JPS5946202A - 抗カビ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗力ご剤に関Ｊ′る。史に詳しくは本発明は、
式 で示される（Ｅ）−８β．１７−エボ４；シラブ１：ー
１２ーエンー１５．１６−ジアールを有タＪ成分どして
含有Ｊ゛るこどを特徴とづ゛る族カビ剤に係る。

上記式（１）の゛｛ｌ二ａ物は、ショウガ利のアフロモ
ヌム　ダニエリ（ΔｒｒＯｂｌｏｂｌｌｌｉｌ　　ｄａ
ｎｉｅｌｌｌｉ　）の柚子に存在することが知られてい
る［８．Ｆ。

Ｋｌｎ＋ｌ＋ｕ．　　Ｔ．　　Ｎ．　　Ｎｊｌ＋ｎｉ．
　　［３．　　ｌ−、’ＳｏｎｔｌｅｎＯａＩｌ＋。

ＬＪ．　Ａ．　Ａｋｌｎｎｌｙｉ　、　Ｊ．　Ｄ．　Ｇ
ＯＩｌｎＱｌｌＶ　、　Ｊ。

ＣＩ＋ｅｎ＋　、　Ｓｏｃ．　、　Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔ
ｒａｎｓ，　１　。

１３０３（１０７０’＞春１（ｔ　］。本弁明者らは、
上記式（１）の化合物の生理活性について種々の？ｊｌ
究を川ねた結果、該化合１カが優れた抗力ピ作用を有し
ていることを見出（ノた。本発明（ま斯かる知見に其づ
き完成されたｂのである。

上記式（１）の化合物は、例えば以下に示ず方）ムに従
い１造される。

（２）　　　　　　　　　　（３） （４）　　　　　　　　　　（５） （６）　　　　　　　　　（７） （８）　　　　　　　　　　　　　（９）（Ｉｎ）　　
　　　　　　　　　　（１１）（１２）　　　　　　　
　　　　　　（１３）［Ｒ’及びＲ２は同−又は異なっ
て、メチル、エチル、ブ日ピル、イソプロピル、ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基を示ず。

Ｒ３はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ルＭ’Ｊの低級アルカノイル 不発明において出発原料として用いられる式（２）の化
合物は公知の化合物である。式（２）の化合物から式（
３）の化合物を１（Ｉる反応は、）ｌ当な）１ｊ媒中で
式（２）の化合物に式ＭＣＮ　　、　　　　　（１４） ｃ式中Ｎ・１はす１〜リウム、カリウム等のアルカリ金
属原子を承り。］を作用させることにＪ：り行なわれる
。）ａ碌どしては不活性溶媒である限り公知のものを広
く使用でき、例えば水、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキリメチルリン酸トリアミド、ア１
？１〜ニトリル、アｔｅｌ・ン等の極性）ｄ線を挙げる
ことノｌりできる。式（２）の化合物ど式（　１　ｌＩ
　＞の化合物どの使用＾り含とＵては、特にＩｎ定がな
く広い範囲内から；ａ官）１１択できるが、通常前者に
対して後者を少くとｂ等モル稈１宜、好ましく（ま等モ
ル〜２　４ｒ’ｒモル稈１立使用°ツるのがＪ二い。

該反応の反応温度としては′４１１こ制限されないが、
通）Ｋ　Ｏ〜８　０　’Ｃ　１９度、好Ｊニジ＜は至温
稈１σにて反応’ｈ＼好適に進行し、一般（こ２〜Ｅ’
Ｓ時間程痘で反応は完結する。尚該反応を実施づるに１
′みミしては、反応系内に塩化アンモン、ｒｕｆｆ　ｉ
’＋！アンモン等の強り々アンモニウム塩を存在ざして
おくの７）（好ましい。斯くして式（３）の１１色物が
１１ソ４！Ｉされる。

式（３）の化合物から式＜　ｌＩ　＞　ｏ）ＩＬ；合物
を）ηる反応１ま、式（３）の化合物を）Ｖ元Ｊること
により行な４）れる。用いられる；υ元触媒としては、
通常の還元触媒を広＜　１１ｔ！川でき、例えはバラジ
ウｌい、１０９６−パラジウムが！水、ラネーニッケル
、白金ｐｉの１９元触媒を皐げることができる。還元触
媒の沈用聞としては通常の触媒量でＪ：い。また溶媒と
しては不活性な）ｄ媒である限り公知のｉｌＪ媒を広く
使用でき、ｌ５ＩＪえばメタノール、エタノール等の低
級アルコール力１、ジエチルエーテル、ジオキ１ナン、
テＩ・ラヒドロフラン等のエーテル類等を挙げることが
できる。該反応の反応）島洩としては１、ｒに制限され
ないが、通常Ｏ〜５０’Ｃ程度、好ましくは苗渇桿度に
て反応が好適に進行し、一般に２〜８１１．￥間程度で
反応は完結Ｊる。斯くして式（４）の化合物が収＋４？
される。

