムに移した。溶出をH2O−CH3OH（10：１）
次いでH2O−ピリジン（50：１）で行つた。後
者の溶媒混合物が凍結乾燥すると白色泡状の純粋
なアザペプチドエステル18（0.300ｇ；0.742ミリ
モル；74％）を持たらした。TLC（シリカゲル；
EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.6.MSｍ／e477
（M+，モノトリメチルシリル）．NMR（CDCl3）；
δ1.43（9H，Ｓ）；1.7−2.3（6H，ｍ）；2.6−3.0
（2H，ｍ）；3.00（3H，Ｓ）；3.4−3.7（2H，ｍ）；
4.3−4.6（1H，ｍ）；7.20（5H，ｓ）；7.25（2H，
bs） 実施例 15 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン（19） アザペプチドエステル18 10.301ｇ；0.742ミリ
モル）のEtOAc溶液（２ml）を注射器で無水塩
化水素の氷冷EtOAc溶液（５ml；5.16N）に加え
た。室温で２時間撹拌を行い、溶液を濃縮すると
白色固体を与えた。精製はDOWEXR50W−×４
樹脂（７ｇ）で、H2O−CH3OH（１：１，次に
10：１）、H2O−ピリジン（50：１）により溶出
した。後者の溶媒混合物が白色泡状のアザペプチ
ド19（0.100ｇ；0.287ミリモル；39％）を持たら
した。LH−20（メタノール）のカラム・クロマ
トグラフイーによりさらに精製すると白色泡状の
純粋なアザペプチド19（71mg）を得た。TLC（シ
リカゲル；EPAW，10：５：１：３）Rf＝0.5。 実施例 16 Ｎ−（１−カルボキシエチル）−α−アザアラニ
ル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル（20） カルバジド２（0.486ｇ；2.00ミリモル）とピル
ビン酸ナトリウム（1.10ｇ；10ミリモル）の水溶
液（30ml）を15分撹拌した。シアノボロヒドリド
ナトリウム（0.251ｇ；4.00ミリモル）の水溶液
（２ml）を４時間かけて加え、18時間撹拌した。
次にDOWEXR50W−×４樹脂（水洗）５ｇを加
え、混合物を４時間撹拌した。混合物を同じ樹脂
（５ｇ）のカラムに加え、H2O−CH3OH（10：
１）、H2O−ピリジン（50：１）で溶出した。後
者の溶媒は純粋なアザペプチド20（0.504ｇ；1.6
ミリモル；80％）の溶出を持たらし、これを凍結
乾燥すると白色泡状となつた。TLC（シリカゲ
ル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.7、NMR
（CDCl3）：δ1.0（3H，ｄ，Ｊ＝７）；1.45（9H，
ｓ）；1.8−2.3（4H，ｍ）；3.03（3H，ｓ）3.5−3.9
（3H，ｍ）；4.4−4.7（1H，ｍ）；8.2−8.5（1H，
br）。 実施例 17 Ｎ−（１−カルボキシエチル）−α−アザアラニ
ル−（Ｌ）−プロリン（21） アザペプチド20（0.504ｇ；1.60ミリモル）の
酢酸エチル溶液（2.5ml）を塩化水素の氷冷酢酸
エチル溶液（7.5ml；5.2N）に加えた。得られた
溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を溜去すると
白色の固体残渣を与えた。この固体をDOWEXR
50W−×４（7.5ｇ）で溶出液としてH2O−ピリジ
ン（50：１）による精製を行うと、凍結乾燥によ
り白色泡状となる純粋なアザペプチド21（0.290
ｇ；1.12ミリモル；70％）を得た。この物質（50
mg）をLH−20（メタノール）のカラムにより精
製すると無色油状油状物のアザペプチド21（20.0
mg）を与えた。TLC（シリカゲル；EPAW，10：
５：１：３）Rf＝0.26，0.30（２ジアステレオマ
ー）。 実施例 18 Ｎ−（１−カルボキシ−４−３−メチルブチル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチ
ルエステル（22） カルバジド２（0.468ｇ；2.00ミリモル）と４−
メチル−２−オキソペンタン酸（1.52ｇ；10.0ミ
リモル）の水溶液（４ml）を７時間かけてシアノ
ボロヒドリドナトリウム（0.251ｇ；4.00ミリモ
ル）の水溶液（２ml）に加えた。撹拌は18時間行
つた。水洗したDOWEXR50W−×４樹脂（7.5
ｇ）を混合物に加え（PH＝２）、２時間激しく撹
拌した。H2O−CH3OH（１：１）を用いフラス
コ内に残る不溶性物質を溶解させ、すべての混合
物をDOWEXR樹脂（５ｇ）のカラムに移した。
カラムをH2O−CH3OH（１：１，次に10：１）、
次いでH2O−ピリジン（50：１）で溶出した。
この最後の溶媒により純粋のアザペプチド22
（0.596ｇ；1.67ミリモル；84％）が溶出され、凍
結乾燥すると白色泡状となつた。TLC（シリカゲ
ル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.80，0.85
（２ジアステレオマー）MSｍ／e429（M+，モノ
トリメチルシリル）、NMR（CDCl3）：δ0.95（6H，
ｄ，Ｊ＝６）：1.38（9H，ｓ）；1.8−2.2（7E，
ｍ）；3.03（3H，ｓ）；3.3−3.6（3H，ｍ）；4.2−
4.5（1H，ｍ）；7.6−7.8（2H，br）、IR（CHCl3）：
3600−2500，1740，1650cm-1。 実施例 19 Ｎ−（１−カルボキシブチル）−α−アザアラニ
ル−（Ｌ）−プロリン（23） アザペプチド22（74.4mg；0.208ミリモル）のト
リフルオロ酢酸溶液（２ml）を２時間放置した。
溶媒を濃縮し、残渣をDOWEXR50W−×４樹脂
（４ｇ）で精製した。H2O−ピリジン（50：１）
による溶出で白色泡状のアザペプチド23（56.9
mg；0.189ミリモル；91％）を得た。TLC（シリカ
ゲル；EPAN，10：５：１：３）Rf＝0.5，0.6
（２ジアステレオマー）、MSｍ／e445（M+，ビス
トリメチルシリル）NMR（CDCl3）：δ0.98（6H，
ｄ，Ｊ＝６）；1.4−1.8（2H，ｍ）；1.8−2.3（5H，
ｍ）；3.10（3H，ｓ）；3.4−3.8（3H，ｍ）；4.3−
4.7（1H，ｍ）；9.0−9.7（3H，br），IR（CHCl3）：
3600−2500，1720，1670，1610cm-1。 実施例 20 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−５−フタル
イミドペンチル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−
プロリンｔ−ブチルエステル（24） カルバジド２（0.665ｇ；2.74ミリモル）とベン
ジル６−フタルイミド−２−オキソヘキサノエー
ト（1.00ｇ；2.74ミリモル）の氷酢酸（３滴）を
含むTHF溶液（５ml）を３時間加熱還流した。
TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）
は単一の生成物のスポツト，Rf＝0.5を示した。
粗生成物を14（実施例10）と同様にシアノボロヒ
ドリドナトリウム（172mg；2.74ミリモル）と処
理後、シリカゲル（ヘキサン−EtOAc，１：１）
のフラツシユ・クロマトグラフイーにより純粋な
カルバジド24（1.18ｇ；2.00ミリモル；73％）を
得た。TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，
１：１）はジアステレオマーの混合物（１：１），
Rf＝0.25，0.30を示した。MSｍ／e592（M+）、元
素分析：C32H40N4O7の計算値：Ｃ，64.85：Ｈ，
6.80；Ｎ，9.45。実測値：Ｃ，64.24；Ｈ，6.98；
Ｎ，8.95.NMR（CDCl3）：δ1.40（9H，ｓ）；1.5−
2.0（8H，ｍ）；2.88，2.90（3H，２×ｓ）；3.2−
3.7（6H，ｍ）；4.2−4.4（1H，ｍ）；4.8−5.1（1H，
ｍ）；5.12，5.15（2H，２×ｓ）；7.27（5H，ｓ）；
7.6−7.9（4H，ｍ）：IR（CHCl3）：2980，1770，
1730，1720，1640cm-1 実施例 21 Ｎ−（１−カルボキシ−５−フタルイミドペン
チル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ
−ブチルエステル（25） アザペプチド24（0.402ｇ；0.679ミリモル）の
酢酸エチル（５ml）と酢酸（0.2ml）の溶液を10
％Pd／C110mgを使い18時間水素添加した。触媒
を別し溶媒を溜去すると白色泡状のアザペプチ
ド25（0.330ｇ）を得た。TLC（シリカゲル；
EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.7，MSｍ／
e574（M+，モノトリメチルシリル）．NMR
（CDCl3）：δ1.42（9H，ｓ）；1.5−2.1（10H，ｍ）；
3.00（3H，ｓ）；3.4−3.8（5H，ｍ）；4.3−4.6（1H，
ｍ）；7.6−7.8（4H，ｍ）；7.8−8.0（1H，br）． 実施例 22 Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシペンチル）−
α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン−（27） 粗アザペプチド25（0.330ｇ）のエタノール溶
液（４ml）に無水ヒドラジン（1.70ミリモル；
0.054ｇ）を加える。３時間後、混合物を過し
て白色の沈殿を除き濃縮すると白色泡状物を与え
た。DOWEXR50W−×４（7.5ｇ）で溶出液とし
てH2O−ピリジン（50：１）を用いて精製する
と白色泡状のＮ−（５−アミノ−１−カルボキシ
ペンチル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン
ｔ−ブチルエステル26（0.264ｇ）を得た。TLC
（シリカゲル；EPAW，10：５：１：３）Rf＝
0.25.MSｍ／e516（M+，ビストリメチルシリル）． アザペプチドエステル26（0.264ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸溶液（５ml）を２時間放置した。溶媒
を除き、薄褐色の残渣を溶出液としてH2O−ピ
リジン（50：１）を使うDOWEXR50W−×４（10
ｇ）によりクロマトグラフを行つた。白色泡状の
アザペプチド27 0.166ｇが得られた。TLC（シリ
カゲル；ｎ−ブタノール，H2O，酢酸，
EtOAc1：１：１：１）Rf＝0.1−0.2.MSｍ／
e517（M+；トリストリメチルシリル−15）．
NMR（D2O）：δ1.2−2.2（10H，ｍ）；2.85（3H，
ｓ）；3.1−3.7（5H，ｍ）；4.0−4.4（1H，ｍ）． 実施例 23 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン
ｔ−ブチルエステル（28） 14に関して上記実施例10に記した方法を用いた
と同様に、カルバジド３（0.458ｇ；2.00ミリモ
ル）とエチル４−フエニル−２−ブタノエート
（0.412ｇ；2.00ミリモル）を用いてアザペプチド
28を調製し、これをシリカゲルによるフラツシ
ユ・クロマトグラフイーで精製した（0.633ｇ；
1.51ミリモル；76％）。TLC（シリカゲル；
CH2Cl2−CH3OH，10：１）Rf＝0.75.MSｍ／
e419（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ
＝７）；1.37（9H，ｓ）；1.8−2.3（6H，ｍ）；2.6−
3.0（2H，ｍ）；3.2−3.8（3H，ｍ）；4.0−4.4（1H，
ｍ）；4.08（1H，ｑ，Ｊ＝７）；4.6−4.8（1H，
br）；6.6（1H，bs）；7.17（5H，bs）．IR
（CHCl3）：3500−3300，1730，1660cm-1. 実施例 24 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン
（29） アザペプチド28（0.284ｇ；0.677ミリモル）を
トリフルオロ酢酸と処理（実施例11に記したよう
に）、溶出液としてH2O−ピリジン（50：１）を
用いるDOWEXR50W−×４（８ｇ）による精製を
行うと、凍結乾燥して白色泡状となる純粋なアザ
ペプチド29（0.196ｇ；0.541ミリモル；80％）を
得た。TLC（シリカゲル；EPAW，20：５：１：
１）Rf＝0.5.MSｍ／e507（M+，ジシリル）．
NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.7−
2.4（6H，ｍ）；2.5−3.0（2H，ｍ）；3.1−3.9（3H，
ｍ）；4.0−4.6（1H，ｍ）；4.08（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；7.18（5H，bs）；8.4−9.0（2H，br）．IR
（CHCl3）：3600−2500，1780（sh），1730，1670，
1610cm-1. 実施例 25 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン（30） アザペプチド29（0.132ｇ；0.362ミリモル）の
エタノール溶液（1.5ml）に水酸化ナトリウム溶
液（0.80ml；0.80ミリモル）を加えた。混合物を
24時間撹拌し、DOWEXR50W−×４（６ｇ）のカ
ラムにかけた。H2O−ピリジン（50：１）で溶
出、凍結乾燥すると白色粉末のアザペプチド30
（0.080ｇ；0.239ミリモル；66％）を得た、TLC
（シリカゲル；EPAW，10：５：１：３）Rf＝
0.45.MSｍ／e551（M+，トリシリル）．NMR
（CDCl3）：δ1.7−2.4（6H，ｍ）；2.7−3.1（2H，
ｍ）；3.3−4.2（4H，ｍ）；7.1−7.3（5H，bs）；8.4
−9.4（2H，br）．IR（CHCl3）：3600−2500，1780
（sh），1730，1670cm-1. 実施例 26 エチル−４−フエニル−２−オキソブタノエー
ト（α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリンｔ−
ブチルエステル）カルバゾン（31） カルバジド３（0.458ｇ；2.00ミリモル）とエチ
ル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.412ｇ；2.00ミリモル）のTHF溶液（３ml）を
一晩撹拌した。得られたカルバゾンをCH2Cl2−
CH3OH（100：１）によるシリカゲルのフラツシ
ユ・クロマトグラフイーで精製すると無色油状物
の31，0.515ｇ（1.23ミリモル；62％）を得た。
TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）
Rf＝0.2−0.4.MSｍ／e417（M+）．IR（CHCl3）：
1740，1720，1660，1610cm-1、元素分析：
C22H31N3O5の計算値：Ｃ，63.29；Ｈ，7.48；Ｎ，
10.06、実測値：Ｃ，63.69；Ｈ，7.66；Ｎ，10.02.
