JPH032848B2 - - Google Patents
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- JPH032848B2 JPH032848B2 JP56159562A JP15956281A JPH032848B2 JP H032848 B2 JPH032848 B2 JP H032848B2 JP 56159562 A JP56159562 A JP 56159562A JP 15956281 A JP15956281 A JP 15956281A JP H032848 B2 JPH032848 B2 JP H032848B2
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- JP
- Japan
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- hydrogen
- polyethylene glycol
- composition according
- lower alkyl
- polyoxyethylene sorbitan
- Prior art date
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、、治療学的に有効量のプロスタグラ
ンジンを含有する軟質ゼラチンカプセルから成る
経口投与しうる製薬学的組成物に関する。 天然のプロスタグランジンは、基本的な並びに
刺激された胃酸の生産の有効な抑制剤である。Ｅ
型プロスタグランジンの欠乏は、消化性潰瘍症の
病因になる。一般にプロスタグランジンは、その
抗分泌活性のみならずその抗高血圧活性のために
治療学的に有用であり、心臓血管剤として及び妊
娠の分娩を誘発しそして妊娠を終らせるための薬
剤として使用されてきた。 プロスタグランジンを治療学的に有効ならしめ
る際に遭遇する難点は、投与形態におけるその抗
分泌活性及び投与形態におけるその不安定性に関
する生体内利用効率の乏しいことによるものであ
る。 本発明は軟質ゼラチンカプセル化剤は、経口投
与に際してそこに包含されるプロスタグランジン
を生体利用に有効ならしめるのに効果的である有
機溶媒を含む。カプセルの混合物は、治療学的に
有効量のプロスタグランジンを活性成分として包
含する。更にカプセル中の混合物はまた、プロス
タグランジンを安定化するのに有効であるアスコ
ルビルパルミテートを有効量で含有する。 好ましくは、活性成分は一般式 〔式中、R1は水素又は低級アルキルであり；
R2は水素又は低級アルキルであり；R3は水素又
はアセチルであり；R4は水素又は低級アルキル
であり；そしてR5は水素、低級アルキル又はフ
ルオルである〕 のプロスタグランジンである。 本発明の組成物に対して特に適している上記一
般式のプロスタグランジンは、Nat−11R−メチ
ル−16R−フルオル−15R−ヒドロキシ−９−オ
キソプロスタ−シス−５−トランス−13−ジエン
−１−オイツク酸；Nat−11R，16，16−トリメ
チル−15R−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−
シス−５−トランス−13−ジエン−１−オイツク
ス酸；メチル−Nat−11R，16，16−トリメチル
−15R−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−シス
−５−トランス−13−ジエノエート；及び（8R，
11R，12S，15R，5Z，13E）−15−（アセチロキ
シ）−11，16，16−トリメチル−９−オキソプロ
スタ−シス−５−トランス−13−ジエン−１−オ
イツクス酸である。R3が水素である一般式１の
プロスタグランジンは公知である。R3がアセチ
ルである式１の化合物は、本願出願人による1980
年10月９日付米国特許出願第195576号に更に詳細
に記述されているように対応するヒドロキシ化合
物（R3＝Ｈ）をアシル化剤で処理することによ
つて製造することができる。 プロスタグランジンの好適な濃度範囲は、本発
明のカプセル剤中に含まれる混合物（溶媒、プロ
スタグランジン及びアスコルビルパルミテート）
中0.025〜２重量％、最も好適には0.25〜0.5％で
ある。 低級アルキルなる語は、炭素原子数１〜７個の
直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル及びプロピルなどを包含する。 溶媒、活性成分及び安定剤の混合物を含有する
軟質ゼラチンカプセル剤は、該カプセル剤の経口
投与に際し、該活性成分に対する製薬学的担体と
して役立つ。本発明のカプセル剤は通常のカプセ
ル剤の製造装置及び方法によつて製造することが
できる。そのような方法に対しては特に米国特許
第2899361号及び2928128号を参照のこと。 過去において、経口投与形態のプロスタグラン
ジンの生体内利用効率は、プロスタグランジンを
トリスエタノール又はホスフエート緩衝液のよう
な溶媒に溶解することによつて達成されると一般