式（４）の化合物から式（５）の化合物を１４る反応は
、酸触媒の存在下式（４）の化合物にエチレングリコー
ルを反応させることににり行む４）れる。使用される酸
触媒としては例えばＩ）−１−ル：［ンスルホン酸、ベ
ン１！ンスルホンＭ、エタンスル小ン酸等のスルホン酸
類、想化水素ガス、ｒｙ？！　ｈ！！笠の鉱酸等を塁げ
ることができる。式（４）のｆｌ−Ａ物とエチレングリ
コールとの使用割合と１ノでは、特に限定７ノ（なく広
い範囲内から適宜３ｉ！ｉ択できるが、通７ｉ４前省に
対して後者を少くとも等モル相反、好ましく−は１〜２
倍モル程庶使用するのがよい。また溶媒としては不）古
性な溶媒である限り公知の）８媒を広く使用でき、例え
ばベン１！ン、；−ルエン等の芳香族炭化ホメ＜　ｙｊ
ｔ等を挙げることができる。該反応の反応調度としては
特にａｌｌｌ　ｌ！Ｉ＋！されないツノ（、通常）Ｂ媒
ノ沸点ｆ」近、好＃ニジ＜　Ｌ、Ｌ　８０〜１２０　’
Ｃ程度にて反応が好適に進行し、一般に１〜６詩聞程庭
で反応は完結する。斯くして式（５）の化合物が収＋１
される。

式（５）の化合物ｉＪｒ　ｌう式（６）の１１１合物４
−得る反応は、適当１．Ｋ　ＦＵ媒中式（５）の化合物
にジ、Ｃソブヂルアルミ二Ｆ、“ツムじ１；す１：を反
応ざぼることにＪ−り行なわれる。式（５）０１１ヒ音
物とジイソブチルアルミニウムヒドリドとの使用割合と
しては、特に限定ｈＸなく広い範囲内から適宜選択でき
るん＜、通爪前者に対して（侵者を少くとも線モル程度
、好ましく（Ｊ停モル〜１．５倍モル程１哀使用−する
のｈ＜よい。）Ｉｒ媒としては不活性な）２ｆ碌である
限り公知の）ａ媒を広く使用でき、１シ１えば１１−ヘ
キサジ、シクロ゛ベキサン等の飽和炭化水素類等を埜げ
ることができる。該反応の反応温度としては特に制限さ
れないが、通常−７０℃〜Ｖ温程度、好ましくは−７０
〜−２０℃！！ｉ！度にて反応が好適に進行し、一般に
３０分〜５助間程度で反応は完結する。斯くして式（６
）の化合物が収（Ｕされる。

ＴＣ（６）の化合物から式（７）の化合物を（ηる反応
は、ｒ１！触媒の存在下適当な）ａ媒中にて式（６）の
１Ｌ合物を処理することにより行なわれる。酸触媒とし
ては例えば酢酸、トリクロルら１酸等の低級１１ｔｊ　
ｎｈ酸、塩酸、１．ｌＩｉ酸等の鉱酸等をかげることが
できる。斯かる酸触媒の使用量としては、特に制限され
ず広範囲内で適宜選択することができるが、通常式（６
）の化合物に対して過剰ｌ用いるのｌＪ（よい。）ｄ媒
としては不活性な）８媒である限り公知の）ｄ媒を広く
使用でき、例えば酢酸、プロピオンｌｉ！１等の１１（
松脂肪酸、ジオキリン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等の含水）ｋ１媒等を挙げることができる。ＭＡ反
応の反応温皮として（Ｊ待に制限されないが、通常室温
〜１２０℃程１η、好ましくは５０〜９０℃程度にて反
応が好適に進行し、一般に１０分〜２時聞程度で反応は
完結ターる。斯くして式（７）の化合物が収（；すされ
る。

式（７）の化合物から式（８）の化合物を１＃る反応は
、適当な溶媒中式（７）の化合物に式［式中Ｒ１及びＲ
２μ前藺にＩｒ１Ｊじ。Ｐｌ＋はフェニル基を示ず。］
で表わされる化合物を反応させることにより行７Ｊ　ｉ
）れる。式（７）の化合物ど式（１５）の化合物との使
用割合どしてＩｔ　、特に限定がなく広い範囲内から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を少くとｂ等モ
ル根石、好ましくは等モル〜２　ｉｆｓモル程１宜使川
り°るのｌＪ（Ｊ：い。用いられる）Ｕ媒どしては不活
１１１なンｕ媒である限り公知の溶媒を広く使用でき、
ＩＳｌえはベンゼン、トルエン等の芳Ｖ１畝り１化水１
７知等を挙げることができる。′核反応の反応）ａ度と
しては特にルリ限されないが、通常５０〜１５０℃程度
、好ましくは７０〜１００’Ｃ程度にて反応が好適に進
行し、一般に１０〜３０時間程度で反応は完結する。斯
くして式（Ｂ　）の化合物が収得される。