NMR（CDCl3）：δ1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.37
（9H，ｓ）；1.7−2.1（4H，ｍ）；2.7−2.9（4H，
bs）；3.4−3.7（2H，ｍ）；4.13（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；4.5−4.7（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，bs）． 実施例 27 エチル−４−フエニル−α−オキソブタノエー
ト（α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン）カ
ルバゾン（32） カルバゾン31（80.0mg；0.192ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸溶液（３ml）を２時間放置した。溶
媒を溜去して得た薄褐色の固体をヘキサン−エタ
ノール（２：１）から再結晶すると純粋なカルバ
ゾン32（31mg；0.085ミリモル；44％）、融点126−
127℃を得た。TLC（シリカゲル；EPAW，20：
５：１：１）Rf＝0.5、元素分析：C18H23N3O5の
計算値：Ｃ，59.82；Ｈ，6.41；Ｎ，11.63、実測
値：Ｃ，59.66；Ｈ，6.44；Ｎ，11.48、MSｍ／
e361（M+）、NMR（CDCl3）：δ1.32（3H，ｔ，Ｊ
＝７）；1.9−2.4（4H，ｍ）；2.80（4H，bs）；3.4−
3.8（2H，ｍ）；4.23（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.5−4.8
（1H，ｍ）；7.13（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3600−
2500，1760，1740（sh），1670，1630，1580cm-1、 実施例 28 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プ
ロリンｔ−ブチルエステル（34） カルバジド12（0.568ｇ；1.78ミリモル）とエ
チル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.367ｇ；1.78ミリモル）の氷酢酸（３滴）を含
む無水エタノール溶液（２ml）を４時間加熱還流
した。得られたカルバゾン33をCH2Cl2−CH3OH
（100：１）によるシリカゲルのフラツシユ・クロ
マトグラフイーで精製すると無色油状物の純粋な
物質（0.387ｇ；0.763ミリモル；43％）として得
た。TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：
１）Rf＝0.7、MSｍ／e507（M+）、NMR
（CDCl3）：δ1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.40（9H，
ｓ）；1.7−2.4（4H，ｍ）；2.68（4H，ｓ）；3.4−
3.8（2H，ｍ）；4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.5−4.8
（1H，ｍ）；4.93（2H，ｓ）；6.8−7.3（5H，ｍ）；
7.13（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3000，1730，1660，
1600cm-1、 カルバゾン33（0.387ｇ；0.763ミリモル）を無
水エタノール（３ml）中シアノボロヒドリドナト
リウム（0.032ｇ；0.509ミリモル）と24時間処理
した。実施例10に記したように後処理をすると無
色油状物のアザペプチド34を得た。CH2Cl2−
CH3OH（100：１）によるシリカゲルのフラツシ
ユ・クロマトグラフイーは純粋なアザペプチド
（0.293ｇ；0.575ミリモル；75％）を与えた。
TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）
Rf＝0.60，0.65（２つのジアステレオマー，１：
１）、IR（CHCl3）：1740，1630cm-1、MSｍ／
e509（M+）、NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ
＝７）；1.42（9H，ｓ）；1.7−2.2（6H，ｍ）；2.4−
2.8（2H，ｍ）；3.4−3.8（2H，ｍ）；4.03（2H，ｑ，
Ｊ＝７）；4.4−4.7（3H，ｍ）；7.22（5H，bs）；
7.32（5H，bs）、 実施例 29 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プ
ロリン（35） アザペプチド34（0.293ｇ；0.575ミリモル）の
トリフルオロ酢酸溶液（６ml）を２時間放置し
た。溶液を濃縮乾固し、薄褐色の残渣をエーテル
（25ml）に溶解した。溶液を数回飽和食塩水で洗
浄、乾燥（MgSO4），濃縮すると、白色泡状の35
（0.193ｇ；0.427ミリモル；74％）を得た。TLC
（シリカゲル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝
0.75、MSｍ／e525（M+，モノトリメチルシリ
ル）、NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７）；
1.7−2.3（6H，ｍ）；2.4−2.7（1H，ｍ）；3.4−3.8
（3H，ｍ）；4.05（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.1−4.4
（1H，ｍ）；4.52（2H，bs）；7.0−7.6（10H，ｍ）、
IR（CHCl3）：3600−2500，1740，1680cm-1、 実施例 30 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プロリン
（36） アザペプチド35（0.140ｇ；0.309ミリモル）の
無水エタノール溶液（1.5ml）に水性水酸化ナト
リウム溶液（0.70ml；0.70ミリモル）を加え、24
時間撹拌した。反応混合物をDOWEXR50W−×
４（６ｇ）のカラムにかけた。H2O次にH2O−ピ
リジン（50：１）で溶出し、凍結乾燥すると白色
粉末の純粋なアザペプチド36（0.0626ｇ；0.147ミ
リモル；48％）を得た。TLC（シリカゲル；
EPAW，10：５：１：３）Rf＝0.80，0.85（２つ
のジアステレオマー）、MSｍ／e569（M+）ビス
トリメチルシリル）、NMR（CDCl3）：δ1.6−2.2
（6H，ｍ）；2.4−2.8（2H，ｍ）；3.5−3.9（3H，
ｍ）；4.3−4.7（3H，ｍ）；7.1−7.5（10H，ｍ）、IR
（CHCl3）：3500−2900，1730，1650cm-1、 実施例 31 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−α−アザバリニル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル（37） カルバジド36（0.271ｇ；1.00ミリモル）とベン
ジル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.295ｇ；1.10ミリモル）の氷酢酸（２滴）を含
むTHF溶液（３ml）を８時間加熱還流した。
TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，２：１）
はRf＝0.50，0.55に生成物のカルバゾンを示し
た。MSｍ／e521（M+）、濃縮後の残渣をエタノ
ールに溶解し、シアノボロヒドリドナトリウム
（63mg；1.00ミリモル）と処理した。４時間後、
実施例10に記したように後処理を行つて生成物を
得、ヘキサン−EtOAc（10：１）によるシリカゲ
ル（Baker，1.5×20cm）のクロマトグラフイー
により精製した。純粋なアザペプチド（0.307
ｇ；0.587ミリモル；59％）をシリカゲル（ヘキ
サン−EtOAc，５：１）のTLCにかけると、Rf
＝0.30，0.35（１：１混合物）の２つのジアステ
レオマーを示した。MSｍ／e523（M+）、NMR
（CDCl3）：1.28，1.30（6H、対になつた三重線，
Ｊ＝６）；1.42（9H，ｓ）；1.8−2.4（6H，ｍ）；2.6
−3.0（2H，ｍ）；3.4−3.7（4H，ｍ）；4.3−4.7
（1H，ｍ）；5.1−5.3（2H，ｍ）；7.17（5H，bs）；
7.33（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3000，1740，1650
cm-1、 実施例 32 １−（カルボキシ−３−フエニルプロピル）−α
−アザバリニル−（Ｌ）−プロリン（39） アザペプチドジエステル37（0.105ｇ；0.201ミ
リモル）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）を２時
間放置した。溶媒を濃縮し、残渣の酢酸エチル溶
液（25ml）をH2Oで数回洗浄、乾燥（MgSO4）
した。濃縮して得た残渣（0.100ｇ）はTLC（シリ
カゲル；EPAW，20：５：１：１）でRf＝0.7の
単一のスポツトを示した。MSｍ／e539（M+，モ
リトリメチルシリル）、粗アザペプチド（38）を
酢酸エチル（３ml）と氷酢酸（１ml）に溶解し、
10％Pd／Ｃ（100mg）で２時間水素添加した。触
媒を別、溶媒を濃縮すると白色泡状物を得、こ
れをLH−20（CH3OH）のカラムによるクロマト
グラフイーで精製した。得られたアザペプチド39
（無色油状物）（52mg；0.138ミリモル；69％）は
TLC（シリカゲル；EPAW，20：５：１：１）で
単一のスポツトを示した。MSｍ／e521（M+，ビ
ストリメチルシリル）、NMR（CDCl3）：δ1.0−1.4
（6H，ｍ）；1.8−2.4（6H，ｍ）；2.6−3.0（2H，
ｍ）；3.2−3.8（4H，ｍ）；4.2−4.6（1H，ｍ）；7.1
−7.3（5H，bs）、IR（CHCl3）：3600−2500，
1730，1640cm-1、 実施例 33 N〓−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリジル
−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル（41） カルバジド10（0.308ｇ；0.779ミリモル）とベ
ンジル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.230ｇ；0.866ミリモル）を脱水したテトラヒ
ドロフラン（2.5ml）中で混合し、溶液を４時間
加熱還流した。生成物はヘキサン−酢酸エチル
（２：１）によるシリカゲル（Baker，1.5×20
cm）を通して過し、この工程により過剰のα−
ケトエステルを先に溶出させて分離を可能にし
た。得られた生成物はTLC（シリカゲル；ヘキサ
ン−EtOAc，２：１）によりRf＝0.3と0.5のカル
バゾン異性体40の混合物であつた。これをエタノ
ール（２ml）に溶解シアノボロヒドリドナトリウ
ム（27mg；0.52ミリモル）で処理した。４時間
後、反応混合物を実施例10に記したように処理し
無色油状の粗生成物を得た。ヘキサン−EtOAc
（５：１）によるシリカゲル（（Baker，1.5×20
cm）で精製するとジアステレオマー１：１の混合
物としてアザペプチド41（0.181ｇ；0.279ミリモ
ル；36％）を得た。TLC（シリカゲル；ヘキサン
−EtOAc，２：１，２回展開）Rf＝0.25，0.30、
MSｍ／e652（M+）、NMR（CDCl3）：δ1.42（18H，
ｓ）；1.7−2.8（12H，ｍ）；3.0−3.5（6H，ｍ）；
4.2−4.6（2H，ｍ）；4.8−5.0（1H，br）；5.08，
5.12（2H，bs）；7.1−7.2（5H，bs）；7.25（5H，
ｓ）、 実施例 34 N〓−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリ
ン（42） アザペプチドエステル41（0.181ｇ；0.279ミリ
モル）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）を室温で
４時間放置した。混合物を濃縮乾固し、得られた
薄褐色の残渣をDOWEXR50W−×４樹脂（10ｇ）
のクロマトグラフイーにより精製した。H2O−
ピリジン（50：１）による溶出は白色泡状の純粋
なアザペプチド42（84.3mg；0.170ミリモル；61
％）を与えた。TLC（シリカゲル；EPAW，10：
５：１：３）Rf＝0.5、NMR（DMSO−d6；300M
Hz）：δ1.4−2.0（10H，ｍ）；2.5−2.9（2H，ｍ）；
3.1−3.7（7H，ｍ）；4.0−4.1（1H，ｍ）；5.09，
5.11（2H，２×ｓ）；7.1−7.3（5H，ｍ）；7.40
（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3600−2500，1730，
1630cm-1、 実施例 35 N〓−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン（43） アザペプチド42（34.3mg；0.069ミリモル）を酢
酸エチル（1.5ml）及び酢酸（0.5ml）と混合し、
得られた溶液を触媒として10％Pd／Ｃ（50mg）を
用いて１気圧の水素に曝した。４時間後、触媒を
過により除き、得られた生成物（14.5mg）を
LH−20（メタノール）のカラムによるクロマト
グラフイーを行つて精製した。生成物43（9.4
mg；0.023ミリモル；33％）はTLC（シリカゲル；
EPAW，10：５：１：３）上Rf＝0.35の単一のス
ポツトを示した。NMR（DMSO−d6）：δ1.6−2.0
（10H，ｍ）；2.4−2.6（2H，ｍ）；2.8（2H，bs）；
3.0−3.5（6H，ｍ）；4.4（1H，bs）；7.1−7.3（5H，
ｍ）、 実施例 36 N〓−（１−カルボベンジルオキシ−５−フタル
イミドペンチル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリ
ジル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル
（44） アザペプチド14に関し実施例10で記した方法を
用い、カルバジド10（0.142ｇ；0.356ミリモル）
とベンジル６−フタルイミド−２−ヘキサノエー
ト（0.130ｇ；0.356ミリモル）を使い、シリカゲ
ル（1.5×22cm；ヘキサン−EtOAc，１：１）の
フラツシユ・クロマトグラフイー後50％の収率
（0.133mg；0.177ミリモル）でアザペプチド44を
調製した。TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，１：１，２回展開）はRf＝0.45，0.50
（１：１）の２つのジアステレオマー混合物を示
した。MSm／e749（M+）、IR（CHCl3）：1775，
1730（sh），1710，1645cm-1、NMR（CDCl3）：
1.42（18H，ｓ）；1.3−2.2（14H，ｍ）；3.0−3.8
（9H，ｍ）；4.3−4.5（2H，br）；5.10，5.13（2H，
２×ｓ）；7.27（5H，ｓ）；7.7−7.9（4H，ｍ）、 実施例 37 N〓−（１−カルボキシル−５−フタルイミドペ
ンチル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリジル−
（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル（45） アザペプチド44の氷酢酸３滴を含む酢酸エチル
溶液（３ml）を10％Pd／Ｃ（60mg）で１気圧、18
時間水素添加した。得られたアザペプチド45
（89.2mg；0.135ミリモル；94％）をTLC（シリカ
ゲル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.75により
精製した。MSm／e803（M+，ビストリメチルシ
リル）、NMR（CDCl3）：δ1.43（18H，ｍ）；1.4−
2.0（14H，ｍ）；3.0−3.8（9H，ｍ）；4.3−4.5（1H，
ｍ）；5.0−5.3（1H，br）；7.2−7.4（1H，br）；7.7
−7.9（4H，ｍ）、 実施例 38 N〓−（１−カルボキシ−５−フタルイミドペン
チル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン（46） アザペプチド45（89.2mg；0.135ミリモル）の
トリフルオロ酢酸溶液（３ml）を２時間放置し
た。溶媒を溜去し、薄褐色の残渣をDOWEXR
50W−×４（7.5ｇ）のクロマトグラフを行つた。
H2O−ピリジン（50：１）による溶出は白色泡
状の純粋なアザペプチド46（61.6mg；0.122ミリ
モル；91％）を与えた。TLC（シリカゲル；
EPAW，10：５：１：３）Rf＝0.25、NMR
（CD3OD）：1.3−2.2（14H，ｍ）；2.9−3.1（2H，
ｍ）；3.4−3.8（7H，ｍ）；4.3−4.6（1H，ｍ）；
7.80（4H，ｓ）、 実施例 39 N〓−（５−アミノ−１−カルボキシペンチル）
−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン（47） アザペプチド46（55.6mg；0.110ミリモル）の
メタノール溶液（１ml）に無水ヒドラジン（12
mg，0.378ミリモル）を加えた。溶液を18時間撹
拌し過により白色の沈殿を除いた。濃縮後、残
渣をH2O−ピリジン（50：１）を溶出液として
用いるDOWEXR50W−×４（８ｇ）のクロマトグ
ラフイーにかけた。生成物（47）（35.9mg；
0.0923ミリモル；84％）は白色粉末であつた。
TLC（シリカゲル；H2O−BuOH−AcOH，１：
１：１）Rf＝0.2，0.4、MSm／e661（テトラトリ
メチルシリル）、NMR（DMSO−d6）：δ1.3−1.8
（12H，ｍ）；2.6−2.8（2H，ｍ）；3.0−3.6（4H，
ｍ）、 実施例 40 Ｎ−（α−アザアラニル）−（Ｌ）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン
酸ｔ−ブチルエステル（48） （Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸〔ヤマダとクニエダの方
法に従い調製；Chem.Pharm.Bull.，15，490−８
（1967）〕を対応するｔ−ブチルエステルへタシユ
ナー（Taschner）らの方法（Liebigs.Ann.
Chem.，646，134−６（1961）〕を用いて変換し、
エステルと１当量のトリエチルアミンの塩化メチ
レン溶液をわずかに過剰のホスゲン（12.5％のベ
ンゼン溶液）に加えた。得られた混合物を過、
濃縮、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、氷
冷してメチルヒドラジン（１当量）とトリエチル
アミン（１当量）の塩化メチレン溶液に加えた。
混合物を数時間撹拌し、過、濃縮した。得られ
た粗生成物は塩化メチレン−メタノール混合物を
溶離剤としたシリカゲル・クロマトグラフイーに