に考えられてきた。本発明によれば、驚くべきこ
とに、プロスタグランジンを生体利用に有効なら
しめるには、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビ
タンエステル（PGSE）又はポリエチレングリコ
ール（PEG）或いはこれらの混合物がトリスエ
タノール又はホスフエート緩衝液よりもさらに効
果的で重要な溶媒であることが見出された。この
プロスタグランジンの改良された生体内利用効率
は、さらにプロスタグランジンの薬理学的有効性
を改善する。 特に好適なPGSEは、エステルが炭素原子数12
〜18個の脂肪族化合物から形成されたものであ
る。このPGSEは、18〜20個のエチレンオキシド
基を有するポリオキシエチレン重合体であり、ソ
ルビタンが脂肪酸例えばステアリン酸、オレイン
酸及びパルミチン酸でエステル化されている。好
適なPGSEには、ポリソルベート（Polysorbate）
80（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオ
レエート）及びポリソルベート20（ポリオキシエ
チレン（20）ソルビタンモノステアレート）があ
る。好適なポリエチレングリコールは、分子量範
囲が200〜6000のものである。特に好適なものは
平均分子量400（PEG−400）又は6000（PEG−
6000）のものである。PGSE及びPEGは驚くべき
ことに動物への経口投与において、プロスタグラ
ンジンの生体内利用効率、効力及び有効期間を増
大させるのに例外的に適していることが見出され
た（実施例７〜９に例示される）。本発明のカプ
セル剤に含まれる混合物中のPEG又はPGSE或い
はその組合せの重量％は約90.0〜99.9％、好まし
くは約97.0〜99.5％で変化させうる。 本発明の溶媒は、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル又はポリエチレングリコール
の、液体であるか又は通常の加温法で液化せしめ
うる任意の比率の種々の組合せであることができ
る。 本発明の組成物におけるプロスタグランジンに
対する安定剤はアスコルビルパルミテートであ
る。安定剤に対する好適な濃度範囲は、本発明の
カプセル剤に含まれる混合物の約0.05〜約５重量
％、好適には約0.2〜２％である。この濃度範囲
は、活性成分を安定化させるための化学的に有効
な量であることが見出された。安定剤の化学的な
効果は、プロスタグランジンの安定性を数週間か
ら数年まで延長するのに驚くほど効果的であるこ
とがわかつた。 カプセル剤に含まれる混合物には、アスコルベ
ートと一緒に他の安定剤も混入することができ
る。種々の化合物がこれらの他の安定剤として使
用することができる。この他の安定剤として作用
しうる化合物には、ビサルフアイト、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキ
シトルエン（BHT）、ブチル化ハイドロキノン、
チオジプロピオン酸、ジラウリルチオプロピオネ
ート、エトキシキン（ethoxyquin）、α−トコフ
エロール、チオ尿素、チオグリセロール、レシチ
ン、プロピルガレート、ノルジヒドログアイレチ
ン酸（nordihydroguairetic acid）２−tert−ブ
チルハイドロキノン、及びハイドロキノンが含ま
れる。。これらの他の安定剤の範囲は、本発明の
カプセル剤に含まれる混合物の0.5重量％まで、
好適には0.2％まで変化させることができる。 前述した如きプロスタグランジンが１回の投与
剤としてゼラチンカプセル剤に含まれる混合物中
に存在する投与量は、約0.02mgから約10mgまで変
化させうる。活性成分約0.3〜約2.5mgの単位投薬
量を含有するゼラチンカプセル剤が好適である。 本発明の組成物の典型的な製造方法は、アスコ
ルビルパルミテート及びブチル化ヒドロキシアニ
ソールを室温で液体ポリエチレングリコール
（PEG）に添加することからなる。PEGが室温で
液体でない場合には、最初にこれを液化するまで
温めるとよい。本方法は好ましくは窒素の雰囲気
下に行なわれる。次いで得られる液体状の混合物
を用いて軟質ゼラチンカプセルに充填する。この
充填法並びにカプセル自体の製造は当該分野で周
知の任意の常法によつて行なわれる。 次の実施例は本発明を更に説明するものであつ
て、本発明の範囲及び精神を制限することを意図
するものではない。 実施例 １ BHA0.2mg及びアスコルビルパルミテート1.0mg
をポリエチレングリコール−400 400mgに添加し、
溶解するまで室温で窒素下に混合した、得られた
混合物にNat−11R、16，16−トリメチル−15R
−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−シス−５−
トランス−13−ジエン−１−オイツク酸〔以下ト
リメチルPGE2酸と称する〕0.25mgを室温で窒素
下に添加した。この混合物を、すべての添加成分
が溶解するまで窒素下に混合した。得られた液体
