JPH0330565B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗カビ剤に関する。更に詳しくは本発
明は、式 で示される(E)−8β，17−エポキシラブド−12−
エン−15，16−ジアールを有効成分として含有す
ることを特徴とする抗カビ剤に係る。 上記式(1)の化合物は、シヨウガ科のアフロモヌ
ム ダニエリ（Afromomum daniellii）の種子
に存在することが知られている［S.F.Kimbu，
T.N.Njimi，B.L.Sondengam，J.A.Akinniyi，J.
D.Connolly，J.Chem.Soc.，Perkin Trans，１，
1303（1979）参照］。本発明者らは、上記式(1)の化
合物の生理活性について種々の研究を重ねた結
果、該化合物が優れた抗カビ作用を有しているこ
とを見出した。本発明は斯かる知見に基づき完成
されたものである。 上記式(1)の化合物は、例えば以下に示す方法に
従い製造される。 ［R¹及びR²は同一又は異なつて、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル基等の低級アルキル基を示す。R³はアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル基
等の低級アルカノイル基を示す。］ 本発明において出発原料として用いられる式(2)
の化合物は公知の化合物である。式(2)の化合物か
ら式(3)の化合物を得る反応は、適当な溶媒中で式
(2)の化合物に式 NCN (14) ［式中Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属原子を示す。］を作用させることにより行な
われる。溶媒としては不活性溶媒である限り公知
のものを広く使用でき、例えば水、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン等
の極性溶媒を挙げることができる。式(2)の化合物
と式（14）の化合物との使用割合としては、特に
限定がなく広い範囲内から適宜選択できるが、通
常前者に対して後者を少くとも等モル程度、好ま
しくは等モル〜２倍モル程度使用するのがよい。
該反応の反応温度としては特に制限されないが、
通常０〜80℃程度、好ましくは室温程度にて反応
が好適に進行し、一般に２〜８時間程度で反応は
完結する。尚該反応を実施するに際しては、反応
系内に塩化アンモン、硫酸アンモン等の強酸アン
モニウム塩を存在させておくのが好ましい。斯く
して式(3)の化合物が収得される。 式(3)の化合物から式(4)の化合物を得る反応は、
式(3)の化合物を還元することにより行なわれる。
用いられる還元触媒としては、通常の還元触媒を
広く使用でき、例えばパラジウム、10％−パラジ
ウム炭素、ラネ−ニツケル、白金等の還元触媒を
挙げることができる。還元触媒の使用量としては
通常の触媒量でよい。また溶媒としては不活性な
溶媒である限り公知の溶媒を広く使用でき、例え
ばメタノール、エタノール等の低級アルコール
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類等を挙げることができ
る。該反応の反応温度としては特に制限されない
が、通常０〜50℃程度、好ましくは室温程度にて
反応が好適に進行し、一般に２〜８時間程度で反
応は完結する。斯くして式(4)の化合物が収得され
る。 式(4)の化合物から式(5)の化合物を得る反応は、
酸触媒の存在下式(4)の化合物にエチレングリコー
ルを反応させることにより行なわれる。使用され
る酸触媒としては例えばｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼルスホン酸、エタンスルホン酸等のス
ルホン酸類、塩化水素ガス、硫酸等の鉱酸等を挙
げることができる。式(4)の化合物とエチレングリ
コールとの使用割合としては、特に限定がなく広
い範囲内から適宜選択できるが、通常前者に対し
て後者を少くとも等モル程度、好ましくは１〜２
倍モル程度使用するのがよい。また溶媒としては
不活性な溶媒である限り公知の溶媒を広く使用で
き、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類等を挙げることができる。該反応の反応温度
としては特に制限されないが、通常溶媒の沸点付
近、好ましくは80〜120℃程度にて反応が好適に
進行し、一般に１〜６時間程度で反応は完結す
る。斯くして式(5)の化合物が収得される。 式(5)の化合物から式(6)の化合物を得る反応は、
適当な溶媒中式(5)の化合物にジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドを反応させることにより行なわれ
る。式(5)の化合物とジイソブチルアルミウムヒド
リドとの使用割合としては、特に限定がなく広い
範囲内から適宜選択できるが、通常前者に対して
後者を少くとも等モル程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル程度使用するのがよい。溶媒としては
不活性な溶媒である限り公知の溶媒を広く使用で
き、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の飽
和炭化水素類等を挙げることができる。該反応の
反応温度としては特に制限されないが、通常−70
℃〜室温程度、好ましくは−70〜−20℃程度にて