より精製した。 実施例 41 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−α−アザアラニル〕−（Ｌ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（49） 実施例10に記した方法を用い、カルバジド48と
エチル４−フエニル−２−オキソブタノエートを
用いてアザペプチド（49）を調製し、塩化メチレ
ン−メタノール混合物を溶離剤としたシリカゲ
ル・クロマトグラフイーを行うことにより精製し
た。 実施例 42 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−α−アザアラニル〕−（Ｌ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸（50） アザペプチド（49）のトリフルオロ酢酸溶液を
室温に４時間放置した。溶媒を溜去し残渣を
H2O−ピリジン（50：１）を溶出液とした
DOWEXR50W−×４樹脂のクロマトグラフイー
により、凍結乾燥すると白色泡状となる生成物を
得た。 実施例 43 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル〕−（Ｌ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸（51） アザペプチド（50）のH2O−CH3OH（１：１）
溶液を水酸化ナトリウム（2.5当量）と24時間処
理した。混合物をDOWEXR50W−×４のカラム
にかけた。H2O−ピリジン（50：１）による溶
出は凍結乾燥して白色泡状となる生成物を与え
た。 実施例 44 N〓−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）
−プロリンｔ−ブチルエステル類（52R，52S） カルバジド10（0.593ｇ；1.48ミリモル）とエ
チル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.336ｇ；1.63ミリモル）の脱水THF溶液（7.5
ml）を16時間加熱還流した。溶媒を溜去し、無水
エタノール（５ml）とシアノボロヒドリドナトリ
ウム（93mg；1.48ミリモル）を加えた。溶液を４
時間撹拌し、実施例10に記したように処理する
と、無色油状の粗生成物を得た。TLC（シリカゲ
ル；ヘキサン−EtOAc，１：１）はジアステレ
オマーの混合物（１：１），Rf＝0.25，0.30を示
した。シリカゲル（ヘキサン−EtOAc，１：１）
によるカラムクロマトグラフ（収率＝0.755ｇ；
1.28ミリモル；87％）後、シリカゲル（ヘキサン
−EtOAc，２：１で注意深くジアステレオマー
を分離すると以下のものを得た： １ 52Sより移動性のジアステレオマー （184mg）、MS：ｍ／e591（M+＋１）、元素分
析：C31H50N4O7の計算値：Ｃ，63.02；Ｈ，
8.53；Ｎ，9.49、実測値：Ｃ，63.17；Ｈ，8.60；
Ｎ，9.12、NMR（CDCl3）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝
６）；1.43（9H，ｓ）；1.48（9H，ｓ）；1.6−2.1
（10H，ｍ）；2.2−2.3（2H，ｍ）；2.67（2H，ｔ，
Ｊ＝８）；3.0−3.5（7H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ
＝７）；4.22（1H，ｔ，Ｊ＝７）；4.94（1H，bs）；
5.05（1H，bs）；7.1−7.3（5H，ｍ）、 ２ 混合分画部（70mg） ３ 52Rより移動性の少ないジアステレオマー
（327mg）、MS：ｍ／e591（M+＋１）、元素分
析：実測値：Ｃ，62.59；Ｈ，8.53；Ｎ，9.21、
NMR（CDCl3）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.46
（18H，ｓ）；1.6−2.1（10H，ｍ）；2.2−2.3
（2H，ｍ）；2.6−2.8（2H，ｍ）；3.1−3.3（4H，
ｍ）；3.4−3.5（3H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；4.40（1H，ｔ，Ｊ＝７）；4.9−5.0（1H，
br）；7.2−7.4（5H，ｍ）、 実施例 45 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン二塩
酸塩（53R，53S） 52S（より移動性のジアステレオマー；108mg）
の氷冷濃塩酸溶液（６ml）を５℃で18時間撹拌し
た。溶液をH2O（25ml）で希釈し濃縮すると白色
固体の53S（89mg）を得た。TLC（シリカゲル；
CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，70：30：６：
４）Rf＝0.5、NMR（D2O）：δ1.18（3H，ｔ，Ｊ＝
７）；1.5−2.0（10H，ｍ）；2.1−2.3（2H，ｍ）；
2.5−2.7（2H，ｍ）；2.9−3.1（2H，ｍ）；3.1−3.6
（5H，ｍ）；4.09（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.3−4.4
（1H，ｍ）；7.1−7.3（5H，ｍ）、 52R（より移動性の少ないジアステレオマー；
111mg）から出発し同様の方法により白色固体の
53R（90mg）を得た。TLC（シリカゲル；
CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，70：30：６：
４）Rf＝0.5、NMR（D2O）：δ1.24（3H，ｔ，Ｊ＝
７）；1.5−2.1（10H，ｍ）；2.2−2.4（2H，ｍ）；
2.6−2.8（2H，ｍ）；2.9−3.1（2H，ｍ）；3.2−3.7
（5H，ｍ）；4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.6−4.7
（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，ｍ）、 実施例 46 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン二塩酸塩
（54R，54S） 53S（89mg）の水性水酸化ナトリウム溶液
（0.25N；３ml）を18時間撹拌し、塩酸（0.50N）
の添加により中和した。生成物を凍結乾燥し、次
にDOWEXR50W−×４のイオン交換により精製
した。H2O−ピリジン（25：１）により溶出、
凍結乾燥すると白色泡状の54S（遊離塩基）（65
mg；0.16ミリモル；87％）を得た。これをさらに
シリカゲル（CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，
70：30：６：４）によるクロマトグラフイーを行
い、塩酸（6N；５ml）から再濃縮すると、二塩
酸塩として54S（５mg）を得た。TLC（シリカゲ
ル；CMWA，70：30：６：４）Rf＝0.35、元素
分析：C20H28N4O5・2HCl・７／2H2Oの計算
値：Ｃ，44.44；Ｈ，6.90；Ｎ，10.37、実測値：
Ｃ，44.44；Ｈ，6.78；Ｎ，10.15、NMR（D2O）：
δ1.5−2.1（10H，ｍ）；2.2−2.4（2H，ｍ）；2.6−
2.8（2H，ｍ）；2.9−3.1（2H，ｍ）；3.3−3.6（5H，
ｍ）；4.3−4.45（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，ｍ）、 53R（90mg）から出発し、同様の方法を用い
て、二塩酸塩の54R（54mg）を得た。NMR
（D2O）：δ1.5−2.1（10H，ｍ）；2.1−2.3（2H，
ｍ）；2.6−2.8（1H，ｍ）；3.2−3.7（5H，ｍ）；4.4
−4.45（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，ｍ）、TLC（シリ
カゲル；CMWA，70：30：６：４）Rf＝0.35 実施例 47 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンエ
チルエステル塩酸塩（55） Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−
ブチルエステル（16S）の氷冷無水エタノール溶
液を塩化水素で飽和した。１時間後、溶液を濃縮
乾固し生成物をLH−20（メタノール）によるク
ロマトグラフイーで精製した。 実施例 48 エチル４−フエニル−２−ヒドラジノブタノエ
ートトリフルオロ酢酸塩（56） エチル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（2.06ｇ；10ミリモル）とｔ−ブチルカルバゼー
ト（1.32ｇ；10ミリモル）のTHF溶液（50ml）
を８時間加熱還流した。溶媒を溜去し残渣を無水
エタノール（25ml）に溶解した。シアノボロヒド
リドナトリウム（0.31ｇ；５ミリモル）を加え、
溶液を４時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc
（50ml）と塩酸（0.5N；20ml）で30分撹拌した。
水層をK2CO3の添加で中和しEtOAc（３×25ml）
で抽出した。集めた溶媒層をH2O及び飽和食塩
水で洗浄、乾燥（MgSO4）した。濃縮後、残渣
をシリカゲルによるクロマトグラフイーで精製す
るとＮ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−N′−BOC−ヒドラジンを得た。上記ヒ
ドラジンの氷冷トリフルオロ酢酸溶液を１時間放
置した。溶媒を溜去してヒドラジンのトリフルオ
ロ酢酸塩（56）を得た。 実施例 49 （4R）−４−カルボエトキシ−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）チアゾリジン（57） エム・シユーベルト（M.Schubert）の方法
（J.Biol.Chem.，114，341（1936））の方法を用い
Ｌ−システインエチルエステルとサリチルアルデ
ヒドから出発して57を調製した。シリカゲル・ク
ロマトグラフイーによる精製で濃厚油状物57を得
た。TLC（シリカゲル；シクロヘキサン−
EtOAc3：１）はRf＝0.4，0.5の２つの異性体の
混合物を示した。IR（薄膜）：3300（鋭い），3000，
1740，1430cm-1、NMR（CCl4）：1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝７）；2.9−3.5（2H，ｍ）；3.8−4.4（3H，
ｍ）；5.50，5.80（1H，２×bs）；6.5−7.3（4H，
ｍ）、 実施例 50 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザグリシニル〕−（4R）−カルボ
エトキシ−２−（２−ヒドロキシフエニル）チ
アゾリジン（58） ホスゲン（1.1Mのトルエン溶液；0.91ml）の
氷冷溶液をCH2Cl2（３ml）で希釈し、次に56
（0.34ｇ；1.0ミリモル）とトリエチルアミン
（0.28ml；2.0ミリモル）のCH2Cl2溶液（３ml）を
冷却下（氷浴）ゆつくりと加える。次いで57
（0.25ｇ；1.0ミリモル）とトリエチルアミン
（0.14ml；1.0ミリモル）のCH2Cl2溶液（３ml）を
加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を
EtOAc（25ml）で希釈し、H2O（２×10ml）、飽和
食塩水で抽出後乾燥（MgSO4）した。濃縮後、
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフイーにか
け、58を単離した。 実施例 51 Ｎ−〔（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−α−アザグリシル〕−（4R）−カルボキシ
−２−（２−ヒドロキシフエニル）チアゾリジ
ン（59） 上記ジエステル（実施例50）を水性水酸化ナト
リウム（2N；５ml）に溶解し１時間撹拌した。
得られた溶液を希塩酸で酸性とし、生成物を
DOWEXR50W−×４樹脂によるイオン交換クロ
マトグラフイーにより単離した。 実施例 52 Ｎ−ｔ−BOC−４−アミノブチルアルデヒド
カルボベンゾキシヒドラゾン（７）の改良法 ４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセター
ル（9.33ｇ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（13.3ｇ）のクロロホルム溶液（120ml）を２時間
撹拌した。混合物を濃縮し残渣にTHF（110ml）
と塩酸（0.5N；120ml）を加えた。混合物を１時
間激しく撹拌し、次に氷浴で冷却しエーテル
（100ml）で希釈した。水層がわずかに塩基性（PH
＝８）になるまで水酸化ナトリウム溶液（1N）
を加えた。二層を分け、水層はエーテル（３×
100ml）で抽出した。集めたエーテル層をH2O、
飽和食塩水で洗浄、乾燥（K2CO3）した。濃縮
するとＮ−ｔ−BOC−２−ピロリジノール（６）
の無色油状物（20ｇ）を得た。この物質をカルボ
ベンゾキシヒドラジン（6.64ｇ）及びTHF（60
ml）と混合した。得られた溶液を３時間加熱還流
し、室温で20時間撹拌した。溶媒を溜去し得られ
た固体をヘキサン−EtOAcから再結晶すると７
（8.4ｇ；43％）、融点99−104℃を与えた。TLC
（シリカゲル；EtOAc）はRf＝0.50，0.55の異性
体の混合物（１：１）を示した。元素分析：
C17H26N3O4の計算値：Ｃ，60.70；Ｈ，7.79；Ｎ，
12.49、実測値：Ｃ，61.09；Ｈ，7.69；Ｎ，
12.45、NMR（CDCl3）：δ1.43，1.47（9H，２×
ｓ）；1.8−2.1（2H，ｍ）；2.2−2.5（1H，ｍ）；3.0
−3.5（3H，ｍ）；4.8−5.0（1H，ｍ）；5.18，5.27
（2H，２×ｓ）；7.3（5H，ｓ）、 実施例 53 Ｎ−（ｔ−BOC−４−アミノブチル）−N′−
CBZ−ヒドラジン（８） カルバゾン７（6.0ｇ）のTHF（35ml）とエタノ
ール（20ml）の溶液にシアノボロヒドリドナトリ
ウム（1.1ｇ）を加えた。混合物を冷却（氷浴）
し無水HClのエタノール溶液（エタノールで飽和
溶液を４倍に希釈）をゆつくりと加えた。６mlを
加えたところで、残つているカルバゾンはTLC
上でなくなつた。混合物を濃縮しEtOAc（125ml）
及び水性塩酸（0.5N；30ml）で希釈した。混合
物を15分激しく撹拌し、水層はK2CO3の添加で
中和し、EtOAc（３×50ml）で抽出した。集めた
溶媒層H2O、飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）
した。濃縮後残渣をシリカゲルによるクロマトグ
ラフイーで精製し、ヘキサン−EtOAcから再結
晶すると、８（2.7ｇ；8.2ミリモル；46％）融点
73−74℃を与えた。 実施例 54 Ｎ−ｔ−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル（10） カルバジド８（1.50ｇ；4.45ミリモル）とカル
バモイルクロリド（実施例１に記したように調
製；6.7ミリモル、粗成物）のトリエチルアミン
（0.66ml；4.50ミリモル）を含んだ脱水THF溶液
（7.5ml）を８時間加熱還流した。濃縮後残渣を
EtOAcに懸濁させ過した。シリカゲル（ヘキ
サン−EtOAc）によるカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると無色油状物のN〓−CBZ−N〓−ｔ
−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリンｔ−
ブチルエステル（2.29ｇ；4.29ミリモル；96％）
を得た。TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，
１：１）Rf＝0.35、元素分析：C27H42N2O7の計
算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.92；Ｎ，10.48、実測
値：Ｃ，61.15；Ｈ，8.33；Ｎ，10.04、NMR
（CDCl3）：δ1.43（18H，ｓ）；1.5−1.7（4H，ｍ）；
1.75−2.3（4H，ｍ）；3.1−3.4（3H，ｍ）；3.4−3.6
（4H，ｍ）；4.3（1H，br）；4.8（1H，br）；5.22
（2H，bs）；7.4（5H，bs）、この物質の無水エタ
ノール溶液（20ml）を10％Pd／Ｃ（100mg）で３
時間（１気圧）水素添加した。触媒を別し溶媒
を溜去すると無色油状物のカルバジド10を得た。 TLC（シリカゲル；CH2Cl2：CH3OH，10：
１）Rf＝0.7、 この物質の一部（0.10ｇ）をシリカゲルクロマ
トグラフイー（エーテル：メタノール，10：１）
により精製した。元素分析：C19H36N4O5の計算
値：Ｃ，56.97；Ｈ，9.06；Ｎ，13.99、実測値：
Ｃ，57.00；Ｈ，9.29；Ｎ，14.06、 実施例 55 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン
（17S）の改良法 アザペプチド16S（0.180ｇ；0.416ミリモル）を
濃塩酸（５ml）と混合し得られた溶液を５℃で一
晩撹拌した。H2O（25ml）で希釈後、溶媒を溜去
すると薄黄色の油状物として17Sを得た。これを
シリカゲル（CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，
85：30：５：１）によるクロマトグラフイーで精
製し、希塩酸から再濃縮すると油状物の生成物
（塩酸塩として；0.141ｇ；0.341ミリモル；82％）
を得た。 TLC（シリカゲル：EPAW，20：５：１：１）Rf
＝0.65 実施例 57 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン（19S） アザペプチド16S（より移動性のジアステレオ
マー；0.335ｇ；0.774ミリモル）のトリフルオロ
酢酸溶液（５ml）を３時間放置した。濃縮後残渣
を水酸化ナトリウム（1N；３ml）及びTHF（0.5
ml）と混合し得られた溶液を窒素気流下18時間撹
拌した。希塩酸で中和後、溶液をDOWEXR50W
−×４イオン交換樹脂（５ｇ）のカラムにかけ
た。生成物はH2O−ピリジン（20：１）で溶出
され、凍結乾燥すると白色泡状物0.215ｇ；ミリ
モル；80％）を与えた。この物質の一部（0.052
ｇ）をシリカゲル（CHCl3：CH3OH：H2O：
AcOH，85：30：５：１）によるクロマトグラフ
イーにより精製、純粋の生成物（0.031ｇ）を得
た。CH2Cl2から沈殿した二ナトリウム塩；融点
220−225℃（分解）。TLC（シリカゲル；EPAW，
10：５：１：３）Rf＝0.45、元素分析：
C17H23N3O5・2Naの計算値：Ｃ，51.65；Ｈ，
5.82；Ｎ，10.63、実測値：Ｃ，51.54；Ｈ，
5.79；Ｎ，10.28、MS（ジカルボン酸として）：
ｍ／e403（M+−H2Oのモノトリメチルシリル）、
NMR（CDCl3）：δ1.7−2.3（6H，ｍ）；2.6−2.8