式（８）の化合物から式（９）の化合物を得る反応は、
前記式（４）の化合物から式（５）の化合物を１ける反
応と同ねｔの反応条件下にて行へねれる。

式（９）の化合物から式（１０）の１１】合物を）Ｕる
反応は、式（９）の化合物を還元Ｊ′ることにより行な
われる。用いられる還元触媒どしては、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム等を琲げることができる。斯かる還
元触媒の使用ムとしては特に制限されず広範囲内で適宜
選択Ｊ”ることができるが、通常式（９）の化合物に対
して少くども等モルロ程度、好ましくは等モル〜２１Δ
モルに１程頂とするのがよい。また）８媒としては不活
性なｔ＆　Ｗである限り公知の）ａ媒を広く使用でき、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル−′３１等を挙げることができる。該反応の反応）
！＃αどしては特に制限されないｌｒ（、通１）１０°
０〜笛渇ｔ！ｉ！位、好ましくは苗）！稈ｔｆｔにてｆ
７応１ｒ＜好適に進行し、一般に１〜５０１間程度で反
応（」完結Ｊる。ＩＩＩｉ　＜　シて式（１０）の化合
物がｌ＋！：！　（！７される。

式（１０）の化合物から式（１１）の化合物を得るには
、まず式（１０）の化合物を（Ｉ（級アルカノイル化反
応ざゼ、次いで（Ｕられる化合物を１１１２ケタ一ル化
反応ざじればＪ：い。１１（級アルカノーｆル化反応Ｉ
Ｊ、Ｉｎ基性化合物の存在下式（１ｏ）の化合物に低級
アルカン酸九（ホ物°ｔ”　Ｉｆ（級アルカン酸ハロゲ
ン化物を反応ざｌｉることにＪ：り行なわれる。式（１
０）の化合物と１１（級アルカン１ツ無ホ物乃芋イ１（
級アルカン醸ハロゲン化物どの１山川Ｍ合どしては、特
に限定がなく広い舵囲内から遍ｒ＋’　ｉ）Ｉ択できる
が、通常ｆｉｒｓ者に対して缶石を少くど＋）２倍モル
程度、好ましくは２〜５培モル稈バＥ便用−りるのｌｆ
ｉ　Ｊ：い。

用いられる塩■性化合物として１」、１シリえば１１−
ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン
等の第三級アミン＋（を挙げることｌｊｉできる。

また°）８媒としては不活性な溶媒である限り公知のｆ
＆　Ｗを広く使用でき、例えばピリジン、Ｉ・リエチル
アミン等の第三級アミン、ベンゼン、トルエン等の芳香
１■炭化水水類、ジオギ！ナン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類等を４′−けることができる。

核反応の反応渇１ｍとしてＩＩＩ特に制限されないが、
通り也Ｏ−・７０°Ｃ稈痘、好ましくは室）１」稈口〔
にて反応が＆７通に進行し、一般に３〜１５時間程時間
面応は充１１ｈする。斯くして得られる化合物のｌ１ｆ
２ケク一ル化反応は前記式（６）の化合物から式（７）
の化合物を得る反応と同様の反応条件下にて行な４つれ
る。

式（１１）の化合物から式（１２）の化合物を（）るに
は、まず式（１１）の化合物をエポキシ化反応させ、次
いでｊ（Ｉられる化合物を（１級アルカノ−（ル化反応
させればよい。エポキシ化反応は、適当’ｊ：　：ｉ：
媒中にて式（１１）の化合物にトリメチルスルホニウム
−ｒリド試共を作用ざＵることにより行なわれる。トリ
メチルスルホニウム−ｒす１！８１℃薬は１シ１えば１
ヘリメチルスルホニウムア−ｒオダーＣＦ、水素化すト
リウムｌ及びジメチルスル小キシ１：からＬｌ！製され
る。斯かる８、（鶏の使用Ｕどしては、特に制限されず
広範囲内で遍官遣択覆ることができるが、通常式（１１
）の化合物に対して少くども等モル石程度、好ましく　
ＩＪ等モル〜２１ざモル聞稈痘どするのｈ（よい。Ｊ：
だ＋ｔｒ媒どしては不活性’ｌ　ｌｉ７　媒である限り
公知の溶媒を広く使用でき、例λばジメチルスル １ナン、テトラヒドロフラン等のＪ−テルブ了１（ンを
挙げることができる。該反応の反応温度としては特に制
限されないが、通’／！１３０°Ｃ〜室温程１ηにて反
応が好）Ｉに進行し、・−４（目こ３０分〜２時間程１
なで反応は完結Ｊ゛る。斯くして＋４？られる化合物の
１１（級アルカノイル化反応は、１１ｒＥ紀式（　１　
０　）の化合物の１１１級アルカノ−ｒル化反応ど同（
コ１の反応条１′１．下にて行なえはＪ：い。１υｉく
して式（　’＋　２　）の化合物が１１７（すされる。

式（１２）の化Δ物から式（１３）の化合ｌＩ！Ｊを４
ｉ？る反応は、３Ｕ　”：ｈ　／．’ｒ．　Ｌｈす１（
の存在下式（　１　２　＞の化合物を加水分ん７Ｊるこ
とにＪ：り行な１）れる。用いられる触屍どしては、例
えば炭酸すトリウノ１、炭酸Δ（水ブー　１−リウム、
炭酸カリウム等の塩基性化合ｖ／Ｊ等／メψけられる。

斯かる触媒の使用はとしては通ン：−の触媒Ｍでよい。

溶媒としては不活性な溶媒である限り公知の）ｇ媒を広
く使用でき、例えば水、メタノール、エタノール等の低
級アルコール等を挙げることができる。該反応の反応＋
ｐ＋ηと１ノでは特に制限されないが、通常至渇〜５０
°Ｃ１早磨、好ましくは苗）ｎ程度にて反応が好適に進
行し、一般に１〜５時間程度で反応は完ｔＩ！ｉする。