反応が好適に進行し、一般に30分〜５時間程度で
反応は完結する。斯くして式(6)の化合物が収得さ
れる。 式(6)の化合物から式(7)の化合物を得る反応は、
酸触媒の存在下適当な溶媒中にて式(6)の化合物を
処理することにより行なわれる。酸触媒としては
例えば酢酸、トリクロル酢酸等の低級脂肪酸、塩
酸、硫酸等の鉱酸等を挙げることができる。斯か
る酸触媒の使用量としては、特に制限されず広範
囲内で適宜選択することができるが、通常式(6)の
化合物に対して過剰量用いるのがよい。溶媒とし
ては不活性な溶媒である限り公知の溶媒を広く使
用でき、例えば酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪
酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等の含水溶媒等を挙げることができる。該反
応の反応温度としては特に制限されないが、通常
室温〜120℃程度、好ましくは50〜90℃程度にて
反応が好適に進行し、一般に10分〜２時間程度で
反応は完結する。斯くして式(7)の化合物が収得さ
れる。 式(7)の化合物から式(8)の化合物を得る反応は、
適当な溶媒中式(7)の化合物に式 ［式中R¹及びR²は前記に同じ。Phはフエニル
基を示す。］で表わされる化合物を反応させるこ
とにより行なわれる。式(7)の化合物と式（15）の
化合物との使用割合としては、特に限定がなく広
い範囲内から適宜選択できるが、通常前者に対し
て後者を少くとも等モル程度、好ましくは等モル
〜２倍モル程度使用するのがよい。用いられる溶
媒としては不活性な溶媒である限り公知の溶媒を
広く使用でき、例えばベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類等を挙げることができる。該反応
の反応温度としては特に制限されないが、通常50
〜150℃程度、好ましくは70〜100℃程度にて反応
が好適に進行し、一般に10〜30時間程度で反応は
完結する。斯くして式(8)の化合物が収得される。 式(8)の化合物から式(9)の化合物を得る反応は、
前記(4)の化合物から式(5)の化合物を得る反応と同
様の反応条件下にて行なわれる。 式(9)の化合物から式(10)の化合物を得る反応は、
式(9)の化合物を還元することにより行なわれる。
用いられる還元触媒としては、例えば水素化アル
ミニウムリチウム等を挙げることができる。斯か
る還元触媒の使用量としては特に制限されず広範
囲内で適宜選択することができるが、通常式(9)の
化合物に対して少くとも等モル量程度、好ましく
は等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。また
溶媒としては不活性な溶媒である限り公知の溶媒
を広く使用でき、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類等を挙げることが
できる。該反応の反応温度としては特に制限され
ないが、通常０℃〜室温程度、好ましくは室温程
度にて反応が好適に進行し、一般に１〜５時間程
度で反応は完結する。斯くして式(10)の化合物が収
得される。 式(10)の化合物から式(11)の化合物を得るには、ま
ず式(10)の化合物を低級アルカノイル化反応させ、
次いで得られる化合物を脱ケタール化反応させれ
ばよい。低級アルカノイル化反応は、塩基性化合
物の存在下式(10)の化合物に低級アルカン酸無水物
や低級アルカン酸ハロゲン化物を反応させること
により行なわれる。式(10)の化合物と低級アルカン
酸無水物乃至低級アルカン酸ハロゲン化物との使
用割合としては、特に限定がなく広い範囲内から
適宜選択できるが、通常前者に対して後者を少く
とも２倍モル程度、好ましくは２〜５倍モル程度
使用するのがよい。用いられる塩基性化合物とし
ては、例えば４−ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の第三級アミン等を挙
げることができる。また溶媒としては不活性な溶
媒である限り公知の溶媒を広く使用でき、例えば
ピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等を
挙げることができる。該反応の反応温度としては
特に制限されないが、通常０〜70℃程度、好まし
くは室温程度にて反応が好適に進行し、一般に３
〜15時間程度で反応は完結する。斯くして得られ
る化合物の脱ケタール化反応は前記(6)の化合物か
ら式(7)の化合物を得る反応と同様の反応条件下に
て行なわれる。 式(11)の化合物から式(12)の化合物を得るには、ま
ず式(11)の化合物をエポキシ化反応させ、次いで得
られる化合物を低級アルカノイル化反応させれば
よい。エポキシ化反応は、適当な溶媒中にて式(11)
の化合物にトリメチルスルホニウムイリド試薬を
作用させることにより行なわれる。トリメチルス
ルホニウムイリド試薬は例えばトリメチルスルホ
ニウムアイオダイド、水素化ナトリウム及びジメ
チルスルホキシドから調製される。斯かる試薬の
使用量としては、特に制限されず広範囲内で適宜
選択することができるが、通常式(11)の化合物に対
して少くとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
２倍モル量程度とするのがよい。また溶媒として
は不活性な溶媒である限り公知の溶媒を広く使用
でき、例えばジメチルスルホキシド、ジメトキシ
エタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類等を挙げることができる。該反応の反応
温度としては特に制限されないが、通常−30℃〜
室温程度にて反応が好適に進行し、一般に30分〜
２時間程度で反応は完結する。斯くして得られる
化合物の低級アルカノイル化反応は、前記式(10)の
化合物の低級アルカノイル化反応と同様の反応条
件にて行なえばよい。斯くして式(12)の化合物が収
得される。 式(12)の化合物から式（13）の化合物を得る反応
は、適当な触媒の存在下式(12)の化合物を加水分解
することにより行なわれる。用いられる触媒とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の塩基性化合物等が挙げられ
る。斯かる触媒の使用量としては通常の触媒量で
よい。溶媒としては不活性な溶媒である限り公知
の溶媒を広く使用でき、例えば水、メタノール、
エタノール等の低級アルコール等を挙げることが
できる。該反応の反応温度としては特に制限され
ないが、通常室温〜50℃程度、好ましくは室温程
度にて反応が好適に進行し、一般に１〜５時間程
度で反応は完結する。斯くして式（13）の化合物
が収得される。 式（13）の化合物から式(1)の化合物を得る反応
は、ジメチルスルホキシドを活性化した試薬を酸
化剤として使用することにより行なわれる。斯か
る試薬としては、例えばトリフルオロ酢酸無水
物、オキザリールクロリド等の活性化剤をジメチ
ルスルホキシドとの系を挙げることができる。該
試薬は、例えばトルエン、塩化エチレン等の不活
性溶媒中で上記活性化剤とジメチルスルホキシド
とを処理することにより調製される。処理温度及
び処理時間としては特に制限されないが、通常−
78〜−50℃程度、30分〜２時間程度で処理すれば
よい。斯くして調製される試薬に式（13）の化合
物を加えて、通常−78〜−50℃程度の温度に30分
〜２時間程度反応液を維持するのがよい。式
（13）の化合物に対する上記試薬の使用量として
は、特に制限されず広範囲内で適宜選択すること
ができるが、通常式（13）の化合物に対して上記
活性化剤及びジメチルスルホキシドの使用量がそ
れぞれ少くとも２倍モル量程度、好ましくは３〜
５倍モル量程度とするのがよい。次にこの反応液
にトリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリ
アルキルアミンを過剰量加えて、一般に０℃〜室
温付近に反応液を30分〜２時間程度保持すればよ
い。斯くして目的とする式(1)の化合物を製造でき
る。 斯くして得られる式(1)の化合物は、上記した各
反応行程の終了後に慣用の分離手段により容易に
単離精製できる。分離手段としては例えば、溶媒
抽出法、カラムクロマトグラフイー、蒸留等を挙
げることができる。 上記式(1)の化合物を有効成分として含有する抗
カビ剤は、医薬用、農園芸用、外用殺菌用等とし
て用いられる。 医薬用抗カビ剤として用いるに当つては、通常
一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通
常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、
崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは
賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラツク、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤及び乳剤の形態に成
形するに際しては、希釈剤としてこの分野におい
て慣用されているものをすべて使用でき、例えば
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含
有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲル
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例え
ば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を使用できる。 本発明の抗カビ剤中に含有されるべき式(1)の化
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常抗カビ剤中１〜70重量％とす
るのがよい。 上記抗カビ剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の
場合には経口投与される。また注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補
液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じ
て単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与
される。坐剤の場合には直腸内投与され、また軟
膏剤の場合には塗布される。 上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である式(1)の化合物の量が
１日当り体重１Kg当り約0.2〜100mgとするのがよ
い。 また農園芸用抗カビ剤として用いるに当つて
は、式(1)の化合物を従来この分野で公知の担体と
混合してこれを散布すればよい。 以下に抗カビ試験結果、式(1)の化合物の製造例