（2H，ｍ）；3.00（3H，ｓ）；3.5−3.6（3H，ｍ）；
4.3−4.5（1H，ｍ）；7.1−7.3（5H，ｍ）；7.4−8.0
（2H，br）、 実施例 57 構造式の追加の化合物類 上記実施例で示した方法と中間体を用いて、表
に示した構造式の追加の化合物類を合成でき
る。これらの合成は表からの構造式HN−
CHCO2Hのアミノ酸のｔ−ブチルエステル類と
表に挙げた既知のケト酸もしくはエステル類を
用いてできる。 【表】 【表】 【表】
圧剤として有用なカルボキシアルキルジペプチド
誘導体のアザ類似体類に関するものである。本発
明の化合物類は一般構造式： 〔式中： Ｒ及びR3は独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアラアルキル、ヘテロアラアルキル、置
換アラアルキル、置換ヘテロアラアルキル（アリ
ール及びヘテロアリールの置換基類は独立にアミ
ノ、ハロ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルキル及び炭素数１−８個
のアルキル、及びアミノ、アシルアミノ、ヘテロ
アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリー
ルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
ヒドロキシルにより置換された炭素数が１−８個
のアルキルである）であり； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、アラアルキルであり； Ａは水素、炭素数が５−７個のシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｂは水素、低級アルキルであり；または ＡとＢはＮ−CHCO2R3を含みかつ構造式：
【式】及び【式】 （式中： R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，CH2
−Ｓ，R4がアリールまたはヒドロキシル、アミ
ノ低級アルキル、アミノ、ハロ、アルコキシによ
り置換されたアリールであるCHR4S，R5が水素、
低級アルキル、アリール、アラアルキル、
CONR6R7（R6及びR7は独立に水素、低級アルキ
ル、アラアルキルである）であるCH2−CH−
OR5から選ばれ； Ｗは結合またはCH2であり； Ｙは結合、CH2，CH2CH2である）を有する環
構造を形成して結合できる〕、及びその薬学的に
許容される塩によつて示される。 好適なものは構造式において： Ｒ及びR3が独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアルキル基が炭素１−４個を含むアラア
ルキル、ヘテロアラアルキル；アルキル基が炭素
１−４個を含み置換基類がハロ、アミノ、アミノ
低級アルキル、ヒドロキシ、置換アルキル（炭素
１−６個で、置換基がアミノ、アリールアミノ、
アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
ヘテロアリールチオ、ヒドロキシである）である
置換アラアルキル、置換ヘテロアラアルキルであ
り； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ルであり； Ａは炭素数が５−７個のシクロアルキルであ
り； Ｂは水素であり；または ＡとＢはNCHCO2R3を含みかつ構造式： （式中： R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，
CH2S，R4がアリールまたはヒドロキシルにより
置換されたアリールであるCHR4S，R5が低級ア
ルキル、アラアルキルであるCH2CH−OR5であ
る）を有する環構造を形成して結合できる化合物
である。 より好適なものは構造式において： Ｒ及びR3が独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアルキル基が炭素１−４個を含むアラア
ルキル、ヘテロアラアルキル；アルキル基が炭素
１−４個を含み置換基類がハロ、ヒドロキシ、置
換アルキル（炭素１−６個で、置換基がアリール
オキシまたはアリールチオである）である置換ア
ラアルキル、置換ヘテロアラアルキルであり； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ルであり； ＡとＢはNCH−CO2R3を含みかつ構造式： （式中： R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，
CH2S，R4がアリールまたはヒドロキシルにより
置換されたアリールであるCHR4S，R5が低級ア
ルキルであるCH2CH−OR5である） を有する環構造を形成して結合している化合物で
ある。 最も好適なものは構造式において： Ｒが水素、低級アルキルであり； R1はアルキル基が炭素１−３個を含むアラア
ルキル、ヘテロアラアルキル；アルキル基が炭素
１−３個を含み置換基類がハロ、ヒドロキシ、置
換アルキル（炭素が１−６個で置換基がアリール
オキシまたはアリールチオである）である置換ア
ラアルキルであり； R2は水素、メチル、４−アミノブチルであ
り； R3は水素であり； ＡとＢはNCHCO2R3を含みかつ構造式： （式中、R3は上記で定義したものである）を
有する環構造を形成して結合する、すなわちプロ
リン、チアプロリン、４−カルボキシ−２−（２
−ヒドロキシフエニル）チアゾリジンである化合
物である。 好適、より好適、最も好適な化合物類はまたそ
の薬学的に許容される塩を含む。 特に記したものを除き、変動できるように示し
た低級アルキル基は炭素１−６個の直鎖、分岐
鎖、飽和、不飽和炭化水素基を含む：例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、ブテニルな
どである。特に記したものを除き、変動できるよ
うに示した上記アラアルキル基はそのアルキル部
分が炭素１−６個を有し、例えばベンジル、フエ
ネチル、シンナモイルなどを含む。ハロはクロ
ロ、ブロモ、ヨード、フルオロを意味する。特に
記したものを除き、示したアリール基のいずれも
フエニル、ナフチル、ビフエニルにより示され
る。示したヘテロアリール基は例えばピリジル、
チエニル、フリル、インドリル、ベンズチエニ
ル、イミダゾリル、チアゾリルを含む。アシル基
は低級アルカノイル及びアロイル基を指示する。 構造式（）及び好適な小群をなす化合物は次
反応経路図（特にことわらない場合Ｒ，R1，R2，
R3，Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｙは上記で定義したものであ
る）に示した１つまたはそれ以上の方法及び副経
路により製造することができる。 反応経路図に示したように、本発明のアザ類
似体化合物類は一般的にイミノ酸（Ａ≠Ｈ）の
ｔ−ブチルエステルとホスゲンを塩化メチレン中
トリエチルアミン存在下反応させることによりＮ
−クロロカルボニル誘導体を得ることから製造
される。この中間体を塩化メチレン中トリエチ
ルアミン存在下、例えばイソプロピルまたはＮ−
イソプロピル−N′−カルボベンジルオキシヒド
ラジン〔シー・ジエー・グレイ（C.J.Gray）ら、
テトラヘドロン（Tetrahedron）、33巻、837−40
頁（1977年）に記してあるように既知の方法に従
い製造される〕と反応させ、例えば単離、過、
縮合により、保護した中間体を得る。エタノー
ル中10％パラジウム−活性炭触媒存在下、水素を
と反応させ、脱保護した中間体誘導体を得
る。別法として、を塩化メチレン中トリエチル
アミン存在下置換ヒドラジンと反応させを得
る。アミノ酸（Ａ＝Ｈ）のｔ−ブチルエステル
を使用する場合、ホスゲンをカルボニルジイミダ
ゾールと交換してアシルイミダゾール中間体を
得、これを上記の如く反応させＮ−クロロカルボ
ニル誘導体を得る。誘導体をテトラヒドロフ
ラン（THF）に溶解しα−ケトエステルまたは
酸と反応させα−ケトエステル−カルバゾン
を得、エタノール中シアノボロヒドリドナトリウ
ムと処理してα−アザ−ｔ−ブチルエステルペプ
チド誘導体を得る。ペプチド誘導体をトリフ
ルオロ酢酸（TFA）と反応させｔ−ブチルエス
テル基を除去しａを得る。Ｒが水素以外の場合
R3X（Ｘ＝ブロモ、ヨード）と水酸化セシウムの
ような塩基を用いて導入する。保護基が存在する
ならば除去すると構造式の化合物を得る。の
ビス−エステル類はフイソシヤー（Fisher）のエ
ステル化、例えば、室温で構造式の化合物をア
ルコール中乾燥HClと処理することにより得るこ
とができる。 別法として、R2＝Ｈの場合構造式の化合物
は反応経路図によつて示したように得ることが
できる。この方法はα−ヒドラジノ酸またはエス
テル類Ｘの合成、次いでＮ−クロロカルボニル中
間体と縮合させることを含む。必要とするなら
ば次のエステル化と、通常条件下での脱保護によ
り構造式（R2＝Ｈ）の化合物を得る。 この分野に熟練しているものにとつて明らかな
ように、また以下の実施例で示されるように、縮
合に含まれない、アミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シルなどのような反応性の残基は縮合反応前にペ
プチド化学における通常の方法によつて保護し反
応後に脱保護することにより目的の化合物を得る
ことができる。 縮合反応の際に用いる反応性残基の保護は例え
ばＮ−ホルミル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｎ−カルボベンジルオキシのような既知の方法を
含み、次にそれらを除くことにより（）を得
る。さらに、Ｒ及びR3の残基はベンジル、エチ
ル、ｔ−ブチルのような除去可能なエステル残基
を含むことができる。 本発明の方法に必要な出発物質は文献既知もし
くは既知出発物質から既知の方法により作ること
ができる。 上記の合成は出発物質としてラセミ体または対
掌体を使うことができる。合成法によりジアステ
レオマーの生成物が得られる場合、ジアステレオ
マーの生成物はクロマトグラフ法または分別結晶
法により分離することができる。中間体または最
終生成物の光学分割が必要ならば光学活性な酸ま
たは塩基と塩を形成して結晶化させることにより
達成することができる。 本発明の多くの化合物は種々の無機及び有機塩
基と塩を形成し、それはまた本発明の範囲に含ま
れる。該陽イオン性塩はナトリウム塩、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンのような有機塩基との塩、アルギニン、リジン
などのようなアミノ酸との塩を含む、R1もしく
はR2に塩基性官能基を含む該生成物はまたマレ
イン酸、塩酸などのような有機及び無機の酸と塩
を形成する。非毒性で薬理学的に許容される塩が
好適であるが、他の塩でも、例えば生成物を単離
もしくは精製する場合のように有用である。 塩は常法により、塩が不溶となる溶媒または媒
質中または減圧下もしくは凍結乾燥により除ける
か適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオ
ンを他の陽イオンに交換できるような水の如き溶
媒中で、生成物の遊離酸もしくは遊離塩基と１当
量ないしはそれ以上の適当な塩基もしくは酸と反
応させることにより形成することができる。 本発明の化合物類はアンジオテンシン変換酵素
を阻害し、デカペプチド、アンジオテンシンか
らアンジオテンシンへの変換を妨害する。アン
ジオテンシンは強力な血圧増進物質である。血
圧の低下は特に動物及びヒトの、アンジオテンシ
ン由来の高血圧において、その生合成の阻害に
よるものである。さらに、変換酵素は血管血圧降
下物質であるブラジキニンを分解する。従つて、
アンジオテンシン変換酵素の阻害剤はブラジキニ
ンの有効性を保つことによつても血圧を下げる。
これらと他の可能な機構の相対的重要性が確立さ
れずに残されているが、アンジオテンシン変換酵
素の阻害剤が種々の動物モデルにおける効果的な
抗高血圧剤であり、例えば腎血管の、悪性で本態
的な高血圧症の多くのヒトの患者に臨床上有効で
ある。例えば、デイー・ダブリユ・クツシユマン
（D.W.Cushman）ら、バイオケミストリイー
（Biochemistry），16巻、5484頁（1977年）を見
よ。 変換酵素阻害剤の評価は生体外での酵素阻害検
定法によつて導かれる。例として、有効な方法
は、ワイ・ピクイルラウド（Y.Piquilloud），エ
ー・ラインハーツ（A.Reinharz）及びエム．ロ
ス（M.Roth），Biochem，Biophys.Acta，206
巻、136頁（1970年）の報告であり、それではカ
ルボベンジルオキシフエニルアラニルヒスチジニ
ルロイシンの加水分解を測定するものである。生
体内における評価は例えばジエー．アール．ウイ
ークス（J.R.Weeks），ジエー・エー・ジヨーン
ズ（J.A.Jones），Proc.Soc.Exp.Biol，Med，104
巻，646頁（1960年）の技術によるアンジオテン
シンで刺激した正常血圧ラツトによるか、エ
ス．コレトスキー（S.Koletsky）ら、Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.，125巻、96頁（1967年）の技術
のような高レニンラツトモデルによる。 本発明の化合物類はヒトを含む、高血圧哺乳類
の治療に抗高血圧剤として有用であり、経口投与
用に錠剤、カプセル、エリキシールのような組成
物へ、非経口投与用に滅菌溶液または懸濁液へ処
方することにより血圧の降下を達成するために利
用できる。本発明の化合物類は当該の治療を必要
とする患者（動物及びヒト）に少なくとも薬学的
な効果をもたらす量を投与することができる。 投与量は病気の程度、患者の体重、当該分野に
熟練している人が認める他の因子により変化する
が、一般的に投与量の範囲は１日に体重１Kgあた
り約0.5から50mgである。 この投与量の範囲は必要であるなら単位成分と
して分割して１日投与量とすることができる。当
然、投与量は病気の程度、同時投与の薬物、当該
分野に熟練している人が認める他の因子により変
化する。 また、本発明の化合物類は利尿剤もしくは他の
抗高血圧剤と組合せて投与できる。典型的には１
回投与の場合１日投与量の個々の薬剤は臨床的に
推薦できる最小投与量の５分の１から推薦できる
最大投与量までの範囲である。これらの組合せを
説明すると、１日に５−500ミリグラムの範囲で
臨床上効果のある本発明の抗高血圧剤の１つを次
に示す抗高血圧剤及び利尿剤と１日に１−500ミ
リグラムの範囲内で効果的に組み合せることがで
きる。組合せる薬剤とその１日投与量を示すと： ヒドロクロロチアジド（10−200mg）、チモロー
ル（５−60mg）、メチルドーパ（65−2000mg）、メ
チルドーパのピバロイルオキシエチルエステル
（30−1000mg）、インダクリノン及び種々の比率の
その対掌体（25−150mg）、（−）−４−｛３−｛〔２
−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル〕−
４−オキソ−２−チアゾリジニル｝プロピル｝安
息香酸（10−100mg）。 さらにヒドロクロロチアジド（15−200mg）と
アミロリド（５−20mg）及び本発明の変換酵素阻
害剤（１−500mg）またはヒドロクロロチアジド
（15−200mg）とチモロール（５−50mg）及び本発
明の変換酵素阻害剤（１−500mg）の三種の薬剤
の組合せも高血圧患者の血圧の制御に効果的な組
合せである。 上記投与量の範囲は必要であるなら単位成分と
して分割して１日投与量とすることができる。ま
た、投与量は病気の程度、患者の体重、当該分野
に熟練している人が認める他の因子により変化す
る。 典型的には本発明の化合物類は以下に示すよう
に薬学的組成物に処方することができる。 構造式またはその薬理学的に許容される塩の
化合物または化合物類約５から500mgを認められ
ている製薬学に必要な、薬理学的に許容される賦
形剤、担体、結合剤、保存料、安定剤、香味料な
どと単位投与形態に混合する。これらの組成物ま
たは合剤の活性物質の量は指示した範囲内の適当
な投与量が得られるようにしたものである。 錠剤、カプセルなどへ入れた補助剤の例は以下
に示す通りである：トラガカントゴム、アラビア
ゴム、とうもろこし澱粉、ゼラチンのような結合
剤；微結晶性セルロースのような賦形剤；とうも
ろこし澱粉、あらかじめゼラチン化した澱粉、ア
ルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤、砂糖、サツカリンのよ
うな甘味料、ペパーミント、冬緑油（cherry
oil）のような香味料、単位投与形態がカプセル
の場合、上記の型の物質に加えて、脂肪酸のよう
な液体の担体を含むことができる。種々の他の物
質が被覆剤としてまたは投与単位の物理的形態を
変更させる場合に含むことができる。例えば、錠
剤はシエラツク、砂糖またはその両方で被うこと
ができる。シロツプまたはエリキシールは活性物
質、甘味料として砂糖、保存料としてメチル及び
プロピルパラベン、色素、桜またはオレンヂの味
のような香味料を含む。 注射用の滅菌組成物は従来の製薬学に従い活性
物質を注射用水のような担体、ごま油、ココナツ
ツ油、ピーナツツ油、綿実油などのような天然植
物油、またはオレイン酸エチルなどのような合成
脂肪担体に溶解または懸濁させて処方することが
できる。必要に応じ、緩衝液、保存料、抗酸化剤
などを加えることができる。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、
特に好適な具体例から構成されている。これらの
実施例の好適なジアステレオマーはR1及び
CO2R3が結合する２つの炭素において天然のＬ−
アミノ酸の立体配置をもつものであるが、カラム
クロマトグラフイーまたは分別結晶により単離さ
れる。大部分の場合、これらの好適な絶対配置は
また（Ｓ）−で示される。 以下の実施例において、NMRの化学シフトは
内部基準のテトラメチルシランから低磁場側への
ppm表示である。旋光度はメタノール溶液で測定
した。 実施例 １ α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチル
エステル（２） プロリンｔ−ブチルエステル（10.0ｇ；0.058
モル）とトリエチルアミン（8.56ml；6.22ｇ；
0.0614モル）の脱水THF溶液（60ml）をホスゲ
ン（12.5％；0.070モル）のベンゼン冷溶液（61
ml，０℃）に１時間かけて添加した。さらに脱水
THF50mlを撹拌を２時間続けた。反応混合物を
過後、減圧濃縮すると、暗赤色油状物のＮ−ク
ロロカルボニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエス
テル（１）（13.35ｇ）を得た。 粗カルバモイルクロリド１（9.35ｇ）の脱水
THF溶液（40ml）をメチルヒドラジン（3.46
ｇ；4.00ml；0.075モル）とトリエチルアミン
16.33ｇ；8.73ml；0.063モル）の水冷した脱水し
たTHF溶液（40ml）に加えた。室温で18時間撹
拌した。反応混合物を過後減圧濃縮すると薄黄
色の固体を得た。ヘキサン−クロロホルムから再
結晶を行うと白色固体の２（6.62ｇ；0.0272モ
ル；68％）を得た。融点89−92℃、TLC（シリカ
ゲル；CH2Cl2−CH3OH，10：１）Rf＝0.45.元素
分析：C11H21N3O3の計算値；C54.30；H8.70；
Ｎ，17.27.実測値：C54.45；H8.96；Ｎ，17.29.