状の混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填した。 実施例 ２ PEG−400の300mg及びPEG−4000の100mgを混
合物の液下するまで窒素下に温めた。この窒素下
の温めた液化混合物にBHA0.1mg BHT0.1mg、
及びアスコルビルパルミテート1.0mgを添加し、
すべての成分が溶解するまで混合した。次いで窒
素化に液体状態を維持しながら、トリメチル
PGE20.5mgを添加し、混合しながら溶解させた。
次いでこの液体を軟質ゼラチンカプセルに充填し
た。 実施例 ３ BHA0.2mg BHA0.2mg及びアスコルビルパル
ミテート1.0mgを、室温で窒素下に攬拌しながら
ポリソルベート−80の400mgに溶解した。この得
られた窒素下の混合物に、トリメチルPGE20.5mg
を添加し、混合しながら溶解した。次いで得られ
た液体を軟質ゼラチンカプセルに充填した。 実施例 ４ ポリソルベート−60及びポリソルベート80の
各々200mgの混合物を温めた。得られた窒素下の
液体混合物にBHA0.2mg、α−トコフエロール1.0
mg及びアスコルビルパルミテート2.0mgを添加し、
この混合物をすべての成分が溶解するまで混合し
た。次いでトリメチルPGE20.25mgを窒素下に添
加し、溶解するまで混合した。得られた液体状の
混合物を軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
ンジンを含有する軟質ゼラチンカプセルから成る
経口投与しうる製薬学的組成物に関する。 天然のプロスタグランジンは、基本的な並びに
刺激された胃酸の生産の有効な抑制剤である。Ｅ
型プロスタグランジンの欠乏は、消化性潰瘍症の
病因になる。一般にプロスタグランジンは、その
抗分泌活性のみならずその抗高血圧活性のために
治療学的に有用であり、心臓血管剤として及び妊
娠の分娩を誘発しそして妊娠を終らせるための薬
剤として使用されてきた。 プロスタグランジンを治療学的に有効ならしめ
る際に遭遇する難点は、投与形態におけるその抗
分泌活性及び投与形態におけるその不安定性に関
する生体内利用効率の乏しいことによるものであ
る。 本発明は軟質ゼラチンカプセル化剤は、経口投
与に際してそこに包含されるプロスタグランジン
を生体利用に有効ならしめるのに効果的である有
機溶媒を含む。カプセルの混合物は、治療学的に
有効量のプロスタグランジンを活性成分として包
含する。更にカプセル中の混合物はまた、プロス
タグランジンを安定化するのに有効であるアスコ
ルビルパルミテートを有効量で含有する。 好ましくは、活性成分は一般式 〔式中、R1は水素又は低級アルキルであり；
R2は水素又は低級アルキルであり；R3は水素又
はアセチルであり；R4は水素又は低級アルキル
であり；そしてR5は水素、低級アルキル又はフ
ルオルである〕 のプロスタグランジンである。 本発明の組成物に対して特に適している上記一
般式のプロスタグランジンは、Nat−11R−メチ
ル−16R−フルオル−15R−ヒドロキシ−９−オ
キソプロスタ−シス−５−トランス−13−ジエン
−１−オイツク酸；Nat−11R，16，16−トリメ
チル−15R−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−
シス−５−トランス−13−ジエン−１−オイツク
ス酸；メチル−Nat−11R，16，16−トリメチル
−15R−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−シス
−５−トランス−13−ジエノエート；及び（8R，
11R，12S，15R，5Z，13E）−15−（アセチロキ
シ）−11，16，16−トリメチル−９−オキソプロ
スタ−シス−５−トランス−13−ジエン−１−オ
イツクス酸である。R3が水素である一般式１の
プロスタグランジンは公知である。R3がアセチ
ルである式１の化合物は、本願出願人による1980
年10月９日付米国特許出願第195576号に更に詳細
に記述されているように対応するヒドロキシ化合
物（R3＝Ｈ）をアシル化剤で処理することによ
つて製造することができる。 プロスタグランジンの好適な濃度範囲は、本発
明のカプセル剤中に含まれる混合物（溶媒、プロ
スタグランジン及びアスコルビルパルミテート）
中0.025〜２重量％、最も好適には0.25〜0.5％で
ある。 低級アルキルなる語は、炭素原子数１〜７個の
直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル及びプロピルなどを包含する。 溶媒、活性成分及び安定剤の混合物を含有する
軟質ゼラチンカプセル剤は、該カプセル剤の経口
投与に際し、該活性成分に対する製薬学的担体と
して役立つ。本発明のカプセル剤は通常のカプセ
ル剤の製造装置及び方法によつて製造することが
できる。そのような方法に対しては特に米国特許
第2899361号及び2928128号を参照のこと。 過去において、経口投与形態のプロスタグラン
ジンの生体内利用効率は、プロスタグランジンを
トリスエタノール又はホスフエート緩衝液のよう