及び製剤例を挙げる。 抗カビ試験 式(1)の化合物についての種々の菌に対する抗カ
ビ作用を調べるため、寒天希釈平板法により最少
増殖阻止濃度を求めた［CHEMOTHERAPY，
22，1126〜1128（1974）参照］。得られる結果を下
記第１表に示す。

【表】 製造例 (1) 式(3)の化合物の製造 シアン化カリ1.3ｇ及び塩化アンモン800mgを水
10mlとジメチルホルムアミド（DMF）60mlの混
合液に溶解する。該溶液に室温（18℃）で式(2)の
化合物２ｇを少量のDMFに溶解して滴下する。
同温度で５時間撹拌後水120ml加え、次いでエー
テル抽出する。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮する。残渣を
薄層クロマトグラフイー（展開溶媒エーテル−ヘ
キサン（ｖ／ｖ）＝１：１）で精製して式(3)の化
合物2.2ｇを得る。得られる化合物のNMRスペク
トル図（100MHz、CCl₄、TMS）を第１図に示
す。 (2) 式(4)の化合物の製造 上記で得られる式(3)の化合物250mg（1.1ミリモ
ル）を８mlのエタノールに溶解する。10％パラジ
ウム−炭素10mgを加えて、水素気流中室温で５時
間撹拌する。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮し
て式(4)の化合物254mgを得る。得られる化合物の
NMRスペクトル図（100MHz、CCl₄、TMS）を
第２図に示す。 (3) 式(5)の化合物の製造 上記(2)で得られる式(4)の化合物237mg（1.01ミ
リモル）、エチレングリコール69mg及び触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸をベンゼン６ml中で3.5
時間共沸脱水を行なう。氷冷下炭酸水素ナトリウ
ム粉末を加え10分間撹拌する。エーテル50mlで抽
出し、飽呂重曹水、飽和食塩水で各２回洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して式(5)の化合
物303mgを得る。得られる化合物のNMRスペク
トル図（60MHz、CCl₄、TMS）を第３図に示す。 (4) 式(6)の化合物の製造 上記で得られる式(5)の化合物303mgを共沸脱水
し、無水ヘキサン25mlに溶解する。ヘキサン溶液
を−70℃に冷却し、ジイソブチルアミニウムヒド
リド0.692mlを加え同温度で30分撹拌する。更に
−45〜30℃で３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウ
ム10mlを加えて20分間撹拌する。５％の硫酸3.5
mlを加えエーテル抽出する。飽和重曹水、飽和食
塩水で各１回洗浄し、減圧濃縮する。残渣を薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒エーテル−ヘキサ
ン（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して式(6)の化合物
2.85mgを得る。得られる化合物のNMRスペクト
ル図（100MHz、CCl₄，TMS）を第４図に示す。 (5) 式７の化合物の製造 上記で得られる式(6)の化合物1.9ｇを50％酢酸
20mlに溶解し、アルゴン気流中75〜80℃で25分間
加熱する。氷冷下重曹粉末を加え、エーテル抽出
する。飽和重曹水で５回、飽和食塩水で１回洗浄
し、次に硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。
残渣を薄層クロマトグラフイー（展開溶媒エーテ
ル−ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１）で精製して式
(7)の化合物1.56ｇを得る。 (6) 式(8)の化合物（R¹＝R²＝メチル）の製造 上記で得られる式(7)の化合物１ｇ及び式（15）
の化合物（R¹＝R²＝メチル）3.9ｇを無水ベンゼ
ン20mlに溶解し、次いでアルゴン気流中20時間還
流する。減圧濃縮後、カラムクロマト分離（ヘキ
サン−エーテル（ｖ／ｖ）＝３：２）して式(8)の
化合物（R¹＝R²＝メチル）896mgを得る。得られ
る化合物のNMRスペクトル図（100MHz、CCl₄、
TMS）を第５図に示す。 (7) 式(9)の化合物（R¹＝R²＝メチル）の製造 上記で得られる式(8)の化合物（R¹＝R²＝メチ
ル）896mg、エチレングリコール198mg及びｐ−ト
ルエンスルホン酸90mgをベンゼン30ml中で3.5時
間共沸脱水を行なう。氷冷下炭酸水素ナトリウム
粉末を加え10分間撹拌する。エーテル50mlで抽出
し、飽和重曹水、飽和食塩水で各２回洗浄、、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して式(9)の化合
物（R¹＝R²＝メチル）を得る。得られる化合物
のNMRスペクトル図（100MHz、CCl₄、TMS）
を第６図に示す。 (8) 式(10)の化合物の製造 上記で得られる式(9)の化合物（R¹＝R²＝メチ
ル）に無水エーテル100mlを加え、次いで撹拌下
に水素化アルミニウムリチウム748mgを加えて室
温で３時間20分反応させる。次にエーテル抽出
し、抽出液を濃縮し、式(10)の化合物を得る。該化
合物をそのまま次の反応に使用する。 (9) 式(11)の化合物（R³＝アセチル）の製造 上記で得られる式(10)の化合物、ピリジン10ml及