NMR（CDCl3）：δ1.42（9H，ｓ）；1.7−2.3（4H，
ｓ）；3.00（3H，ｓ）；3.4−3.8（2H，ｍ）；3.8
（2H，bs）；4.4（1H，ｍ）．IR（CHCl3）：3500−
3300，1730，1630cm-1・〔α〕D−55.7゜±0.5゜. 実施例 ２ α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチ
ルエステル（３） カルバモイルクロリド１（1.00ｇ；上記）の脱
水THF溶液（3.5ml）を脱水したヒドラジン
（0.269ｇ；0.310ml；8.40ミリモル）とトリエチル
アミン（0.708；0.975ml；7.00ミリモル）の脱水
THF氷冷溶液（４ml）に10分かけて添加した。
室温で一晩撹拌した。混合物を過、濃縮すると
薄黄色の固体を得た。ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶を行うと白色固体の純粋なカルバジド３
（0.533ｇ；2.33ミリモル；52％）を得た。融点83
−84℃．TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，
10：１）Rf＝0.25〜0.35.MSｍ／ｅ 173（M+−
56）． 元素分析：C10H19N3O3の計算値：Ｃ，52.39；
Ｈ，8.35；Ｎ，18.33.実測値：Ｃ，52.08；Ｈ，
8.58；Ｎ，18.01；NMR（CDCl3）δ1.43（9H，
ｓ）；2.0−2.3（4H，ｍ）；3.1−3.4（2H，ｍ）；3.8
（2H，bs）；4.3−4.6（1H，ｍ）；6.2（1H，bs）；
IR（CHCl3）：3500−3300，1730，1660，1640cm
-1.〔α〕D−46.5±0.5゜. 実施例 ３ Ｎ−カルボベンジルオキシ−N′−イソプロピ
ルヒドラジン（４） カルボベンジルオキシヒドラジン（1.00ｇ；
6.02ミリモル）の無水エタノール溶液（６ml）に
アセトン（0.377ｇ；0.477ml；6.50ミリモル）を
加えた。１時間後、溶液を濃縮乾固し、エタノー
ル（５ml）とシアノボロヒドリドナトリウム
（0.19ｇ；3.0ミリモル）を加えた。混合物を18時
間撹拌後濃厚シロツプまで濃縮した。塩酸
（0.50N；５ml）とエーテル（50ml）を加え、二
層混合物を１時間撹拌した。水層を固体
NaHCO3の添加で中和し、エーテル（２×25ml）
で抽出した。集めたエーテル部を水及び飽和食塩
水で洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し
て得た固体をヘキサン−エーテルから再結晶する
と、純粋のヒドラジド４（1.09ｇ；5.25ミリモ
ル；87％）を得た。融点61−62℃．TLC（シリカ
ゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）Rf＝0.5.MS
ｍ／ｅ 208（M+）．元素分析：C11H16N2O2の計
算値：Ｃ，63.44；Ｈ，7.44；Ｎ，13.45.実測値：
Ｃ，63.22；Ｈ，7.67；Ｎ，13.71；NMR
（CDCl3）；δ0.97（6H，ｄ，Ｊ＝６）；3.15（1H，
七重線，Ｊ＝６）；3.8−4.6（1H，br）；5.13（2H，
ｓ）；6.2−7.0（1H，br）；7.33（5H，ｓ）；IR
（CHCl3）：3500，1720cm-1、 実施例 ４ α−アザバリニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチル
エステル（５） 上記で調製したカルバモイルクロリド１（４ミ
リモル、粗成物）をカルバジド４（3.50ミリモ
ル；0.728ｇ）とトリエチルアミン（0.557ml；
4.00ミリモル）の脱水THF溶液（２ml）を混ぜ
た。混合物を７時間加熱還流後、過、濃縮し濃
厚油状物とした。これをベンゼン（10ml）に溶解
し、10％Pd（Ｃ）（0.35ｇ）を触媒に１気圧、６時
間水素添加した。触媒を別し濃縮すると薄黄色
の油状物を得、さらにシリカゲル（CH2Cl2−
CH3OH，50：１）のフラツシユ・クロマトグラ
フイーにより精製した。薄黄色の固体として純粋
なカルバジド５（0.622ｇ；2.30ミリモル；66％）
を得た。ヘキサンから再結晶すると、融点87−91
℃の試料を得た。TLC（シリカゲル；CH2Cl2−
CH3OH，20：１）Rf＝0.4.MSｍ／ｅ 271
（M+）．元素分析：C13H25N3O3の計算値；Ｃ，
57.54；Ｈ，9.29；Ｎ，15.48.実測値；Ｃ，57.67；
Ｈ，9.46；Ｎ，15.44.NMR（CDCl3）：δ1.08（3H，
ｄ，Ｊ＝６）；1.13（3H，ｄ，Ｊ＝６）；1.43（9H，
ｓ）；1.7−2.2（4H，ｍ）；2.4−2.7（2H，ｍ）；3.3
（2H，bs）；4.07（1H，七重線，Ｊ＝６）；4.3−
4.5（1H，ｍ）．IR（CHCl3）：3600−3300，1730，
1630cm-1.〔α〕D15.9゜±0.5゜. 実施例 ５ Ｎ−ｔ−BOC−２−ピロ−リジノール（６）
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（2.3ml；10ミリ
モル）を４−アミノブチルアルデヒドジエチルア
セタール（1.73ml：10ミリモル）のクロロホルム
溶液（20ml）に滴加した。溶液の温度上昇と気体
の発生が観測された。10分後、TLC（シリカゲ
ル；CH3Cl2−CH3OH，20：１）により出発物質
のアミンが消費され、Rf＝0.8の単一の生成物の
スポツトを得た。溶媒を溜去し、無色油状物を得
た。 粗生成物をTHF（30ml）と塩酸（0.50N，30
ml）の混合物に溶解した。撹拌を２時間行つた。
次に混合物を飽和食塩水（50ml）で希釈しエーテ
ル（３×25ml）で抽出した。集めたエーテル部を
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄乾燥
（MgSO4）した。溶媒を溜去し得た無色油状物を
ヘキサン−エーテル（２：１）を用いたシリカゲ
ル（Baker；２×18cm）クロマトグラフイーによ
り精製すると、無色油状物の純粋な６（0.35ｇ：
1.87ミリモル；19％）を得た。TLC（シリカゲ
ル；ヘキサン−エーテル，２：１）Rf＝0.5.MS
ｍ／ｅ 170（M+−OH）．NMR（CDCl3）：δ1.48
（9H，ｓ）；1.8−2.1（4H，ｍ）；3.2−3.7（2H，
ｍ）；4.2−4.4（1H，br）；5.4−5.6（1H，br），IR
（CHCl3）：3700−3400，3000，2920，1675cm-1. 実施例 ６ Ｎ−（ｔ−BOC−４−アミノ−１−ブチル）−
N′−CBZ−ヒドラジン（８） Ｎ−ｔ−BOC−２−ピロ−リジノール（0.187
ｇ；1.00ミリモル）とカルボベンジルオキシヒド
ラジン（0.166ｇ；1.00ミリモル）を脱水した
THF（２ml）と混合し得られた溶液を２時間加熱
還流した。TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，２：１）は２つのカルバゾン異性体7a，
7b，Rf＝0.2，0.3を示した。混合物を濃縮乾固
し、残渣をエタノール（３ml）とシアノボロヒド
リドナトリウム（63mg；1.00ミリモル）と混合し
た。溶液を３時間撹拌後、溶媒を濃縮し、塩酸
（0.50N，３ml）とエーテル（15ml）に交換した。
二層混合物を30分撹拌後、水層を固体の
NaHCO3で中和し、酢酸エチル（３×10ml）で
抽出した。集めた溶媒層を乾燥（MgSO4）し溶
媒を溜去すると薄黄色の油状物を与えた。ヘキサ
ン−EtOAC（２：１）によるシリカゲル
（Baker，１×20cm）クロマトグラフイーを行い
純粋なカルバジド８（0.155ｇ；0.46ミリモル；46
％）を得、ヘキサン−EtOAcから再結晶させた。
融点73−74℃、TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，２：１）Rf＝0.25.MSｍ／ｅ 281（M+
−56）．元素分析：C17H27N3O4の計算値：Ｃ，
60.51；Ｈ，8.06；Ｎ，12.45.実測値：Ｃ，60.18；
Ｈ，8.11；Ｎ，12.26，NMR（CDCl3）：δ1.42
（9H，ｓ）；2.8−3.3（4H，ｍ）；3.9−4.1（1H，
br）；4.8−5.0（1H，br）；5.17（2H，ｓ）；6.7−
6.9（1H，br）；7.37（5H，ｓ）；IR（CHCl3）：
3500，2980，1720cm-1. 実施例 ７ Ｎ−ｔ−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル（10） カルバジド８（0.941ｇ；2.79ミリモル）とカル
バモイルクロリド１（４ミリモル；粗成物）のト
リエチルアミン（0.56ml；4.00ミリモル）を含ん
だ脱水THF（７ml）溶液を８時間加還流した。
TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，１：１，
２回展開）は単一の生成物（９），Rf＝0.5を示し
た。過、溶媒を溜去して得た残渣を酢酸エチル
（10ml）と酢酸（３ml）の混合物に溶解し、10％
Pd（Ｃ）（0.20ｇ）で１気圧４時間水素添加した。
粗生成物をヘキサン−EtOAc（２：１）によるシ
リカゲル（E.MerckNo.9385，1.5×22cm）フラツ
シユ・クロマトグラフイーを行うと、無色油状物
の純粋な10（0.579ｇ；1.45ミリモル；52％）を得
た。TLC（シリカゲル，EtOAc）Rf＝0.3.MSｍ／
ｅ 400（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.43（18H，
ｓ）；1.8−2.1（8H，ｍ）；3.0−3.8（8H，ｍ）；4.3
−4.7（1H，ｍ）；4.8−5.1（1H，br）．IR
（CHCl3）：3600−3300，1730（sh），1720，1630cm
-1. 実施例 ８ α−アザアラニル−（Ｌ）−フエニルアラニンｔ
−ブチルエステル（11） トリエチルアミン（0.28ml；２ミリモル）を
（Ｌ）−フエニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸
塩（0.50ｇ；1.94ミリモル）の塩化メチレン懸濁
液（４ml）に加えた。カルボニルジイミダゾール
（0.325ｇ；２ミリモル）を加え、30分撹拌した。
次いでメチルヒドラジン（0.11ml；２ミリモル）
を５分かけて加え、18時間撹拌した。溶媒を溜去
し、得られた固体残渣をエーテルと水に分配させ
た。エーテル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗
浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒を溜去すると無
色油状物の粗カルバジド11を得た。塩化メチレ
ン：メタノール（100：１）によるシリカゲル
（E.MerckNo.9385；２×12cm）フラツシユ・クロ
マトグラフイーで純粋な11（0.480ｇ；1.63ミリモ
ル；84％）を得た。TLC（CH2Cl2：CH3OH，
20：１）Rf＝0.3.MSｍ／ｅ 294（M+）．元素分
析：C15H24N3O3の計算値：Ｃ，61.20；Ｈ，
8.22；Ｎ，14.27.実測値：Ｃ，61.75；Ｈ，8.28；
Ｎ，14.00.NMR（CDCl3）：δ1.33（9H，ｓ）；3.00
（3H，ｓ）；3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６）；3.6（2H，
bs）；4.13（1H，dt，Ｊ＝8.6）；6.7−7.0（1H，
ｍ）；7.25（5H，ｓ）；IR（CHCl3）：3450，3000，
1730，1650cm-1. 実施例 ９ α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ
−ブチルエステル（12） 前記に従い（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステ
ル（10ｇ）からカルバモイルクロリド１を調製
し、薄赤色油状物（15.7ｇ）として得た。これを
THF溶液（50ml）として、ベンジルヒドラジン
二塩酸塩（0.029モル；5.7ｇ）、トリエチルアミ
ン（0.088モル；12.2ml）、THF（40ml）から成る
氷冷混合物を加えた。混合物を室温で18時間撹拌
した。過、溶媒を溜去すると濃厚シロツプとし
て粗生成物を得た。これをCH2Cl2−CH3OH
（100：１）によるシリカゲル（E.MercNo.9385；
３×30cm）フラツシユ・クロマトグラフイーにか
けた。純粋な12を含んだ分画を集め、4.06ｇ
（0.0127モル；44％）を得た。これより前の分画
に少量の異性体カルバジド13が含まれていたがこ
れは完全には確認しなかつた。TLC（CH2Cl2：
CH3OH＝20：１）Rf＝0.5.MSｍ／ｅ 319
（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.42（9H，ｓ）；1.8−
2.2（4H，ｍ）；3.4−3.5（2H，bs）；3.5−3.8（2H，
ｍ）；4.3−4.6（1H，ｍ）；4.62（2H，ｓ）；7.3−
7.4（5H，ｓ）．IR（CHCl3）：3000，1740，1630cm
-1. 実施例 10 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−ｄ−アザアラニル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル類−（14R，14S）． カルバジド２（0.243ｇ；1.00ミリモル）とベン
ジル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.268ｇ；1.00ミリモル）をTHF（２ml）及び２
滴の酢酸と混合し得られる溶液を１時間60゜に加
温した。混合物を室温で一晩撹拌後、濃縮すると
濃厚、黄色のシロツプを得た。TLC（シリカゲ
ル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）はRf＝0.6に単
一の生成物のスポツトを認めた。粗生成物の無水
エタノール（３ml）の溶液にシアノボロヒドリド
ナトリウム（63mg；1.00ミリモル）を加えた。３
時間後、エタノールを溜去し残渣を希塩酸
（0.5N，３ml）及び酢酸エチル（15ml）と混合し
た。二層混合物を１時間激しく撹拌し水層を固体
の炭酸カリウムの添加により中和、酢酸エチルで
３回抽出した。集めた溶媒層を水、飽和食塩水で
洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶媒を溜去し、濃
厚無色の油状物を得た。TLC（シリカゲル；ヘキ
サン−酢酸エチル２：１，２回展開）は２つのジ
アステレオマー、Rf＝0.25，0.30を示した。２つ
の分離はヘキサン−酢酸エチル（４：１）による
シリカゲル（E.Merck60B；6.5ml／分）の中圧
クロマトグラフイーを用いて達成した。 以下のものを得た： １ 14S；より移動性のジアステレオマー（158
mg）．MSｍ／e495（M+）．NMR（CDCl3）：
δ1.42（9H，ｓ）：1.8−2.3（6H，ｍ）；2.5−2.9
（2H，ｍ）；2.90（3H，ｓ）；3.1−3.6（3H，
ｍ）；4.3−4.6（1H，ｍ）；5.0（1H，br）；5.10
（2H，ｓ）；7.10（5H，ｓ）；7.28（5H，ｓ）．IR
（CHCl3）：3000，1740，1640cm-1. ２ 混合分画部分53.5mg ３ 14Ｒ；移動性のより少ないジアステレオマー
（170mg）．融点76−79℃（ヘキサン−EtOAc）． MSｍ／e495（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.42（9H，
ｓ）；1.7−2.2（6H，ｍ）；2.5−2.9（2H，ｍ）；
2.92（3H，ｓ）；3.1−3.6（3H，ｍ）；4.2−4.5（1H，
ｍ）；5.07（2H，ｓ）；5.1−5.3（1H，br）；7.10
（5H，ｓ）；7.27（5H，ｓ）．IR（CHCl3）：3000，
1740，1640cm-1.（全量382mg；0.771ミリモル；77
％）．元素分析：C28H37N3O5の計算値：Ｃ，
67.86；Ｈ，7.52；Ｎ，8.48.実測値：Ｃ，67.74；
Ｈ，7.39，Ｎ，8.29. 実施例 11 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロ
リン類（15Ｒ，15Ｓ） より移動性のあるアザペプチドエステル14Ｓ
（158mg）をトリフルオロ酢酸（10ml）溶液で３時
間放置した。溶液を濃縮乾固し、残渣のエーテル
溶液を水で数回洗浄、乾燥（MgSO4）した。溶
媒を溜去して得た濃厚残渣をLH−20（メタノー
ル）のカラムで精製すると無色油状物としてアザ
ペプチド15S118mgを得た。TLC（シリカゲル；酢
酸エチル−ピリジン−酢酸−水（EPAW）20：
５：１：１）Rf＝0.6. NMR（CDCl3）：δ1.7−2.3（6H，ｍ）；2.5−2.9
（2H，ｍ）；2.95（3H，ｓ）；3.3−4.2（3H，ｍ）；
4.4−4.8（1H，ｍ）；5.3（2H，ｓ）；7.1−7.4（5H，
ｍ）；7.30（5H，ｓ）． より移動性の少ないアザペプチドジアステレオ
マー14Ｒ（170mg）を同様に処理し、得られた生成
物をLH−20（メタノール）によるクロマトグラ
フイーで精製すると、純粋のアザペプチド15R92
mgを得た。TLC（シリカゲル；EPAW20：５：
１：１）Rf＝0.6. NMR（CDCl3）：δ1.6−2.2（6H，ｍ）；2.5−2.9
（2H，ｍ）；3.08（3H，ｓ）；3.3−3.6（2H，ｍ）；
3.8−4.1（1H，ｍ）；4.7−4.9（1H，ｍ）；5.02（2H，
ｓ）；5.8−6.0（1H，br）；7.1−7.3（5H，ｍ）；
7.18（5H，ｓ）． 実施例 12 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ
−ブチルエステル類（16Ｒ，16Ｓ） 上記実施例11に記した方法を用い、カルバジド
２（0.486ｇ；2.00ミリモル）及び４−フエニル−
２−オキソブタノエート（0.412ｇ；2.00ミリモ
ル）を使いアザペプチド15（Ｒ，Ｓ）を調製し、
これをCH2Cl2−CH3OH（100：１）によるシリカ
ゲル（E.MerckNo.9385；２×25cm）フラツシユ・
クロマトグラフイーで精製した。生成物（0.753
ｇ：1.74ミリモル；87％）は無色油状物であつ
た。ジアステレオマーの分離は、ピペツトにより
ヘキサン−EtOAc（３：１）に懸濁充填したE.