１ｌｌｉ　＜　して式（１３）の化合物が収得される。

式（１３）の１１′、凸物から式（１）の化合物を得る
反応は、ジメチルスルホキシドを活性化した試檗をＭ止
剤として使用１ｙることにＪ：り行なわれる。

斯かる８１（薬どしでは、例えば］・リフルオロ６１酸
無水物、オキザリールクロリド等の活性化剤とジメチル
スルホキシドとの爪を４１げることができる。

該ム（薬は、例えば１−ルエン、坦化エチ１ノン等の不
活性）ｄ媒中で、ｌ−記活性止剤とジメチルスルホキシ
ドとを処］！ｌ！することにより鮎、ジルコされる。処
１Ｍ！温度及び処理時間どしては特に制御′４１されな
い７１’、通帛−７８〜−５０°Ｃ程厄、３０分〜２時
間程石で処理ずればよい。斯くしてシラ製される１ｉＩ
ｔａＩｉに式（１３）の化合物を１１０えて、通常−７
８〜−５０°Ｃ程度の温Ｉ衰に３０分〜２時間稈１α反
応歇を維持−りるのがＪ：い。式（１３）の化合物に対
Ｊる」二記試共の使用品としては、１！口こ制＋Ｕｌさ
れず広々０囲内で適宜ｉｎ　ＩＩ’ｓ　′□！Ｊること
ｌｒ’できるが、通電式（１３）の化合１シに対して上
記活性止剤及びジメチルスルホキシドの使用品か（れぞ
れ少くとも２１８モル聞（２度、好ましくは３〜５１Δ
モルＩｉｉ稈度とＪるのがＪ：い。次にこの反応ｆｌｋ
に１−リンチルアミン、トリエチルアミン等の１−リア
ルキルアミンを過剰■加えて、一般にＯ℃〜至温ｆＪ　
ｉｌｉ：に反応ｔｆ＆を３０分〜２時間稈度保持゛す゛
ればＪ：い。斯くして目的とする式（１）の化合物を１
ｉ！！造できる。

斯くして１すられる式（１）の化合物は、上記した各反
応行程の終了（２２に１（ｊ用の分Ｆｉ１手段により容
易にｉｌｌ蘭峙製できる。分■手段どしては例えば、）
ｄ媒仙出法、カラムク［１７１〜グラフイー、蒸Ｕ等を
ψ゛げることができる。

４に記式（１）の化合物を有効成分どして含有する抗カ
ビ剤は、医薬用、農園芸用、外用殺菌用等として用いら
れる。

医蘭用抗カビ剤どして用いるに当っては、通常一般的な
医薬製剤の形態で用いられる。製Ａｌｌは通常使用され
る充填剤、増出剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいはｐｊｔ形剤を用いて調製
される。この医薬製剤としては各種の形態が）ｈ療目的
に応じて選択でき、その代表的なものどして錠剤、乳剤
、散剤、液剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注６
Ｊ剤（液剤等）笠が挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使
用でき、例えば乳帖、白糖、川化す１〜リウム、ブドウ
紬、Ｉ７！水、デンプン、炭酸カルシウｌい、カオリン
、結晶セルロース、ケイ百等の賦形剤、水、エタノール
、プロパツール、単シロップ、ブドウ紬欣、デンプン波
、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ｔ′！
ラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の枯含削、乾燥デンプン、アルギン顛す
１〜リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水水ブー
　１−リウｌえ、炭酸カルシウム、ボリオギシエチレン
ソルビタン脂ｎｈ　ｈ！ｖエステル類、ラウリルＬｌｔ
　ｌａす１−リウム、ステアリン故モノグリ［リド、デ
ンプン、乳ｔｉ！ｉＶの崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の１６１壊抑制剤、第Ａ　ｉ
ｌｌｌｌアンモニラ１基、ラウリル硫酸プ用・リウム等
の吸収（♀通則、グリｔ！リン、デンプン等の保）０剤
、デンプン、乳帖、力Ａリン、ベンＩ・ナイト、コロイ
ド状ケイ酸＄１の吸牡剤、積装タルク、ステアリン酸１
月、小つ斂末、ポリエチレングリコール等のＨｉ沢剤等
がｉＡ示できる。ざらに錠剤は必要に応じ１ｒ１Ｎ常の
剤皮を施した錠剤、例えば帖衣錠、ゼラヂン袖包錠、胆
）Ｕ被疑、フィルムコーティング錠あるい１．に鎖錠、
多層錠とＪることができる。乳剤の形Ｔｄｉに成形Ｊる
に際しては、１１体として従来公知の°ｂのを広く使用
でき、例えばブドウ帖、乳結、デンプン、カカオｎｉｉ
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラヒア
ゴム末、トラガント 結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる
。坐剤の形ｆａ＋に成形するに際しては、担体として従
来公知のｂのを広く使用でき、例えばポリ］ーヂレング
リコール、カカオ１１８、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半り成グリｔ２ライ１：
等を挙＜ｙることツメできる。注ね４六りどじて調製さ
れる場合には、液剤は殺菌され、かつ白油ど等張である
のが好ましく、これら液剤及び乳剤の形態に成形するに
際しては、♀１１２剤としてこの分野において慣用され
ているものをずべて使用でき、例えば水、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール ルｌｊＩ等を挙げることができる。なＪｊ、この場合等
張性の溶液をＸｌを騙１−！Ｊるに充分なωの農用、ブ
ドウ帖あるいはグリレリンを国典製剤中に白イ了せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、Ｕｕ剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて七邑剤、保存剤、
香料、１虱味剤、１」味剤等や他のＶＡａＩｉ品を医ｎ
口１１中に含有ヒしめてもにい。ベース（〜、クリーム
及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例
えば白色ワｌ？リン、パラフィン、グリセリン、セルロ
ースＩ尋１本、ポリエチレングリコール、シリ：１ン、
ペン１〜ナイト等を使用できる。