び無水酢酸２mlを氷冷下一夜放置後、減圧下に溶
媒を留去して、次いで水を加えてエーテル抽出す
る。希塩酸で洗浄、水洗浄後エーテル層を濃縮し
て、アセチル化された化合物を得る。 次いで該化合物を50％酢酸16mlに溶解し、アル
ゴン気流中75〜80℃で25分加熱する。氷冷下重曹
粉末を加え、エーテル抽出する。飽和重曹水で５
回、飽和食塩水で１回洗浄し、次に硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。残渣を薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒エーテル−ヘキサン（ｖ／
ｖ）＝１：１）で精製して式(11)の化合物（R³＝ア
セテル）852mgを得る。得られる化合物のNMR
スペクトル図（100MHz、CCl₄、TMS）を第７図
に示す。 (10) 式(12)の化合物（R³＝アセチル） 水素化ナトリウム22mg及びジメチルスルホキシ
ド（DMSO）1.4mlをアルゴン気流中70〜80℃に
て30分加熱する。該溶液を室温に戻し、ジメトキ
シエタン６mlを加える。次いで該溶液を−10〜−
20℃に冷却し、トリメチルスルホニウムアイオダ
イド94mgのDMSO1.4ml溶液を３分要して加える。
５分間撹拌した後、上記で得られる式(11)の化合物
（R³＝アセチル）144mgのジメトキシエタン2.5ml
溶液を30秒で加える。同温度で10分撹拌後、氷浴
を除去して50分間撹拌する。氷冷下水30mlを加
え、エーテル抽出する。飽和食塩水で３回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮する。
残渣をピリジン３mlに溶解し、無水酢酸0.7mlを
加え、反応液を室温で６時間撹拌後、濃縮、次い
でエーテル抽出する。エーテル層を希塩酸、水で
洗浄した後濃縮し、カラムクロマト分離（ヘキサ
ン−エーテル（ｖ／ｖ）＝４：１）して式(12)の化
合物（R³＝アセチル）41mgを得る。得られる化
合物のNMRスペクトル図（100MHz、CCl₄，
TMS）を第８図に示す。 (11) 式（13）の化合物の製造 上記で得れらる式(12)の化合物（R³＝アセチル）
41mgを炭酸カリ60mg、メタノール4.5ml及ぶ水６
mlに加え、30℃にて３時間撹拌する。次に希塩酸
で中和後エーテル抽出する。エーテル層を水洗
し、溶媒を留去して式（13）の化合物を得る。該
化合物は、モレキユラシーブで乾燥後次の酸化処
理を行なう。 (12) 式(1)の化合物の製造 DMSO31.4mgを塩化メチレン0.1mlに溶解し、−
50℃に冷却する。該溶液にトリフルオロ無水酢酸
63.5mgを10分要して加える。10分撹拌後、上記で
得られる式（13）の化合物の塩化メチレン１ml溶
液を10分間要して加える。同温度で30分撹拌後、
0.15mlのトリエチルアミンを３分で加え、次いで
室温にて40分撹拌する。氷冷下飽和重曹水を加え
てエーテル抽出する。飽和食塩水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、薄層クロ
マトグラフイー（展開溶媒ヘキサン−エーテル
（ｖ／ｖ）＝１：１）で精製して式(1)化合物14mgを
得る。得られる化合物のNMRスペクトル図
（100MHz、CDCl₃，TMS）を第９図に示す。 製剤例 １ 式(1)の化合物 100ｇ アビシエル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５（商品名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース） 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 式(1)の化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−
５、ポリエチルグリコール−6000、ヒマシ油及び
メタノールからなるフイルムコーテイング剤で被
覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠を
製造する。 製剤例 ２ 式(1)の化合物 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ 白色ワセリン 88ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで式
(1)の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は式(3)の化合物のNMRスペクトル図で
ある。第２図は式(4)の化合物のNMRスペクトル
図である。第３図は式(5)の化合物のNMRスペク
トル図である。第４図は式(6)の化合物のNMRス
ペクトル図である。第５図は式(8)の化合物（R¹
＝R²＝メチル）のNMRスペクトル図である。第
６図は式(9)の化合物（R¹＝R²＝メチル）のNMR
スペクトル図である。第７図は式(11)の化合物
（R³＝アセチル）のNMRスペクトル図である。
第８図は式(12)の化合物（R³＝アセチル）のNMR
スペクトル図である。第９図は式(1)の化合物の
NMRスペクトル図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される(E)−8β，17−エポキシラブド−12−
   エン−15，16−ジアールを有効成分として含有す
   ることを特徴とする抗カビ剤。