な溶媒に溶解することによつて達成されると一般
に考えられてきた。本発明によれば、驚くべきこ
とに、プロスタグランジンを生体利用に有効なら
しめるには、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビ
タンエステル（PGSE）又はポリエチレングリコ
ール（PEG）或いはこれらの混合物がトリスエ
タノール又はホスフエート緩衝液よりもさらに効
果的で重要な溶媒であることが見出された。この
プロスタグランジンの改良された生体内利用効率
は、さらにプロスタグランジンの薬理学的有効性
を改善する。 特に好適なPGSEは、エステルが炭素原子数12
〜18個の脂肪族化合物から形成されたものであ
る。このPGSEは、18〜20個のエチレンオキシド
基を有するポリオキシエチレン重合体であり、ソ
ルビタンが脂肪酸例えばステアリン酸、オレイン
酸及びパルミチン酸でエステル化されている。好
適なPGSEには、ポリソルベート（Polysorbate）
80（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオ
レエート）及びポリソルベート20（ポリオキシエ
チレン（20）ソルビタンモノステアレート）があ
る。好適なポリエチレングリコールは、分子量範
囲が200〜6000のものである。特に好適なものは
平均分子量400（PEG−400）又は6000（PEG−
6000）のものである。PGSE及びPEGは驚くべき
ことに動物への経口投与において、プロスタグラ
ンジンの生体内利用効率、効力及び有効期間を増
大させるのに例外的に適していることが見出され
た（実施例７〜９に例示される）。本発明のカプ
セル剤に含まれる混合物中のPEG又はPGSE或い
はその組合せの重量％は約90.0〜99.9％、好まし
くは約97.0〜99.5％で変化させうる。 本発明の溶媒は、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル又はポリエチレングリコール
の、液体であるか又は通常の加温法で液化せしめ
うる任意の比率の種々の組合せであることができ
る。 本発明の組成物におけるプロスタグランジンに
対する安定剤はアスコルビルパルミテートであ
る。安定剤に対する好適な濃度範囲は、本発明の
カプセル剤に含まれる混合物の約0.05〜約５重量
％、好適には約0.2〜２％である。この濃度範囲
は、活性成分を安定化させるための化学的に有効
な量であることが見出された。安定剤の化学的な
効果は、プロスタグランジンの安定性を数週間か
ら数年まで延長するのに驚くほど効果的であるこ
とがわかつた。 カプセル剤に含まれる混合物には、アスコルベ
ートと一緒に他の安定剤も混入することができ
る。種々の化合物がこれらの他の安定剤として使
用することができる。この他の安定剤として作用
しうる化合物には、ビサルフアイト、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキ
シトルエン（BHT）、ブチル化ハイドロキノン、
チオジプロピオン酸、ジラウリルチオプロピオネ
ート、エトキシキン（ethoxyquin）、α−トコフ
エロール、チオ尿素、チオグリセロール、レシチ
ン、プロピルガレート、ノルジヒドログアイレチ
ン酸（nordihydroguairetic acid）２−tert−ブ
チルハイドロキノン、及びハイドロキノンが含ま
れる。。これらの他の安定剤の範囲は、本発明の
カプセル剤に含まれる混合物の0.5重量％まで、
好適には0.2％まで変化させることができる。 前述した如きプロスタグランジンが１回の投与
剤としてゼラチンカプセル剤に含まれる混合物中
に存在する投与量は、約0.02mgから約10mgまで変
化させうる。活性成分約0.3〜約2.5mgの単位投薬
量を含有するゼラチンカプセル剤が好適である。 本発明の組成物の典型的な製造方法は、アスコ
ルビルパルミテート及びブチル化ヒドロキシアニ
ソールを室温で液体ポリエチレングリコール
（PEG）に添加することからなる。PEGが室温で
液体でない場合には、最初にこれを液化するまで
温めるとよい。本方法は好ましくは窒素の雰囲気
下に行なわれる。次いで得られる液体状の混合物
を用いて軟質ゼラチンカプセルに充填する。この
充填法並びにカプセル自体の製造は当該分野で周
知の任意の常法によつて行なわれる。 次の実施例は本発明を更に説明するものであつ
て、本発明の範囲及び精神を制限することを意図
するものではない。 実施例 １ BHA0.2mg及びアスコルビルパルミテート1.0mg
をポリエチレングリコール−400 400mgに添加し、
溶解するまで室温で窒素下に混合した、得られた
混合物にNat−11R、16，16−トリメチル−15R
−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−シス−５−
トランス−13−ジエン−１−オイツク酸〔以下ト
リメチルPGE2酸と称する〕0.25mgを室温で窒素
下に添加した。この混合物を、すべての添加成分