MerckシリカゲルＨ（Stahlの方法に従つた）のカ
ラム（３×18cm）で達成した。より移動性の異性
体（116mg）、より移動性の少ない異性体（75.4
mg）、２つの混合物（300mg）を得た。より移動性
の異性体16Ｓ：TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，２：１，２回展回）Rf＝0.30，MSｍ／
e433（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.25（3H，τ，Ｊ
＝７）；1.43（9H，ｓ）；1.7−2.3（6H，ｍ）；2.6−
3.0（2H，ｍ）；2.95（3H，ｓ）；3.4−3.7（3H，
ｍ）；4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.45（1H，巾広い
ｑ，Ｊ＝６）；4.8−5.0（1H，br）；7.2−7.4（5H，
bs）；IR（CHCl3）；1730，1640cm-1. より移動性の少ない異性体（16R）：TLC，Rf＝
0.25.MSｍ／e433（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.23
（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.42（9H，ｓ）；1.8−2.4
（6H，ｍ）；2.6−3.0（2H，ｍ）；2.95（3H，ｓ）；
3.4−3.7（3H，ｍ）；4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.3
−4.5（1H，ｍ）；5.0−5.3（1H，br）；7.2−7.4
（5H，bs），IR（CHCl3）：1730，1640cm-1. 実施例 13 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン類
（17R，17S） アザペプチド16Ｒ，16Ｓのそれぞれのジアステ
レオマーを上記実施例11に述べたようにトリフル
オロ酢酸で処理し以下の結果を得た。アザペプチ
ド16Ｓ（0.116ｇ；0.238ミリモル）はLH−20（メ
タノール）による精製後アザペプチド17Ｓ
（0.0448ｇ；0.119ミリモル；50％）を与えた。
TLC（シリカゲル；EPAW，20：５：１：１）Rf
＝0.65MSｍ／e449（M+，モノトリメチルシリ
ル）、NMR（CDCl3）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７）；
1.8−2.4（6H，ｍ）；2.5−2.9（2H，ｍ）；3.07（3H，
Ｓ）；3.5−4.0（3H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；4.3−4.7（1H，ｍ）；7.23（5H，bs）；IR
（CHCl3）：3500−2900，1740，1670cm-1.アザペ
プチド16R（0.0754ｇ；0.174ミリモル）はLH−20
による精製後アザペプチド17R（0.0398ｇ；0.106
ミリモル；61％）を与えた。TLC，Rf＝0.65.MS
ｍ／e449（M+，モノトリメチルシリル）．NMR
（CDCl3）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.8−2.4
（6H，ｍ）；2.7−3.0（2H，ｍ）；3.10（3H，Ｓ）；
3.5−4.0（3H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.5
−4.9（1H，ｍ）；7.15（5H，ｍ）；IR（CHCl3）：
3500−2900，1740，1670cm-1. 実施例 14 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチ
ルエステル（18） カルバンド２（0.243ｇ；1.00ミリモル）と４
−フエニル−２−オキソブタン酸（0.534ｇ；
3.00ミリモル）の水溶液（１ml）を水性水酸化ナ
トリウム（2N）の添加によりPH＝７とした。次
にシアノボロヒドリドナトリウム（0.0628ｇ；
1.00ミリモル）の水溶液（１ml）を４時間かけて
加えた。水洗したDOWEXR50M−×４樹脂（３
ｇ）を加え90分撹拌した。混合物を水CH3OH
（１：１；５ml）で希釈し同じ樹脂（５ｇ）のカ
ラムに移した。溶出をH2O−CH3OH（10：１）
次いでH2O−ピリジン（50：１）で行つた。後
者の溶媒混合物が凍結乾燥すると白色泡状の純粋
なアザペプチドエステル18（0.300ｇ；0.742ミリ
モル；74％）を持たらした。TLC（シリカゲル；
EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.6.MSｍ／e477
（M+，モノトリメチルシリル）．NMR（CDCl3）；
δ1.43（9H，Ｓ）；1.7−2.3（6H，ｍ）；2.6−3.0
（2H，ｍ）；3.00（3H，Ｓ）；3.4−3.7（2H，ｍ）；
4.3−4.6（1H，ｍ）；7.20（5H，ｓ）；7.25（2H，
bs） 実施例 15 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン（19） アザペプチドエステル18 10.301ｇ；0.742ミリ
モル）のEtOAc溶液（２ml）を注射器で無水塩
化水素の氷冷EtOAc溶液（５ml；5.16N）に加え
た。室温で２時間撹拌を行い、溶液を濃縮すると
白色固体を与えた。精製はDOWEXR50W−×４
樹脂（７ｇ）で、H2O−CH3OH（１：１，次に
10：１）、H2O−ピリジン（50：１）により溶出
した。後者の溶媒混合物が白色泡状のアザペプチ
ド19（0.100ｇ；0.287ミリモル；39％）を持たら
した。LH−20（メタノール）のカラム・クロマ
トグラフイーによりさらに精製すると白色泡状の
純粋なアザペプチド19（71mg）を得た。TLC（シ
リカゲル；EPAW，10：５：１：３）Rf＝0.5。 実施例 16 Ｎ−（１−カルボキシエチル）−α−アザアラニ
ル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル（20） カルバジド２（0.486ｇ；2.00ミリモル）とピル
ビン酸ナトリウム（1.10ｇ；10ミリモル）の水溶
液（30ml）を15分撹拌した。シアノボロヒドリド
ナトリウム（0.251ｇ；4.00ミリモル）の水溶液
（２ml）を４時間かけて加え、18時間撹拌した。
次にDOWEXR50W−×４樹脂（水洗）５ｇを加
え、混合物を４時間撹拌した。混合物を同じ樹脂
（５ｇ）のカラムに加え、H2O−CH3OH（10：
１）、H2O−ピリジン（50：１）で溶出した。後
者の溶媒は純粋なアザペプチド20（0.504ｇ；1.6
ミリモル；80％）の溶出を持たらし、これを凍結
乾燥すると白色泡状となつた。TLC（シリカゲ
ル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.7、NMR
（CDCl3）：δ1.0（3H，ｄ，Ｊ＝７）；1.45（9H，
ｓ）；1.8−2.3（4H，ｍ）；3.03（3H，ｓ）3.5−3.9
（3H，ｍ）；4.4−4.7（1H，ｍ）；8.2−8.5（1H，
br）。 実施例 17 Ｎ−（１−カルボキシエチル）−α−アザアラニ
ル−（Ｌ）−プロリン（21） アザペプチド20（0.504ｇ；1.60ミリモル）の
酢酸エチル溶液（2.5ml）を塩化水素の氷冷酢酸
エチル溶液（7.5ml；5.2N）に加えた。得られた
溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を溜去すると
白色の固体残渣を与えた。この固体をDOWEXR
50W−×４（7.5ｇ）で溶出液としてH2O−ピリジ
ン（50：１）による精製を行うと、凍結乾燥によ
り白色泡状となる純粋なアザペプチド21（0.290
ｇ；1.12ミリモル；70％）を得た。この物質（50
mg）をLH−20（メタノール）のカラムにより精
製すると無色油状油状物のアザペプチド21（20.0
mg）を与えた。TLC（シリカゲル；EPAW，10：
５：１：３）Rf＝0.26，0.30（２ジアステレオマ
ー）。 実施例 18 Ｎ−（１−カルボキシ−４−３−メチルブチル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチ
ルエステル（22） カルバジド２（0.468ｇ；2.00ミリモル）と４−
メチル−２−オキソペンタン酸（1.52ｇ；10.0ミ
リモル）の水溶液（４ml）を７時間かけてシアノ
ボロヒドリドナトリウム（0.251ｇ；4.00ミリモ
ル）の水溶液（２ml）に加えた。撹拌は18時間行
つた。水洗したDOWEXR50W−×４樹脂（7.5
ｇ）を混合物に加え（PH＝２）、２時間激しく撹
拌した。H2O−CH3OH（１：１）を用いフラス
コ内に残る不溶性物質を溶解させ、すべての混合
物をDOWEXR樹脂（５ｇ）のカラムに移した。
カラムをH2O−CH3OH（１：１，次に10：１）、
次いでH2O−ピリジン（50：１）で溶出した。
この最後の溶媒により純粋のアザペプチド22
（0.596ｇ；1.67ミリモル；84％）が溶出され、凍
結乾燥すると白色泡状となつた。TLC（シリカゲ
ル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.80，0.85
（２ジアステレオマー）MSｍ／e429（M+，モノ
トリメチルシリル）、NMR（CDCl3）：δ0.95（6H，
ｄ，Ｊ＝６）：1.38（9H，ｓ）；1.8−2.2（7E，
ｍ）；3.03（3H，ｓ）；3.3−3.6（3H，ｍ）；4.2−
4.5（1H，ｍ）；7.6−7.8（2H，br）、IR（CHCl3）：
3600−2500，1740，1650cm-1。 実施例 19 Ｎ−（１−カルボキシブチル）−α−アザアラニ
ル−（Ｌ）−プロリン（23） アザペプチド22（74.4mg；0.208ミリモル）のト
リフルオロ酢酸溶液（２ml）を２時間放置した。
溶媒を濃縮し、残渣をDOWEXR50W−×４樹脂
（４ｇ）で精製した。H2O−ピリジン（50：１）
による溶出で白色泡状のアザペプチド23（56.9
mg；0.189ミリモル；91％）を得た。TLC（シリカ
ゲル；EPAN，10：５：１：３）Rf＝0.5，0.6
（２ジアステレオマー）、MSｍ／e445（M+，ビス
トリメチルシリル）NMR（CDCl3）：δ0.98（6H，
ｄ，Ｊ＝６）；1.4−1.8（2H，ｍ）；1.8−2.3（5H，
ｍ）；3.10（3H，ｓ）；3.4−3.8（3H，ｍ）；4.3−
4.7（1H，ｍ）；9.0−9.7（3H，br），IR（CHCl3）：
3600−2500，1720，1670，1610cm-1。 実施例 20 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−５−フタル
イミドペンチル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−
プロリンｔ−ブチルエステル（24） カルバジド２（0.665ｇ；2.74ミリモル）とベン
ジル６−フタルイミド−２−オキソヘキサノエー
ト（1.00ｇ；2.74ミリモル）の氷酢酸（３滴）を
含むTHF溶液（５ml）を３時間加熱還流した。
TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）
は単一の生成物のスポツト，Rf＝0.5を示した。
粗生成物を14（実施例10）と同様にシアノボロヒ
ドリドナトリウム（172mg；2.74ミリモル）と処
理後、シリカゲル（ヘキサン−EtOAc，１：１）
のフラツシユ・クロマトグラフイーにより純粋な
カルバジド24（1.18ｇ；2.00ミリモル；73％）を
得た。TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，
１：１）はジアステレオマーの混合物（１：１），
Rf＝0.25，0.30を示した。MSｍ／e592（M+）、元
素分析：C32H40N4O7の計算値：Ｃ，64.85：Ｈ，
6.80；Ｎ，9.45。実測値：Ｃ，64.24；Ｈ，6.98；
Ｎ，8.95.NMR（CDCl3）：δ1.40（9H，ｓ）；1.5−
2.0（8H，ｍ）；2.88，2.90（3H，２×ｓ）；3.2−
3.7（6H，ｍ）；4.2−4.4（1H，ｍ）；4.8−5.1（1H，
ｍ）；5.12，5.15（2H，２×ｓ）；7.27（5H，ｓ）；
7.6−7.9（4H，ｍ）：IR（CHCl3）：2980，1770，
1730，1720，1640cm-1 実施例 21 Ｎ−（１−カルボキシ−５−フタルイミドペン
チル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ
−ブチルエステル（25） アザペプチド24（0.402ｇ；0.679ミリモル）の
酢酸エチル（５ml）と酢酸（0.2ml）の溶液を10
％Pd／C110mgを使い18時間水素添加した。触媒
を別し溶媒を溜去すると白色泡状のアザペプチ
ド25（0.330ｇ）を得た。TLC（シリカゲル；
EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.7，MSｍ／
e574（M+，モノトリメチルシリル）．NMR
（CDCl3）：δ1.42（9H，ｓ）；1.5−2.1（10H，ｍ）；
3.00（3H，ｓ）；3.4−3.8（5H，ｍ）；4.3−4.6（1H，
ｍ）；7.6−7.8（4H，ｍ）；7.8−8.0（1H，br）． 実施例 22 Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシペンチル）−
α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン−（27） 粗アザペプチド25（0.330ｇ）のエタノール溶
液（４ml）に無水ヒドラジン（1.70ミリモル；
0.054ｇ）を加える。３時間後、混合物を過し
て白色の沈殿を除き濃縮すると白色泡状物を与え
た。DOWEXR50W−×４（7.5ｇ）で溶出液とし
てH2O−ピリジン（50：１）を用いて精製する
と白色泡状のＮ−（５−アミノ−１−カルボキシ
ペンチル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン
ｔ−ブチルエステル26（0.264ｇ）を得た。TLC
（シリカゲル；EPAW，10：５：１：３）Rf＝
0.25.MSｍ／e516（M+，ビストリメチルシリル）． アザペプチドエステル26（0.264ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸溶液（５ml）を２時間放置した。溶媒
を除き、薄褐色の残渣を溶出液としてH2O−ピ
リジン（50：１）を使うDOWEXR50W−×４（10
ｇ）によりクロマトグラフを行つた。白色泡状の
アザペプチド27 0.166ｇが得られた。TLC（シリ
カゲル；ｎ−ブタノール，H2O，酢酸，
EtOAc1：１：１：１）Rf＝0.1−0.2.MSｍ／
e517（M+；トリストリメチルシリル−15）．
NMR（D2O）：δ1.2−2.2（10H，ｍ）；2.85（3H，
ｓ）；3.1−3.7（5H，ｍ）；4.0−4.4（1H，ｍ）． 実施例 23 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン
ｔ−ブチルエステル（28） 14に関して上記実施例10に記した方法を用いた
と同様に、カルバジド３（0.458ｇ；2.00ミリモ
ル）とエチル４−フエニル−２−ブタノエート
（0.412ｇ；2.00ミリモル）を用いてアザペプチド
28を調製し、これをシリカゲルによるフラツシ
ユ・クロマトグラフイーで精製した（0.633ｇ；
1.51ミリモル；76％）。TLC（シリカゲル；
CH2Cl2−CH3OH，10：１）Rf＝0.75.MSｍ／
e419（M+）．NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ
＝７）；1.37（9H，ｓ）；1.8−2.3（6H，ｍ）；2.6−
3.0（2H，ｍ）；3.2−3.8（3H，ｍ）；4.0−4.4（1H，
ｍ）；4.08（1H，ｑ，Ｊ＝７）；4.6−4.8（1H，
br）；6.6（1H，bs）；7.17（5H，bs）．IR
（CHCl3）：3500−3300，1730，1660cm-1. 実施例 24 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン
（29） アザペプチド28（0.284ｇ；0.677ミリモル）を
トリフルオロ酢酸と処理（実施例11に記したよう
に）、溶出液としてH2O−ピリジン（50：１）を
用いるDOWEXR50W−×４（８ｇ）による精製を
行うと、凍結乾燥して白色泡状となる純粋なアザ
ペプチド29（0.196ｇ；0.541ミリモル；80％）を
得た。TLC（シリカゲル；EPAW，20：５：１：
１）Rf＝0.5.MSｍ／e507（M+，ジシリル）．
NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.7−
2.4（6H，ｍ）；2.5−3.0（2H，ｍ）；3.1−3.9（3H，
ｍ）；4.0−4.6（1H，ｍ）；4.08（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；7.18（5H，bs）；8.4−9.0（2H，br）．IR
（CHCl3）：3600−2500，1780（sh），1730，1670，
1610cm-1. 実施例 25 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン（30） アザペプチド29（0.132ｇ；0.362ミリモル）の
エタノール溶液（1.5ml）に水酸化ナトリウム溶
液（0.80ml；0.80ミリモル）を加えた。混合物を
24時間撹拌し、DOWEXR50W−×４（６ｇ）のカ
ラムにかけた。H2O−ピリジン（50：１）で溶
出、凍結乾燥すると白色粉末のアザペプチド30
（0.080ｇ；0.239ミリモル；66％）を得た、TLC
（シリカゲル；EPAW，10：５：１：３）Rf＝
0.45.MSｍ／e551（M+，トリシリル）．NMR
（CDCl3）：δ1.7−2.4（6H，ｍ）；2.7−3.1（2H，
ｍ）；3.3−4.2（4H，ｍ）；7.1−7.3（5H，bs）；8.4
−9.4（2H，br）．IR（CHCl3）：3600−2500，1780
（sh），1730，1670cm-1. 実施例 26 エチル−４−フエニル−２−オキソブタノエー
ト（α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリンｔ−
ブチルエステル）カルバゾン（31） カルバジド３（0.458ｇ；2.00ミリモル）とエチ
ル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.412ｇ；2.00ミリモル）のTHF溶液（３ml）を
一晩撹拌した。得られたカルバゾンをCH2Cl2−
CH3OH（100：１）によるシリカゲルのフラツシ
ユ・クロマトグラフイーで精製すると無色油状物
の31，0.515ｇ（1.23ミリモル；62％）を得た。
TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）
Rf＝0.2−0.4.MSｍ／e417（M+）．IR（CHCl3）：
1740，1720，1660，1610cm-1、元素分析：
C22H31N3O5の計算値：Ｃ，63.29；Ｈ，7.48；Ｎ，
10.06、実測値：Ｃ，63.69；Ｈ，7.66；Ｎ，10.02.