本発明の抗力じ剤中に含ａされるべき式（１）の化合物
のωとしては、特に限定されり°広範囲に適宜）■択さ
れるが、通帛抗ノＪビ剤中１〜７０１％どするの１１〜
Ｊ：い。

上記抗カビ剤の投局方法は特に制御４２　１１なく、各
（！Ｉ！　！ＥＪ剤形態、思召の年ム１１、性別での曲
の条件、患者の程庶等に応じた方法で１仕与される。例
えば錠剤、乳剤、液剤、乳剤、１１３１粒剤及びカブレ
ル剤の場合にロ経ロ投与される。また１１：ｒ＋Ｊ剤の
場合には単独であるいはブドウね、アミノ酸等の通常の
補液ど）捏合して靜ｌｅｔ内投与され、更には必要に応
じて単独で１１６内内、皮肉、皮下もしり１１和睦内投
与される。坐剤の場合には直１１」内投与され、また軟
Ｈ剤の場合には線面される。

上記国典ｔＪ剤の投与旦は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等にＪ：り適宜選択されるｌｒ’
、通常有り」成分である式（１）の化合物のｊＡｌｆｉ
　Ｉ　ＦＩ当’）（４１１ｉ　１　ｋ（１”ｉす約０．
　２〜１　００ｎＩＯトりるの７）＼よい。

また展回芸用抗カビ剤として用いるに当っては、式（１
）の化合物を従来この分野で公知の担体と混名してこれ
を散布すればにい。

以下に抗カビ試験結果、式（１）の化合物の製造例及び
ｕＡ１例を挙げる。

抗カビ試鋏 式（１）の化合物についての１！１１々の菌に対する抗
カビ作用を調べるため、寒天希釈平板法により最少増殖
１１１止ｍ度を求めた［ ＣＨＥＭＯＴＩ−ＩＥｆｌＡＰＹ．２２．１　１　２６
〜１１２８（１９７４）参照］。ｌｉ＋られる結栗を下
肥第１表に示″！Ｊ−。

第１表 供　　試　　ｉＭｌ　　　　　　　　　　　最少ｊ台殖
阻止淵１な（ｌ」−ど１） Ｓ　ａｃｃａｌ’ｏｌｌｙｃｅｓ　　　ＯＯＩ’ｆ３Ｖ
ＩＳｌａｅ　　　　　Ｏ　、’　７　８Ｓｃｂｌｚｏｓ
ａｃｃｌ＋ａｒｏｌｙｃｅｓ　　ｐ０１１１１Ｎ３　　
　　　Ｑ，３（１）＋１ａｎ！ｉｅｎＬＩＩａ　　ａｎ
ｏｕ＋ａｌａ　　　　　　　　　　１　、　　５　６Ｃ
ａｎｄｉｔｌａ　　ｕＬｌｌｉａ　　　　　　　　　　
　　　１　、　　５　６Ｓｃｌｅｒｏロ＋１１ａ　　ｌ
ｌｌｌｏｒ口ａｎａ　　　　　３．１３Ｍｕｃｏｒ　　
ｍｕｃａｄｏ　　　　　　　　　　　　　２　５Ｒ　ｂ
ｉｚｏｐｕｓ　　ｃｈｌｎｅｎｓｉｓ　　　　　　ｌ　
２　、５Ａｓｐｅｒｃ＋ｉｌｌｕｓ　　ｎｌｏｅｒ　　
　　　　　　　１　２　、　　５Ｐｅｎｉａｉｌｌｉｕ
ｍ　　　ｃｒｕｓｔｏｓｕｍ　　　　　　　　　　　　
６．　　　２５製造例 （１）　式（３）の化合物の製造 シアン化カリ″１．３０及び塩化アンモン８　０　０　
１１１ＣＩを水１０１どジメチル小ルムアミド（Ｄｆｖ
ｌＦ）６０１のＵＬＩＩｌｊにｍｉＶする。ｌＪｉ　１
ｆＪ液に室温（１８°Ｃ）で式（２）の化合物２０を少
憬のＤＭＦに１７１解して）＾下Ｊ°る。同温陵で５０
．！Ｊ間１ｄ拌後水１２０１１１１加え、次いでエーテ
ル抽出Ｊ−る。飽和食塩水で洗浄し、ｒｌＩ！ｉ義すト
リウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮する。