が溶解するまで窒素下に混合した。得られた液体
状の混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填した。 実施例 ２ PEG−400の300mg及びPEG−4000の100mgを混
合物の液下するまで窒素下に温めた。この窒素下
の温めた液化混合物にBHA0.1mg BHT0.1mg、
及びアスコルビルパルミテート1.0mgを添加し、
すべての成分が溶解するまで混合した。次いで窒
素化に液体状態を維持しながら、トリメチル
PGE20.5mgを添加し、混合しながら溶解させた。
次いでこの液体を軟質ゼラチンカプセルに充填し
た。 実施例 ３ BHA0.2mg BHA0.2mg及びアスコルビルパル
ミテート1.0mgを、室温で窒素下に攬拌しながら
ポリソルベート−80の400mgに溶解した。この得
られた窒素下の混合物に、トリメチルPGE20.5mg
を添加し、混合しながら溶解した。次いで得られ
た液体を軟質ゼラチンカプセルに充填した。 実施例 ４ ポリソルベート−60及びポリソルベート80の
各々200mgの混合物を温めた。得られた窒素下の
液体混合物にBHA0.2mg、α−トコフエロール1.0
mg及びアスコルビルパルミテート2.0mgを添加し、
この混合物をすべての成分が溶解するまで混合し
た。次いでトリメチルPGE20.25mgを窒素下に添
加し、溶解するまで混合した。得られた液体状の
混合物を軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【表】
テート
上述の処方物は次の方法を用いて製造した： BHA及びアスコルビルパルミテートを
PEG400中に溶解する。次いで活性成分を窒素雰
囲気下に添加し、得られた液体状の混合物を軟質
ゼラチンカプセル殻中に充填した。
上述の処方物は次の方法を用いて製造した： BHA及びアスコルビルパルミテートを
PEG400中に溶解する。次いで活性成分を窒素雰
囲気下に添加し、得られた液体状の混合物を軟質
ゼラチンカプセル殻中に充填した。
【表】
ミテート
上述の処方物は次の方法を用いて製造した： BHA及びアスコルビルパルミテートを
PEG400及びポリソルベート80の混合物に溶解
し、活性成分を添加し、窒素雰囲気下に溶解し
た。得られた液体状の混合物を軟質ゼラチンカプ
セル殻中に充填した。 実施例 ７ 11位の水素がトリチル化された11R，16，16−
トリメチル−15R−ヒドロキシ−９−オキソプロ
スタ−シス−５−トランス−13−ジエノイツク酸
（以下トリチル化PGEと称する）を、第１表に示
す如き及びとして表示される２種の異なる処
方物の形でラツトに投与した。次いでラツトを、
門脈にカテテールを及び胃にカヌーレを用いて試
験した。トリチル化PGEの濃度を調節して10μ
ｇ／Kgを１ml／ラツトの容量で胃内に投与した。
門脈血の試料（250μl）を特定の時間においてヘ
パリン化チユーブに集めた；血漿10μlをAguasol
シンチレーシヨン流体に溶解し、計数管で数え
た。第２表に示すように、トリエタノール中でト
リチル化PGEを用いた場合に最も貧弱な吸収が
観察され、一方ポリエチレングリコール400中の
トリチル化PGEは最高の吸収を示した。
上述の処方物は次の方法を用いて製造した： BHA及びアスコルビルパルミテートを
PEG400及びポリソルベート80の混合物に溶解
し、活性成分を添加し、窒素雰囲気下に溶解し
た。得られた液体状の混合物を軟質ゼラチンカプ
セル殻中に充填した。 実施例 ７ 11位の水素がトリチル化された11R，16，16−
トリメチル−15R−ヒドロキシ−９−オキソプロ
スタ−シス−５−トランス−13−ジエノイツク酸
（以下トリチル化PGEと称する）を、第１表に示
す如き及びとして表示される２種の異なる処
方物の形でラツトに投与した。次いでラツトを、
門脈にカテテールを及び胃にカヌーレを用いて試
験した。トリチル化PGEの濃度を調節して10μ
ｇ／Kgを１ml／ラツトの容量で胃内に投与した。
門脈血の試料（250μl）を特定の時間においてヘ
パリン化チユーブに集めた；血漿10μlをAguasol
シンチレーシヨン流体に溶解し、計数管で数え
た。第２表に示すように、トリエタノール中でト
リチル化PGEを用いた場合に最も貧弱な吸収が
観察され、一方ポリエチレングリコール400中の
トリチル化PGEは最高の吸収を示した。
【表】
【表】
ノール混合物
実施例 ８ 第３表においてＡ，Ｂ及びＣで表示する投与処
方物中に11R，16，16−トリメチル−15R−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−シス−５−トラン
ス−13−ジエン−１−オイツク酸を導入した。ハ
イデンハイン・ポチエス（Heiden−hain
Poches）で準備した犬を断食させた。この期間
中水は自由に飲めるようにした。最初に胃液の２
つの基本的な試料を15分間隔で集め、次いで１
ml／分の注入速度で20μｇ／Kg／時の準極大
（submaximally）の刺激性投与によりヒスタミ
ン−HClを注入した。ヒスタミン−HClの注入