NMR（CDCl3）：δ1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.37
（9H，ｓ）；1.7−2.1（4H，ｍ）；2.7−2.9（4H，
bs）；3.4−3.7（2H，ｍ）；4.13（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；4.5−4.7（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，bs）． 実施例 27 エチル−４−フエニル−α−オキソブタノエー
ト（α−アザグリシニル−（Ｌ）−プロリン）カ
ルバゾン（32） カルバゾン31（80.0mg；0.192ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸溶液（３ml）を２時間放置した。溶
媒を溜去して得た薄褐色の固体をヘキサン−エタ
ノール（２：１）から再結晶すると純粋なカルバ
ゾン32（31mg；0.085ミリモル；44％）、融点126−
127℃を得た。TLC（シリカゲル；EPAW，20：
５：１：１）Rf＝0.5、元素分析：C18H23N3O5の
計算値：Ｃ，59.82；Ｈ，6.41；Ｎ，11.63、実測
値：Ｃ，59.66；Ｈ，6.44；Ｎ，11.48、MSｍ／
e361（M+）、NMR（CDCl3）：δ1.32（3H，ｔ，Ｊ
＝７）；1.9−2.4（4H，ｍ）；2.80（4H，bs）；3.4−
3.8（2H，ｍ）；4.23（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.5−4.8
（1H，ｍ）；7.13（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3600−
2500，1760，1740（sh），1670，1630，1580cm-1、 実施例 28 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プ
ロリンｔ−ブチルエステル（34） カルバジド12（0.568ｇ；1.78ミリモル）とエ
チル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.367ｇ；1.78ミリモル）の氷酢酸（３滴）を含
む無水エタノール溶液（２ml）を４時間加熱還流
した。得られたカルバゾン33をCH2Cl2−CH3OH
（100：１）によるシリカゲルのフラツシユ・クロ
マトグラフイーで精製すると無色油状物の純粋な
物質（0.387ｇ；0.763ミリモル；43％）として得
た。TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：
１）Rf＝0.7、MSｍ／e507（M+）、NMR
（CDCl3）：δ1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.40（9H，
ｓ）；1.7−2.4（4H，ｍ）；2.68（4H，ｓ）；3.4−
3.8（2H，ｍ）；4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.5−4.8
（1H，ｍ）；4.93（2H，ｓ）；6.8−7.3（5H，ｍ）；
7.13（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3000，1730，1660，
1600cm-1、 カルバゾン33（0.387ｇ；0.763ミリモル）を無
水エタノール（３ml）中シアノボロヒドリドナト
リウム（0.032ｇ；0.509ミリモル）と24時間処理
した。実施例10に記したように後処理をすると無
色油状物のアザペプチド34を得た。CH2Cl2−
CH3OH（100：１）によるシリカゲルのフラツシ
ユ・クロマトグラフイーは純粋なアザペプチド
（0.293ｇ；0.575ミリモル；75％）を与えた。
TLC（シリカゲル；CH2Cl2−CH3OH，20：１）
Rf＝0.60，0.65（２つのジアステレオマー，１：
１）、IR（CHCl3）：1740，1630cm-1、MSｍ／
e509（M+）、NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ
＝７）；1.42（9H，ｓ）；1.7−2.2（6H，ｍ）；2.4−
2.8（2H，ｍ）；3.4−3.8（2H，ｍ）；4.03（2H，ｑ，
Ｊ＝７）；4.4−4.7（3H，ｍ）；7.22（5H，bs）；
7.32（5H，bs）、 実施例 29 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プ
ロリン（35） アザペプチド34（0.293ｇ；0.575ミリモル）の
トリフルオロ酢酸溶液（６ml）を２時間放置し
た。溶液を濃縮乾固し、薄褐色の残渣をエーテル
（25ml）に溶解した。溶液を数回飽和食塩水で洗
浄、乾燥（MgSO4），濃縮すると、白色泡状の35
（0.193ｇ；0.427ミリモル；74％）を得た。TLC
（シリカゲル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝
0.75、MSｍ／e525（M+，モノトリメチルシリ
ル）、NMR（CDCl3）：δ1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７）；
1.7−2.3（6H，ｍ）；2.4−2.7（1H，ｍ）；3.4−3.8
（3H，ｍ）；4.05（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.1−4.4
（1H，ｍ）；4.52（2H，bs）；7.0−7.6（10H，ｍ）、
IR（CHCl3）：3600−2500，1740，1680cm-1、 実施例 30 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザフエニルアラニル−（Ｌ）−プロリン
（36） アザペプチド35（0.140ｇ；0.309ミリモル）の
無水エタノール溶液（1.5ml）に水性水酸化ナト
リウム溶液（0.70ml；0.70ミリモル）を加え、24
時間撹拌した。反応混合物をDOWEXR50W−×
４（６ｇ）のカラムにかけた。H2O次にH2O−ピ
リジン（50：１）で溶出し、凍結乾燥すると白色
粉末の純粋なアザペプチド36（0.0626ｇ；0.147ミ
リモル；48％）を得た。TLC（シリカゲル；
EPAW，10：５：１：３）Rf＝0.80，0.85（２つ
のジアステレオマー）、MSｍ／e569（M+）ビス
トリメチルシリル）、NMR（CDCl3）：δ1.6−2.2
（6H，ｍ）；2.4−2.8（2H，ｍ）；3.5−3.9（3H，
ｍ）；4.3−4.7（3H，ｍ）；7.1−7.5（10H，ｍ）、IR
（CHCl3）：3500−2900，1730，1650cm-1、 実施例 31 Ｎ−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−α−アザバリニル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル（37） カルバジド36（0.271ｇ；1.00ミリモル）とベン
ジル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.295ｇ；1.10ミリモル）の氷酢酸（２滴）を含
むTHF溶液（３ml）を８時間加熱還流した。
TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，２：１）
はRf＝0.50，0.55に生成物のカルバゾンを示し
た。MSｍ／e521（M+）、濃縮後の残渣をエタノ
ールに溶解し、シアノボロヒドリドナトリウム
（63mg；1.00ミリモル）と処理した。４時間後、
実施例10に記したように後処理を行つて生成物を
得、ヘキサン−EtOAc（10：１）によるシリカゲ
ル（Baker，1.5×20cm）のクロマトグラフイー
により精製した。純粋なアザペプチド（0.307
ｇ；0.587ミリモル；59％）をシリカゲル（ヘキ
サン−EtOAc，５：１）のTLCにかけると、Rf
＝0.30，0.35（１：１混合物）の２つのジアステ
レオマーを示した。MSｍ／e523（M+）、NMR
（CDCl3）：1.28，1.30（6H、対になつた三重線，
Ｊ＝６）；1.42（9H，ｓ）；1.8−2.4（6H，ｍ）；2.6
−3.0（2H，ｍ）；3.4−3.7（4H，ｍ）；4.3−4.7
（1H，ｍ）；5.1−5.3（2H，ｍ）；7.17（5H，bs）；
7.33（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3000，1740，1650
cm-1、 実施例 32 １−（カルボキシ−３−フエニルプロピル）−α
−アザバリニル−（Ｌ）−プロリン（39） アザペプチドジエステル37（0.105ｇ；0.201ミ
リモル）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）を２時
間放置した。溶媒を濃縮し、残渣の酢酸エチル溶
液（25ml）をH2Oで数回洗浄、乾燥（MgSO4）
した。濃縮して得た残渣（0.100ｇ）はTLC（シリ
カゲル；EPAW，20：５：１：１）でRf＝0.7の
単一のスポツトを示した。MSｍ／e539（M+，モ
リトリメチルシリル）、粗アザペプチド（38）を
酢酸エチル（３ml）と氷酢酸（１ml）に溶解し、
10％Pd／Ｃ（100mg）で２時間水素添加した。触
媒を別、溶媒を濃縮すると白色泡状物を得、こ
れをLH−20（CH3OH）のカラムによるクロマト
グラフイーで精製した。得られたアザペプチド39
（無色油状物）（52mg；0.138ミリモル；69％）は
TLC（シリカゲル；EPAW，20：５：１：１）で
単一のスポツトを示した。MSｍ／e521（M+，ビ
ストリメチルシリル）、NMR（CDCl3）：δ1.0−1.4
（6H，ｍ）；1.8−2.4（6H，ｍ）；2.6−3.0（2H，
ｍ）；3.2−3.8（4H，ｍ）；4.2−4.6（1H，ｍ）；7.1
−7.3（5H，bs）、IR（CHCl3）：3600−2500，
1730，1640cm-1、 実施例 33 N〓−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリジル
−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル（41） カルバジド10（0.308ｇ；0.779ミリモル）とベ
ンジル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.230ｇ；0.866ミリモル）を脱水したテトラヒ
ドロフラン（2.5ml）中で混合し、溶液を４時間
加熱還流した。生成物はヘキサン−酢酸エチル
（２：１）によるシリカゲル（Baker，1.5×20
cm）を通して過し、この工程により過剰のα−
ケトエステルを先に溶出させて分離を可能にし
た。得られた生成物はTLC（シリカゲル；ヘキサ
ン−EtOAc，２：１）によりRf＝0.3と0.5のカル
バゾン異性体40の混合物であつた。これをエタノ
ール（２ml）に溶解シアノボロヒドリドナトリウ
ム（27mg；0.52ミリモル）で処理した。４時間
後、反応混合物を実施例10に記したように処理し
無色油状の粗生成物を得た。ヘキサン−EtOAc
（５：１）によるシリカゲル（（Baker，1.5×20
cm）で精製するとジアステレオマー１：１の混合
物としてアザペプチド41（0.181ｇ；0.279ミリモ
ル；36％）を得た。TLC（シリカゲル；ヘキサン
−EtOAc，２：１，２回展開）Rf＝0.25，0.30、
MSｍ／e652（M+）、NMR（CDCl3）：δ1.42（18H，
ｓ）；1.7−2.8（12H，ｍ）；3.0−3.5（6H，ｍ）；
4.2−4.6（2H，ｍ）；4.8−5.0（1H，br）；5.08，
5.12（2H，bs）；7.1−7.2（5H，bs）；7.25（5H，
ｓ）、 実施例 34 N〓−（１−カルボベンジルオキシ−３−フエニ
ルプロピル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリ
ン（42） アザペプチドエステル41（0.181ｇ；0.279ミリ
モル）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）を室温で
４時間放置した。混合物を濃縮乾固し、得られた
薄褐色の残渣をDOWEXR50W−×４樹脂（10ｇ）
のクロマトグラフイーにより精製した。H2O−
ピリジン（50：１）による溶出は白色泡状の純粋
なアザペプチド42（84.3mg；0.170ミリモル；61
％）を与えた。TLC（シリカゲル；EPAW，10：
５：１：３）Rf＝0.5、NMR（DMSO−d6；300M
Hz）：δ1.4−2.0（10H，ｍ）；2.5−2.9（2H，ｍ）；
3.1−3.7（7H，ｍ）；4.0−4.1（1H，ｍ）；5.09，
5.11（2H，２×ｓ）；7.1−7.3（5H，ｍ）；7.40
（5H，ｓ）、IR（CHCl3）：3600−2500，1730，
1630cm-1、 実施例 35 N〓−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン（43） アザペプチド42（34.3mg；0.069ミリモル）を酢
酸エチル（1.5ml）及び酢酸（0.5ml）と混合し、
得られた溶液を触媒として10％Pd／Ｃ（50mg）を
用いて１気圧の水素に曝した。４時間後、触媒を
過により除き、得られた生成物（14.5mg）を
LH−20（メタノール）のカラムによるクロマト
グラフイーを行つて精製した。生成物43（9.4
mg；0.023ミリモル；33％）はTLC（シリカゲル；
EPAW，10：５：１：３）上Rf＝0.35の単一のス
ポツトを示した。NMR（DMSO−d6）：δ1.6−2.0
（10H，ｍ）；2.4−2.6（2H，ｍ）；2.8（2H，bs）；
3.0−3.5（6H，ｍ）；4.4（1H，bs）；7.1−7.3（5H，
ｍ）、 実施例 36 N〓−（１−カルボベンジルオキシ−５−フタル
イミドペンチル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリ
ジル−（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル
（44） アザペプチド14に関し実施例10で記した方法を
用い、カルバジド10（0.142ｇ；0.356ミリモル）
とベンジル６−フタルイミド−２−ヘキサノエー
ト（0.130ｇ；0.356ミリモル）を使い、シリカゲ
ル（1.5×22cm；ヘキサン−EtOAc，１：１）の
フラツシユ・クロマトグラフイー後50％の収率
（0.133mg；0.177ミリモル）でアザペプチド44を
調製した。TLC（シリカゲル；ヘキサン−
EtOAc，１：１，２回展開）はRf＝0.45，0.50
（１：１）の２つのジアステレオマー混合物を示
した。MSm／e749（M+）、IR（CHCl3）：1775，
1730（sh），1710，1645cm-1、NMR（CDCl3）：
1.42（18H，ｓ）；1.3−2.2（14H，ｍ）；3.0−3.8
（9H，ｍ）；4.3−4.5（2H，br）；5.10，5.13（2H，
２×ｓ）；7.27（5H，ｓ）；7.7−7.9（4H，ｍ）、 実施例 37 N〓−（１−カルボキシル−５−フタルイミドペ
ンチル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリジル−
（Ｌ）−プロリンｔ−ブチルエステル（45） アザペプチド44の氷酢酸３滴を含む酢酸エチル
溶液（３ml）を10％Pd／Ｃ（60mg）で１気圧、18
時間水素添加した。得られたアザペプチド45
（89.2mg；0.135ミリモル；94％）をTLC（シリカ
ゲル；EPAW，20：５：１：１）Rf＝0.75により
精製した。MSm／e803（M+，ビストリメチルシ
リル）、NMR（CDCl3）：δ1.43（18H，ｍ）；1.4−
2.0（14H，ｍ）；3.0−3.8（9H，ｍ）；4.3−4.5（1H，
ｍ）；5.0−5.3（1H，br）；7.2−7.4（1H，br）；7.7
−7.9（4H，ｍ）、 実施例 38 N〓−（１−カルボキシ−５−フタルイミドペン
チル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン（46） アザペプチド45（89.2mg；0.135ミリモル）の
トリフルオロ酢酸溶液（３ml）を２時間放置し
た。溶媒を溜去し、薄褐色の残渣をDOWEXR
50W−×４（7.5ｇ）のクロマトグラフを行つた。
H2O−ピリジン（50：１）による溶出は白色泡
状の純粋なアザペプチド46（61.6mg；0.122ミリ
モル；91％）を与えた。TLC（シリカゲル；
EPAW，10：５：１：３）Rf＝0.25、NMR
（CD3OD）：1.3−2.2（14H，ｍ）；2.9−3.1（2H，
ｍ）；3.4−3.8（7H，ｍ）；4.3−4.6（1H，ｍ）；
7.80（4H，ｓ）、 実施例 39 N〓−（５−アミノ−１−カルボキシペンチル）
−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン（47） アザペプチド46（55.6mg；0.110ミリモル）の
メタノール溶液（１ml）に無水ヒドラジン（12
mg，0.378ミリモル）を加えた。溶液を18時間撹
拌し過により白色の沈殿を除いた。濃縮後、残
渣をH2O−ピリジン（50：１）を溶出液として
用いるDOWEXR50W−×４（８ｇ）のクロマトグ
ラフイーにかけた。生成物（47）（35.9mg；
0.0923ミリモル；84％）は白色粉末であつた。
TLC（シリカゲル；H2O−BuOH−AcOH，１：
１：１）Rf＝0.2，0.4、MSm／e661（テトラトリ
メチルシリル）、NMR（DMSO−d6）：δ1.3−1.8
（12H，ｍ）；2.6−2.8（2H，ｍ）；3.0−3.6（4H，
ｍ）、 実施例 40 Ｎ−（α−アザアラニル）−（Ｌ）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン
酸ｔ−ブチルエステル（48） （Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸〔ヤマダとクニエダの方
法に従い調製；Chem.Pharm.Bull.，15，490−８
（1967）〕を対応するｔ−ブチルエステルへタシユ
ナー（Taschner）らの方法（Liebigs.Ann.
Chem.，646，134−６（1961）〕を用いて変換し、
エステルと１当量のトリエチルアミンの塩化メチ
レン溶液をわずかに過剰のホスゲン（12.5％のベ
ンゼン溶液）に加えた。得られた混合物を過、
濃縮、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、氷
冷してメチルヒドラジン（１当量）とトリエチル
アミン（１当量）の塩化メチレン溶液に加えた。
混合物を数時間撹拌し、過、濃縮した。得られ
た粗生成物は塩化メチレン−メタノール混合物を
溶離剤としたシリカゲル・クロマトグラフイーに
より精製した。 実施例 41 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−α−アザアラニル〕−（Ｌ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（49） 実施例10に記した方法を用い、カルバジド48と
エチル４−フエニル−２−オキソブタノエートを
用いてアザペプチド（49）を調製し、塩化メチレ
ン−メタノール混合物を溶離剤としたシリカゲ
ル・クロマトグラフイーを行うことにより精製し
た。 実施例 42 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−α−アザアラニル〕−（Ｌ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸（50） アザペプチド（49）のトリフルオロ酢酸溶液を
室温に４時間放置した。溶媒を溜去し残渣を
H2O−ピリジン（50：１）を溶出液とした
DOWEXR50W−×４樹脂のクロマトグラフイー
により、凍結乾燥すると白色泡状となる生成物を
得た。 実施例 43 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル〕−（Ｌ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸（51） アザペプチド（50）のH2O−CH3OH（１：１）
溶液を水酸化ナトリウム（2.5当量）と24時間処
理した。混合物をDOWEXR50W−×４のカラム
にかけた。H2O−ピリジン（50：１）による溶
出は凍結乾燥して白色泡状となる生成物を与え
た。 実施例 44 N〓−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−N〓−ｔ−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）
−プロリンｔ−ブチルエステル類（52R，52S） カルバジド10（0.593ｇ；1.48ミリモル）とエ
チル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（0.336ｇ；1.63ミリモル）の脱水THF溶液（7.5
ml）を16時間加熱還流した。溶媒を溜去し、無水
エタノール（５ml）とシアノボロヒドリドナトリ
ウム（93mg；1.48ミリモル）を加えた。溶液を４
時間撹拌し、実施例10に記したように処理する
と、無色油状の粗生成物を得た。TLC（シリカゲ
ル；ヘキサン−EtOAc，１：１）はジアステレ
オマーの混合物（１：１），Rf＝0.25，0.30を示
した。シリカゲル（ヘキサン−EtOAc，１：１）
によるカラムクロマトグラフ（収率＝0.755ｇ；
1.28ミリモル；87％）後、シリカゲル（ヘキサン
−EtOAc，２：１で注意深くジアステレオマー
を分離すると以下のものを得た： １ 52Sより移動性のジアステレオマー （184mg）、MS：ｍ／e591（M+＋１）、元素分
析：C31H50N4O7の計算値：Ｃ，63.02；Ｈ，
8.53；Ｎ，9.49、実測値：Ｃ，63.17；Ｈ，8.60；
Ｎ，9.12、NMR（CDCl3）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝
６）；1.43（9H，ｓ）；1.48（9H，ｓ）；1.6−2.1
（10H，ｍ）；2.2−2.3（2H，ｍ）；2.67（2H，ｔ，
Ｊ＝８）；3.0−3.5（7H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ
＝７）；4.22（1H，ｔ，Ｊ＝７）；4.94（1H，bs）；
5.05（1H，bs）；7.1−7.3（5H，ｍ）、 ２ 混合分画部（70mg） ３ 52Rより移動性の少ないジアステレオマー
（327mg）、MS：ｍ／e591（M+＋１）、元素分
析：実測値：Ｃ，62.59；Ｈ，8.53；Ｎ，9.21、
NMR（CDCl3）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７）；1.46
（18H，ｓ）；1.6−2.1（10H，ｍ）；2.2−2.3