残漬を１ｔｉ１層クロマＩ−グラフィー（展開溶媒エー
テル−ｆ＼キザン（ｖ／ｖ）＝１：１）で精製して式（
３）の化合物２．２０を１！Ｉる。得られる化合物のＮ
ＭＲスペクトル図（１００Ｍｔ−１ｚ　、ＣＣＩ　、、
ＴＭＳ）を第１図に示す。

（２）　式（４）の化合物の製造 上記でｌｉｄられる式（３）の化合物２５０１ｕ（１（
１，１ミリモル）を８１のエタノールに溶解する。１０
９６パラジウムー炭シぞ１０１Ｏを加えて、氷水気流中
室）門で５１′１．￥間１ｉｔＪｖ！する。セライト廁
過し、濾液を減圧濃縮して式（４）の化合物２５４　ｂ
ａａを（！Ｉる。得られる化合物のＮ　Ｍ　Ｒスペクト
ル図（１００Ｍｌ−１ｚ。

ｃｃｌ　、、ＴＭＳ）を第２図に承り。

（３）　式（５）の化合物の製造 一１二配（２）で得られる式（４）の化合物２３７１１
１０（１，０１ミリモル）、エチ１ノングリコール６９
■０及び触ｋｉｔ　ｔｉｌのｌｌ−１〜ルエンスル小ン
酸をベンピン６　ｍ　ｌ中で３．５時間共ＩＮ脱水を行
なう。水冷下炭酸水水プ用−リウム）；）末を加え１０
分１ｉｉ１１＋ｉ拌する。１−−チル５０ｍ１で抽出し
、飽和ｍ凸ホ、飽（１１良ＪＭ水で各２回洗浄、硫酸す
１−リウムで９２；拳（す、ｂ、Ａ圧濃紬して式（５）
の化合物３０３＋ｎｇを（４７る。（１られる化合物の
ＮＭＲ−スペクトル図（６０Ｍ　ＩＩＺＣＣＩ　４．Ｔ
ＭＳ）をム１′４３図に示Ｊ０（４）　式（６）の（１
１合物の製造 上記で（ｎられる式（５）の１１−合物３０３　ｍｇを
共）ＪＢ　１１１２水し、１１（（ホへキリ゛ン２５ａ
ＩＩに）ｄ解１′る。へ４：ザン）ｄ液を一７０°Ｃに
市川し、ジイソブチルアルミニウムヒドリＬ’０．６０
２ｍ１を加え同温度で３０分１ｉ１１−ｔ！　１°る。

更に一４５〜３０℃Ｔ’　３　ＩＩ！ｆｌｉｕ　ＩＲ拌
（長、飽４１１川化アンモニウム１０１を加えて２０分
１ｔｉｌ　ＩＪｌ拌する。５９６のｒｌ　鹸’３　、５
　＋＋＋ｌを加えエーテル抽出゛する。飽和ｍ白水、飽
和食塩水で各１回洗浄し、威圧目線Ｊ”る。残ｉｈを薄
層クロマ１〜グラフイー（展開ｔｆＪ媒エーテル−ヘキ
サン（Ｖ　／Ｖ　）　−１：１）で分離して式（６）の
化合物 ２．８５１１１０を得る。得られる化合物のＮＭＲスペ
クトル図（１００Ｍ１ｉｚ　、ＣＣＩ　、。

Ｔ　Ｍ　Ｓ　）を第４図に示す。

（５）　式（７）の化合物の１；告 」−記で（けられる式（６）の化合物１．０（１を５０
　％　Ｍ１酸２０ｍ１に溶解し、アルゴン気）ｈ中７５
〜８０′Ｇで２５分間加熱する。水冷下ｉＩ２凸わ）末
を加え、エーテル抽出′す°る。飽和ｍ曲水で５回、飽
和食塩水で１回）丸浄し、次に硫酸す１−リウムで乾燥
後舐圧饋縮する。残漬を１Ｗ層クロマ１〜グラフィー（
１１１間溶媒エーテル−ヘキサン（Ｖ／Ｖ　）＝１　：
　　１）で１！製して式（７）の化合物１．５６！］を
（ｉＩる。

（６）　式（８）の化合物（Ｒ’−１ｔ２−メチル）の
製造 上記で（シＩられる式（７）の化６物１０及び式（１５
）の化合物（ＲＩ　＝１１”−メチル）３．９０を無水
ベンピン２０１に）ｄシｄし、次いでアルゴン気流中２
０時間’ｒＷ流−リ“る。鍼圧濃創６後、カラムクロマ
ト分１Ｊ１（ベキ１Ｊ−ンーエーテル（Ｖ／Ｖ）＝３：
２）Ｌｔて式（８）の化合物（Ｉｌｌ−１１２−メチル
）　Ｅ３９６ｈ＋ｏｔｉ−１する。ｌｔＩられる化合物
のＮ　ＭＲスペクトル図（１００ｔｖｌＨｚ　、　ＣＣ
Ｉ　４　、　ＴＭＳ　）を第５図に示ず。