の開始から90分後に種々の処方物を投与した。処
方物は経口的に投与した。処方物の投与に続いて
胃液の試料を15分間隔で４時間に亘つて集めた。
この胃液の試料を、pH、量、全酸含量（ミリ当
量／ml）及び全酸生産量（acidoutput）に関して
評価した。第４及び５表はプロスタグランジンの
酸生産量（抗分泌性）の抑制パーセントを例示し
たものである。第４及び５表から理解されるよう
に、酸生産量の抑制パーセントは、PEGを含有
していないプラセボ（placebo）処方物（Ｂ）又
は処方物（Ｃ）と比較してPEG及びアスコルビ
ルパルミテートを含有する処方物に対して驚くほ
ど高かつた。
実施例 ８ 第３表においてＡ，Ｂ及びＣで表示する投与処
方物中に11R，16，16−トリメチル−15R−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−シス−５−トラン
ス−13−ジエン−１−オイツク酸を導入した。ハ
イデンハイン・ポチエス（Heiden−hain
Poches）で準備した犬を断食させた。この期間
中水は自由に飲めるようにした。最初に胃液の２
つの基本的な試料を15分間隔で集め、次いで１
ml／分の注入速度で20μｇ／Kg／時の準極大
（submaximally）の刺激性投与によりヒスタミ
ン−HClを注入した。ヒスタミン−HClの注入
の開始から90分後に種々の処方物を投与した。処
方物は経口的に投与した。処方物の投与に続いて
胃液の試料を15分間隔で４時間に亘つて集めた。
この胃液の試料を、pH、量、全酸含量（ミリ当
量／ml）及び全酸生産量（acidoutput）に関して
評価した。第４及び５表はプロスタグランジンの
酸生産量（抗分泌性）の抑制パーセントを例示し
たものである。第４及び５表から理解されるよう
に、酸生産量の抑制パーセントは、PEGを含有
していないプラセボ（placebo）処方物（Ｂ）又
は処方物（Ｃ）と比較してPEG及びアスコルビ
ルパルミテートを含有する処方物に対して驚くほ
ど高かつた。
【表】
【表】
【表】
実施例 ９
第６表は、種々の安定剤の存在下にPEG−400
に溶解した11R，16，16−トリメチル−15R−オ
キソプロスタ−９−シス−５−トランス−13−ジ
エン−１−オイツク酸（0.5又は0.25mg／カプセ
ル）の驚くべき安定性を示す。この安定性は、分
析に対して薄層クロマトグラフイー法を用いるこ
とにより、プロスタグランジンの分解％を室温
（RT）及び昇温で測定することによつて決定し
た。結果は、アスコルビルパルミテートがPEG
−400処方物中においてプロスタグランジンを化
学的に安定化することを示している。
に溶解した11R，16，16−トリメチル−15R−オ
キソプロスタ−９−シス−５−トランス−13−ジ
エン−１−オイツク酸（0.5又は0.25mg／カプセ
ル）の驚くべき安定性を示す。この安定性は、分
析に対して薄層クロマトグラフイー法を用いるこ
とにより、プロスタグランジンの分解％を室温
（RT）及び昇温で測定することによつて決定し
た。結果は、アスコルビルパルミテートがPEG
−400処方物中においてプロスタグランジンを化
学的に安定化することを示している。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエス
テル、ポリエチレングリコール及びこれらの組合
せからなる群より選ばれる溶媒；治療学的に有効
量の一般式 〔式中、R1は水素又は低級アルキルであり；
R2は水素又は低級アルキルであり；R3は水素又
はアセチルであり；R4は水素又は低級アルキル
であり；そしてR5は水素、低級アルキル又はフ
ルオルである〕 で示されるプロスタグランジン；及び化学的に有
効量のアスコルビルパルミテートを含有する軟質
ゼラチンカプセルから成ることを特徴とする経口
投与可能な製薬学的組成物。 ２ Nat−11R，16，16−トリメチル−15R−ヒ
ドロキシ−９−オキソプロスタ−シス−５−トラ
ンス−13−ジエン−１−オイツク酸である特許請
求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 溶媒が分子量200〜6000のポリエチレングリ
コールである特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
かに記載の組成物。 ４ ポリエチレングリコールが400の分子量を有
する特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５ 溶媒がポリオキシエチレンソルビタンステア
レート、ポリオキシエチレンソルビタンオレエー
ト又はポリオキシエチレンソルビタンパルミテー
トである特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに
記載の組成物。 ６ 溶媒がポリエチレングリコール−400及びポ
リエチレングリコール−4000からなる特許請求の