（2H，ｍ）；2.6−2.8（2H，ｍ）；3.1−3.3（4H，
ｍ）；3.4−3.5（3H，ｍ）；4.17（2H，ｑ，Ｊ＝
７）；4.40（1H，ｔ，Ｊ＝７）；4.9−5.0（1H，
br）；7.2−7.4（5H，ｍ）、 実施例 45 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン二塩
酸塩（53R，53S） 52S（より移動性のジアステレオマー；108mg）
の氷冷濃塩酸溶液（６ml）を５℃で18時間撹拌し
た。溶液をH2O（25ml）で希釈し濃縮すると白色
固体の53S（89mg）を得た。TLC（シリカゲル；
CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，70：30：６：
４）Rf＝0.5、NMR（D2O）：δ1.18（3H，ｔ，Ｊ＝
７）；1.5−2.0（10H，ｍ）；2.1−2.3（2H，ｍ）；
2.5−2.7（2H，ｍ）；2.9−3.1（2H，ｍ）；3.1−3.6
（5H，ｍ）；4.09（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.3−4.4
（1H，ｍ）；7.1−7.3（5H，ｍ）、 52R（より移動性の少ないジアステレオマー；
111mg）から出発し同様の方法により白色固体の
53R（90mg）を得た。TLC（シリカゲル；
CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，70：30：６：
４）Rf＝0.5、NMR（D2O）：δ1.24（3H，ｔ，Ｊ＝
７）；1.5−2.1（10H，ｍ）；2.2−2.4（2H，ｍ）；
2.6−2.8（2H，ｍ）；2.9−3.1（2H，ｍ）；3.2−3.7
（5H，ｍ）；4.12（2H，ｑ，Ｊ＝７）；4.6−4.7
（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，ｍ）、 実施例 46 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリン二塩酸塩
（54R，54S） 53S（89mg）の水性水酸化ナトリウム溶液
（0.25N；３ml）を18時間撹拌し、塩酸（0.50N）
の添加により中和した。生成物を凍結乾燥し、次
にDOWEXR50W−×４のイオン交換により精製
した。H2O−ピリジン（25：１）により溶出、
凍結乾燥すると白色泡状の54S（遊離塩基）（65
mg；0.16ミリモル；87％）を得た。これをさらに
シリカゲル（CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，
70：30：６：４）によるクロマトグラフイーを行
い、塩酸（6N；５ml）から再濃縮すると、二塩
酸塩として54S（５mg）を得た。TLC（シリカゲ
ル；CMWA，70：30：６：４）Rf＝0.35、元素
分析：C20H28N4O5・2HCl・７／2H2Oの計算
値：Ｃ，44.44；Ｈ，6.90；Ｎ，10.37、実測値：
Ｃ，44.44；Ｈ，6.78；Ｎ，10.15、NMR（D2O）：
δ1.5−2.1（10H，ｍ）；2.2−2.4（2H，ｍ）；2.6−
2.8（2H，ｍ）；2.9−3.1（2H，ｍ）；3.3−3.6（5H，
ｍ）；4.3−4.45（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，ｍ）、 53R（90mg）から出発し、同様の方法を用い
て、二塩酸塩の54R（54mg）を得た。NMR
（D2O）：δ1.5−2.1（10H，ｍ）；2.1−2.3（2H，
ｍ）；2.6−2.8（1H，ｍ）；3.2−3.7（5H，ｍ）；4.4
−4.45（1H，ｍ）；7.2−7.4（5H，ｍ）、TLC（シリ
カゲル；CMWA，70：30：６：４）Rf＝0.35 実施例 47 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンエ
チルエステル塩酸塩（55） Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリンｔ−
ブチルエステル（16S）の氷冷無水エタノール溶
液を塩化水素で飽和した。１時間後、溶液を濃縮
乾固し生成物をLH−20（メタノール）によるク
ロマトグラフイーで精製した。 実施例 48 エチル４−フエニル−２−ヒドラジノブタノエ
ートトリフルオロ酢酸塩（56） エチル４−フエニル−２−オキソブタノエート
（2.06ｇ；10ミリモル）とｔ−ブチルカルバゼー
ト（1.32ｇ；10ミリモル）のTHF溶液（50ml）
を８時間加熱還流した。溶媒を溜去し残渣を無水
エタノール（25ml）に溶解した。シアノボロヒド
リドナトリウム（0.31ｇ；５ミリモル）を加え、
溶液を４時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc
（50ml）と塩酸（0.5N；20ml）で30分撹拌した。
水層をK2CO3の添加で中和しEtOAc（３×25ml）
で抽出した。集めた溶媒層をH2O及び飽和食塩
水で洗浄、乾燥（MgSO4）した。濃縮後、残渣
をシリカゲルによるクロマトグラフイーで精製す
るとＮ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−N′−BOC−ヒドラジンを得た。上記ヒ
ドラジンの氷冷トリフルオロ酢酸溶液を１時間放
置した。溶媒を溜去してヒドラジンのトリフルオ
ロ酢酸塩（56）を得た。 実施例 49 （4R）−４−カルボエトキシ−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）チアゾリジン（57） エム・シユーベルト（M.Schubert）の方法
（J.Biol.Chem.，114，341（1936））の方法を用い
Ｌ−システインエチルエステルとサリチルアルデ
ヒドから出発して57を調製した。シリカゲル・ク
ロマトグラフイーによる精製で濃厚油状物57を得
た。TLC（シリカゲル；シクロヘキサン−
EtOAc3：１）はRf＝0.4，0.5の２つの異性体の
混合物を示した。IR（薄膜）：3300（鋭い），3000，
1740，1430cm-1、NMR（CCl4）：1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝７）；2.9−3.5（2H，ｍ）；3.8−4.4（3H，
ｍ）；5.50，5.80（1H，２×bs）；6.5−7.3（4H，
ｍ）、 実施例 50 Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザグリシニル〕−（4R）−カルボ
エトキシ−２−（２−ヒドロキシフエニル）チ
アゾリジン（58） ホスゲン（1.1Mのトルエン溶液；0.91ml）の
氷冷溶液をCH2Cl2（３ml）で希釈し、次に56
（0.34ｇ；1.0ミリモル）とトリエチルアミン
（0.28ml；2.0ミリモル）のCH2Cl2溶液（３ml）を
冷却下（氷浴）ゆつくりと加える。次いで57
（0.25ｇ；1.0ミリモル）とトリエチルアミン
（0.14ml；1.0ミリモル）のCH2Cl2溶液（３ml）を
加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を
EtOAc（25ml）で希釈し、H2O（２×10ml）、飽和
食塩水で抽出後乾燥（MgSO4）した。濃縮後、
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフイーにか
け、58を単離した。 実施例 51 Ｎ−〔（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−α−アザグリシル〕−（4R）−カルボキシ
−２−（２−ヒドロキシフエニル）チアゾリジ
ン（59） 上記ジエステル（実施例50）を水性水酸化ナト
リウム（2N；５ml）に溶解し１時間撹拌した。
得られた溶液を希塩酸で酸性とし、生成物を
DOWEXR50W−×４樹脂によるイオン交換クロ
マトグラフイーにより単離した。 実施例 52 Ｎ−ｔ−BOC−４−アミノブチルアルデヒド
カルボベンゾキシヒドラゾン（７）の改良法 ４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセター
ル（9.33ｇ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（13.3ｇ）のクロロホルム溶液（120ml）を２時間
撹拌した。混合物を濃縮し残渣にTHF（110ml）
と塩酸（0.5N；120ml）を加えた。混合物を１時
間激しく撹拌し、次に氷浴で冷却しエーテル
（100ml）で希釈した。水層がわずかに塩基性（PH
＝８）になるまで水酸化ナトリウム溶液（1N）
を加えた。二層を分け、水層はエーテル（３×
100ml）で抽出した。集めたエーテル層をH2O、
飽和食塩水で洗浄、乾燥（K2CO3）した。濃縮
するとＮ−ｔ−BOC−２−ピロリジノール（６）
の無色油状物（20ｇ）を得た。この物質をカルボ
ベンゾキシヒドラジン（6.64ｇ）及びTHF（60
ml）と混合した。得られた溶液を３時間加熱還流
し、室温で20時間撹拌した。溶媒を溜去し得られ
た固体をヘキサン−EtOAcから再結晶すると７
（8.4ｇ；43％）、融点99−104℃を与えた。TLC
（シリカゲル；EtOAc）はRf＝0.50，0.55の異性
体の混合物（１：１）を示した。元素分析：
C17H26N3O4の計算値：Ｃ，60.70；Ｈ，7.79；Ｎ，
12.49、実測値：Ｃ，61.09；Ｈ，7.69；Ｎ，
12.45、NMR（CDCl3）：δ1.43，1.47（9H，２×
ｓ）；1.8−2.1（2H，ｍ）；2.2−2.5（1H，ｍ）；3.0
−3.5（3H，ｍ）；4.8−5.0（1H，ｍ）；5.18，5.27
（2H，２×ｓ）；7.3（5H，ｓ）、 実施例 53 Ｎ−（ｔ−BOC−４−アミノブチル）−N′−
CBZ−ヒドラジン（８） カルバゾン７（6.0ｇ）のTHF（35ml）とエタノ
ール（20ml）の溶液にシアノボロヒドリドナトリ
ウム（1.1ｇ）を加えた。混合物を冷却（氷浴）
し無水HClのエタノール溶液（エタノールで飽和
溶液を４倍に希釈）をゆつくりと加えた。６mlを
加えたところで、残つているカルバゾンはTLC
上でなくなつた。混合物を濃縮しEtOAc（125ml）
及び水性塩酸（0.5N；30ml）で希釈した。混合
物を15分激しく撹拌し、水層はK2CO3の添加で
中和し、EtOAc（３×50ml）で抽出した。集めた
溶媒層H2O、飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）
した。濃縮後残渣をシリカゲルによるクロマトグ
ラフイーで精製し、ヘキサン−EtOAcから再結
晶すると、８（2.7ｇ；8.2ミリモル；46％）融点
73−74℃を与えた。 実施例 54 Ｎ−ｔ−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）−プロ
リンｔ−ブチルエステル（10） カルバジド８（1.50ｇ；4.45ミリモル）とカル
バモイルクロリド（実施例１に記したように調
製；6.7ミリモル、粗成物）のトリエチルアミン
（0.66ml；4.50ミリモル）を含んだ脱水THF溶液
（7.5ml）を８時間加熱還流した。濃縮後残渣を
EtOAcに懸濁させ過した。シリカゲル（ヘキ
サン−EtOAc）によるカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると無色油状物のN〓−CBZ−N〓−ｔ
−BOC−α−アザリジル−（Ｌ）−プロリンｔ−
ブチルエステル（2.29ｇ；4.29ミリモル；96％）
を得た。TLC（シリカゲル；ヘキサン−EtOAc，
１：１）Rf＝0.35、元素分析：C27H42N2O7の計
算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.92；Ｎ，10.48、実測
値：Ｃ，61.15；Ｈ，8.33；Ｎ，10.04、NMR
（CDCl3）：δ1.43（18H，ｓ）；1.5−1.7（4H，ｍ）；
1.75−2.3（4H，ｍ）；3.1−3.4（3H，ｍ）；3.4−3.6
（4H，ｍ）；4.3（1H，br）；4.8（1H，br）；5.22
（2H，bs）；7.4（5H，bs）、この物質の無水エタ
ノール溶液（20ml）を10％Pd／Ｃ（100mg）で３
時間（１気圧）水素添加した。触媒を別し溶媒
を溜去すると無色油状物のカルバジド10を得た。 TLC（シリカゲル；CH2Cl2：CH3OH，10：
１）Rf＝0.7、 この物質の一部（0.10ｇ）をシリカゲルクロマ
トグラフイー（エーテル：メタノール，10：１）
により精製した。元素分析：C19H36N4O5の計算
値：Ｃ，56.97；Ｈ，9.06；Ｎ，13.99、実測値：
Ｃ，57.00；Ｈ，9.29；Ｎ，14.06、 実施例 55 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン
（17S）の改良法 アザペプチド16S（0.180ｇ；0.416ミリモル）を
濃塩酸（５ml）と混合し得られた溶液を５℃で一
晩撹拌した。H2O（25ml）で希釈後、溶媒を溜去
すると薄黄色の油状物として17Sを得た。これを
シリカゲル（CHCl3：CH3OH：H2O：AcOH，
85：30：５：１）によるクロマトグラフイーで精
製し、希塩酸から再濃縮すると油状物の生成物
（塩酸塩として；0.141ｇ；0.341ミリモル；82％）
を得た。 TLC（シリカゲル：EPAW，20：５：１：１）Rf
＝0.65 実施例 57 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−α−アザアラニル−（Ｌ）−プロリン（19S） アザペプチド16S（より移動性のジアステレオ
マー；0.335ｇ；0.774ミリモル）のトリフルオロ
酢酸溶液（５ml）を３時間放置した。濃縮後残渣
を水酸化ナトリウム（1N；３ml）及びTHF（0.5
ml）と混合し得られた溶液を窒素気流下18時間撹
拌した。希塩酸で中和後、溶液をDOWEXR50W
−×４イオン交換樹脂（５ｇ）のカラムにかけ
た。生成物はH2O−ピリジン（20：１）で溶出
され、凍結乾燥すると白色泡状物0.215ｇ；ミリ
モル；80％）を与えた。この物質の一部（0.052
ｇ）をシリカゲル（CHCl3：CH3OH：H2O：
AcOH，85：30：５：１）によるクロマトグラフ
イーにより精製、純粋の生成物（0.031ｇ）を得
た。CH2Cl2から沈殿した二ナトリウム塩；融点
220−225℃（分解）。TLC（シリカゲル；EPAW，
10：５：１：３）Rf＝0.45、元素分析：
C17H23N3O5・2Naの計算値：Ｃ，51.65；Ｈ，
5.82；Ｎ，10.63、実測値：Ｃ，51.54；Ｈ，
5.79；Ｎ，10.28、MS（ジカルボン酸として）：
ｍ／e403（M+−H2Oのモノトリメチルシリル）、
NMR（CDCl3）：δ1.7−2.3（6H，ｍ）；2.6−2.8
（2H，ｍ）；3.00（3H，ｓ）；3.5−3.6（3H，ｍ）；
4.3−4.5（1H，ｍ）；7.1−7.3（5H，ｍ）；7.4−8.0
（2H，br）、 実施例 57 構造式の追加の化合物類 上記実施例で示した方法と中間体を用いて、表
に示した構造式の追加の化合物類を合成でき
る。これらの合成は表からの構造式HN−
CHCO2Hのアミノ酸のｔ−ブチルエステル類と
表に挙げた既知のケト酸もしくはエステル類を
用いてできる。 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： ［式中： Ｒ及びR3は独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアラアルキル、ヘテロアラアルキル、置
換アラアルキル、置換ヘテロアラアルキル（アリ
ール及びヘテロアリールの置換基類は独立にアミ
ノ、ハロ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルキル及び炭素数が１−８
個のアルキル及びアミノ、アシルアミノ、ヘテロ
アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリー
ルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
ヒドロキシルにより置換された炭素数が１−８個
のアルキルである）であり； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、アラアルキルであり； Ａは炭素数が５−７個のシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールであり； Ｂは水素、低級アルキルであり；または ＡとＢはＮ−CHCO2R3を含みかつ構造式：
【式】及び【式】 （式中； R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，CH2
−Ｓ，R4がアリールまたはヒドロキシル、アミ
ノ低級アルキル、アミノ、ハロ、アルコキシによ
り置換されたアリールであるCHR4S，R5が水素、
低級アルキル、アリール、アラアルキル、
CONR6R7（R6及びR7は独立に水素、低級アルキ
ル、アラアルキルである）であるCH2−CH−
OR5から選ばれ； Ｗは結合またはCH2であり； Ｙは結合、CH2，CH2CH2である） を有する環構造を形成して結合できる］を有する
化合物及びその薬学的に許容される塩。 ２ 不斉炭素がＬ−アミノ酸の立体配置である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−α−アザアラニル−Ｌ−プロリン；Ｎ−（１
−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニリプロピル］−
α−アザアラニル−Ｌ−プロリン；Ｎ−（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−α
−アザアラニル−Ｌ−プロリン；Ｎ−［１（Ｓ）−
カルボエトキシ−３−フエニルプロピル］−α−
アザアラニル−Ｌ−プロリン；Ｎ−（１−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−α−アザア
ラニル−Ｌ−プロリンエチルエステル；Ｎ−［１
（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル］
−α−アザアラニル−Ｌ−プロリンエチルエステ
ル；Ｎ−［１−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−α−アザグリシル］−４（Ｒ）−カルボキ
シ−２−フエニルチアジアゾリジン；N〓−（１−
カルボキシ−３−フエニルプロピル）−α−アザ
リジル−Ｌ−プロリン；N〓−［１（Ｓ）−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル］−α−アザリジル−
Ｌ−プロリンからなる群の一員である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 ４ 構造式： ［式中： Ｒ及びR3は独立に水素、低級アルキル、アラ
アルキルであり； R1はアラアルキル、ヘテロアラアルキル、置
換アラアルキル、置換ヘテロアラアルキル（アリ
ール及びヘテロアリールの置換基類は独立にアミ
ノ、ハロ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルキル及び炭素数が１−８
個のアルキル及びアミノ、アシルアミノ、ヘテロ
アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリー
ルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
ヒドロキシルにより置換された炭素数が１−８個
のアルキルである）であり； R2は水素、低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、アラアルキルであり； Ａは炭素数が５−７個のシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールであり； Ｂは水素、低級アルキルであり；または ＡとＢはＮ−CHCO2R3を含みかつ構造式：
【式】及び【式】 （式中； R3は上記で定義したものであり； ひとまとめにしたQ1及びQ2はCH2CH2，CH2
−Ｓ、R4がアリールまたはヒドロキシル、アミ
ノ低級アルキル、アミノ、ハロ、アルコキシによ
り置換されたアリールであるCHR4S、R5が水素、
低級アルキル、アリール、アラアルキル、
CONR6R7（R6及びR7は独立に水素、低級アルキ
ル、アラアルキルである）であるCH2−CH−
OR5から選ばれ； Ｗは結合またはCH2であり； Ｙは結合、CH2，CH2CH2である） を有する環構造を形成して結合できる］を有する
化合物の製造方法であつて、構造式： （式中、Ｒ，R3，Ａ，Ｂは上記で定義したも
のである）を有する保護したセミカルバジド誘導
体と構造式：R1COCO2R （Ｒ及びR1は上記で定義したものである）を
有するケト酸またはケトエステルとを還元的に縮
合させ、保護基を除去した後、構造式の化合物
類を生成すること、必要ならばクロマトグラフイ
ーもしくは結晶化により生物学的により活性のあ
るジアステレオマーを分離すること、さらに必要
ならば、常法に従つてその薬学的に許容できる塩
を製造することを含む方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23532181A | 1981-02-17 | 1981-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57176946A JPS57176946A (en) | 1982-10-30 |
| JPH0328418B2 true JPH0328418B2 (ja) | 1991-04-19 |
Family
ID=22885014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2294582A Granted JPS57176946A (en) | 1981-02-17 | 1982-02-17 | Antihypertensive aza analogues of amino acid derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57176946A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53315B1 (en) * | 1980-12-18 | 1988-10-12 | Schering Corp | Substituted dipeptides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
-
1982
- 1982-02-17 JP JP2294582A patent/JPS57176946A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57176946A (en) | 1982-10-30 |
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