（７）　式（０）の化合’ＩＩＪ（Ｒ’＝１１”メチル
）の製造 上記で１ｉＩられる式（８）の化合物（Ｒ１−Ｒ２−メ
チル）８０６ｍｇ、エチｌノングリコール１０８　ｍＯ
及びｐ−１〜ルエンスルホン椴００１１Ｉｏをベンｔ！
ン３０　ｂ＋　１中で３．５時間ｊｌ：　ｙ１１脱水を
行なう。氷冷下ＩＪ！　ｉｍホ索す］・リウムわ）末を
加え１０分聞ｌｉｄ拌する。エーテル５０１で抽出し、
飽和用曲水、飽和良ｊ温水で各２回洗浄、Ｕｔ醸す１−
リウムで乾怨１長、減圧濃１ｉｉｉ　シて式（９）の化
合物（Ｒ’　＝ｉ１２−メチル）を得る。ｌｉｄられる
化合物のＮ　Ｍ　ｒ＜スペクトル図（１００ＭＨｚ　、
ＣＣＩ　、、ＴＭＳ）を第一６図に示Ｖ０ （８）　式〈１０）の化合物の製造 上記で１１られる式（９）の化合物（Ｒ１−Ｒ２，メチ
ル）に無水エーテル１００＋ｕｌを加え、次いでＩｊＸ
拌下に水素化アルミニウムリチウム７１１８Ｉｌｌ！１
を加えて変温で３１１′１間２０分反応さ「る。次にエ
ーテル抽出し、抽出液を鑓ｅＩｉｔ　Ｌ／、式（１０）
の化合物を得る。該化合物をそのまま次の反応に使用す
る。

（９）　式（’＋　１　）ぐ化合物（Ｒ３−アレチル）
め１造 」二記で得られる式（１０）の化８物、ピリジン１０ｂ
＋Ｉ及び無水酢ｌ１１１２１をプｊζ冷下−夜故Ｕ後、
減圧下にＪＩＪ媒を留去して、次いで水を加えてエーテ
ル抽出−ツる。？ｌＳ川酸用洗浄、水洗＋′ｆｉ後エー
テル届を淵１＋ｉｌ　Ｃ１て、ア（？デル化され１．：
化合物を１＞）る。

次いで該１１−合物を５０％酢１ｄ１（３ｒ＋＋１に）
ｉ）Ｆ　ＭＶし、アルゴン気流中７５〜８０°Ｇで２５
分加熱する。氷°冷下１１７曽粉末を加λ、エーテル抽
出する。飽和臆會水で５回、飽和食塩水で′１劇洗浄し
、次にしＩ［ｌ１ｉｌすトリウムで乾燥もＪｉｌλ几−
１＋１ｆ−Ｉｉる。残漬を）１シ１ΔりＩ］７トグラフ
イー（痕１ｊｉｌ　ｉＢ媒エーテルーヘキリン（■、′
シフー・１：１）でｉＮ観し０式（１１）の１［二合物
（Ｒ３−ア（ごチノ」暑８　！’ｓ　２　ｎ＋ｇを得る
。得られる化合物のＮ　Ｍ　ｌでスペクトル図（１００
Ｍｌ−１ｚ　。

ＣＣＩ　、、王ＭＳ　）を多１′１７図に示−リ゛。

（１０）　式（１２）の化合４＞Ｊ　（Ｉｔ　”　＝’
７１＝　チＲｉ　）の叡ｒ’ｒ与 氷結１１−すトリウム２２　ｂ＋（Ｊ及Ｕジメチルスル
ホキシｉ’　（１）ＭＳＯ）　１　、ｚｌ山ｌ’２７ｊ
しｌｆ’ｚ気流中７０〜８０　’Ｃに−Ｃ３０分加熱す
゛る。該Ｉａｈ髪を全１品（二戻し、′ツメ１−１ニジ
■タン６ｎ１１を加える。次いで該１１ｙ欣を−１０〜
−−２（’）　’Ｃに冷ノＤし、トリメチルスル ’Ｊ　４　ｎＩＱ’Ｄ　Ｄ　ＭＳｏ　１　、　４　１＋
ｌＩにｆｋ　’ｋ　３分Ｎｉ’　Ｌ　−Ｃ加える。５分
間ｌｉｄ拝した後、１−記で（ｔＩられる式（１１）の
１１コ８・′１カ（Ｒターアレチル）１４４ｍｏのジメ
トギシエタン２．５ｂ＋ｌ洛液を３０秒で加える。同）
８度で１０分撹拌後、水浴を除去して５０分間１β拌す
る。水冷下水３０１を加え、エーテル抽出する。飽和食
塩水で３回洗）−一シ、硫酸すトリウムで乾燥した後減
圧ぬ縮Ｊ′る。残漬をピリジン３１に溶解し、無水へＹ
酸０．７ｍｌを加え、反応）々を苗）Ｕで６時間撹拌後
、濃縮、次いでエーテル抽出Ｊる。エーテル層を希塩１
１！！、水で洗浄した後自ｊｌ＆　Ｌ，、カラムク［１
７１・分離（ヘキリ゛ンー工ーテル（ｖ／ｖ）−４：１
）して式（１２）の化合物（Ｒ３−アセチル）　４　１
　１１ＩＯを１＃Ｉる。