範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/195,575 US4310543A (en) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | Prostaglandin compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5793911A JPS5793911A (en) | 1982-06-11 |
| JPH032848B2 true JPH032848B2 (ja) | 1991-01-17 |
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPS5793911A (ja) |
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| AU (1) | AU547175B2 (ja) |
| CA (1) | CA1176567A (ja) |
| DE (1) | DE3171928D1 (ja) |
| DK (1) | DK442881A (ja) |
| IE (1) | IE51637B1 (ja) |
| IL (1) | IL63960A (ja) |
| NZ (1) | NZ198533A (ja) |
| PH (1) | PH17073A (ja) |
| ZA (1) | ZA816852B (ja) |
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| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
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| CA2702935A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
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|---|---|---|---|---|
| US2889252A (en) * | 1956-05-14 | 1959-06-02 | American Cyanamid Co | Gelatin capsule containing hexylresorcinol and a lower polyalkylene glycol |
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| CA1043259A (en) * | 1972-12-08 | 1978-11-28 | Geoffrey F. Thompson | Medicament preparations and vehicles therefor |
| US3932634A (en) * | 1973-06-28 | 1976-01-13 | Pfizer Inc. | High potency vitamin water dispersible formulations |
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| JPS6046094B2 (ja) * | 1977-06-01 | 1985-10-14 | 科研製薬株式会社 | 安定化されたプロスタグランジンｅ類粉末製剤 |
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-
1980
- 1980-10-09 US US06/195,575 patent/US4310543A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
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- 1981-10-02 ZA ZA816852A patent/ZA816852B/xx unknown
- 1981-10-06 DE DE8181107988T patent/DE3171928D1/de not_active Expired
- 1981-10-06 EP EP81107988A patent/EP0049852B1/de not_active Expired
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- 1981-10-06 AU AU76068/81A patent/AU547175B2/en not_active Ceased
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- 1981-10-08 JP JP56159562A patent/JPS5793911A/ja active Granted
- 1981-10-08 IE IE2354/81A patent/IE51637B1/en unknown
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