ｌｉＪられる化合物のＮ　Ｍ　Ｒスベク１−ルＵＡ（１
　００ＭＩ−１．ｚ　、ＣＣＩ　ｔ　、ＴＭＳ）を第８
図に示づ。

（１１）　式（１３）の化合物の製造 上記で４ｉＪられる式（１２）の化合物（１１３−ア［
デル）　４　Ｉ　ｎｌｆｔを炭Ｎ　７Ｊ　ＩＪ　６　０
　ｍｇ、１ノール４．５＋ｎｌ及び水６１１＋１に加え
、３０°Ｃにて３詩間Ｉｔ拌する。次に希馬酸で中和後
エーテル抽出Ｊ゛る。エーテルＩｔｓを水洗し、）ａ媒
を留去して式（１３）の化合物を１１　、ｉ５。該化合
物は、モレ４：ユラシーブで９２爆後次の６々化処理を
行なう。

（１２）　式（１）の化名物の製造 ＤＭＳＯ３　１　、　４＋ａｌｉＪｆＪＭ化メフｌ／／
（’１．１ｍ　ｌ　ＩＣ　、ｉｕ解し、−５０°０に冷
７１１−！Ｉ’る。該ｒｕｎに１−　’）　フル：４１
−１７ａ（７Ｊ＜ｈＶｈ１６　３　、　５ｍｏｅ　１　
０分装して加λる。１００ｉｌ　ＪＰ蜆、」ニ配で得ら
れる式（１３）の化合物の塩化メチ１ノン１ｍｌｉｄＲ
シを１０分間要して加える。同温度で３０分１に拌後、
Ｏ　、　　’Ｉ　５　ｍｌσ）　ｌ−リ２エチルアミン
を３分で加え、次いで室温にて４０分１ｉＸ拌づる。水
冷上飽和ｍｖ１水を加えてエーテル抽出゛りる。

飽和食塩水で２回）ん８１ノ、硫酸すトリウ！いで乾燥
し、ｂ．１圧）ム柿１ｊン、：ｉ鎗１．、ｊり「】７ト
グラフイー（展を用ｉｔＪ’Ａヘキリ゛ンーエーテノＩ
Ｊ（Ｖ／Ｖ）＝１１）で１ｈ製して式（１）化合物１４
ｍ□を得る。得られる化合物のＮ　Ｍ　Ｒスペクトル図
（１　００Ｍｔｌｚ　、　ＧＤＣＩ　ｇ　、　ＴＭＳ）
を第９図に承り。

製剤例　１ 式（１）の化合物　　　　　　　　　　１００ｇアビシ
ェル（商標名、旭化成（１４）１４）　　　　４０（１
コンスターチ　　　　　　　　　　　　　３００゜ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　２０７Ｏ−５１
０゜ （商品名、信越化学工業（（１）装、 ヒト［１キシプロピルメチルセルロース）ポリエチレン
グリコール−６０００３０ヒマシ浦　　　　　　　　　
　　　　　　　４００メタノール　　　　　　　　　　
　　　　４Ｏ。

式（１）の化合物、アビシェル、］ンスターチ及びステ
アリン酸マグネシウムを取り１１１！合ｒＪＩ　ＩＦｒ
　Ｕｊ帖衣Ｒ１０１１１ｂｌのキネで打錠する。ｌＩら
れた錠剤をＴＯ−５、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフーｒルムコーテ
ーｔング剤で被１ｄを行ない上記、１１１　Ｊのフィル
ムコーチ、ｆング錠を１造する。

製剤例　２ 式（１）の化８物　　　　　　　　　　　　２１Ｊｉｎ
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　５゜ザラシミ
ツロウ　　　　　　　　　　　　　５゜白色ワセリン　
　　　　　　　　　　　　８８゜υラシミツロウを加Ｉ
ＬＡ　１ノで）１シ状とし、次いで式（１）の化名物、
精製ラノリンノ及び白色ワｅリンを加え液状となるまで
加温（ｈ、固化し始めるまで撹拌して、上記４ｒｌ成の
軟口剤を１シＩる。

【図面の簡単な説明】

第１図は式（３，）の化合物のＮ　ＮＩＩ　Ｒスペクト
ル図である。第２図は式（４）の化合物のＮ　Ｍ　ｒ＜
スベク１−ル図である。狛３図は式（５）の化合物のＮ
　Ｍ　Ｒスベク１〜ル図である。狛４図は式（６）の化
合物のＮ　Ｍ　Ｒスベク１−ル図である。第５図は式（
８）の化８・物（ＲＩ　＝ｒ１２−メチル）のＮ　ｌｖ
ｌ　Ｒスペクトル図である。ｈ′１６図はコｔ：（９）
の化合物（Ｒ１−１１２−メチル）のＮＭＲスペクトル
図である。第７図は式（１′ｌ　）の化合物（Ｒ３−ア
セチル）のＮＮ・ＩＲスベクトルロである。多１１８図
は式（１２）の化合物（Ｒ３−アレチル）のＮ　Ｍ　Ｒ
スペクトル図である。第９図は式（１）の化合物のＮ　
Ｍ　ＲスペクＩ・ル図である。 （以　　上　　） 代理人　弁理°１−　三　１．′！　　英　二　。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 で示される（Ｅ）−１３β、１７．−：ｒボキシラブド
   −１２−−Ｖ、シー１５．１６−ジアールを有効成分ど
   して含有することを特数とＪ゛る族カビ剤。