JPH0331704B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な薬理学的に活性なベンズアミド
誘導体、それらを製造するための中間体および方
法、それらのベンズアミド誘導体を含有する薬学
的組成物およびそれらの薬理学的な使用方法に関
する。 本発明の目的は嘔吐、精神身体疾患および精神
障害を治療するのに有用なベンズアミド誘導体を
提供することである。 式 を有するスルピリド（米国特許第3342826号明細
書参照）は最近の顕著な抗精神病剤である。スル
ピリドは人において弱い錐体外路の副作用を、そ
して実験動物において弱いカタレプシーを引き起
こす。 米国特許第4232037号明細書には式 （ただし式中、R¹は１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基であり、R²およびR³は同一また
は異なりてそれぞれ水素、塩素または臭素であ
る）の抗精神病作用化合物が記載されている。こ
れらの化合物のうちでは式 を有し且つFLA731と表示されている化合物が開
示されている。米国特許第4232037号明細書の化
合物は本発明の化合物よりも低い抗精神病作用を
有する。 本発明は式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異な
りてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、低級アルキル基またはアシル基を表わし、
R³は低級アルキル基、アルケニル基または場合
により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
低級アルキルまたは低級アルコキシで置換された
ベンジル基であり、A¹およびA²は同一または異
なりてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、アシ
ル基、アルコキシカルボニル基またはジアルキル
カルバミル基を表わすが、ただしA¹およびA²が
同一の低級アルキルでありそしてR³がエチルで
ある場合にはR¹またはR²またはその両方はシア
ノ、低級アルキルおよびアシルから選ばれるもの
とする）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩またはその光学異性体に関する。 そのような化合物は有用な治療作用を有するこ
とが見い出された。 従つて本発明により嘔吐、精神身体疾患たとえ
ば胃潰瘍および十二指腸潰瘍、および精神障害た
とえば抑欝症、不安症の治療的処置において、そ
して特に精神病たとえば精神分裂症の治療的処置
において有用である化合物およびその生理学的に
許容しうる塩が提供される。 式におけるハロゲン原子には塩素、臭素、沃
素および弗素原子が含まれる。 式における低級アルキル基は１〜５個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、第２級ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、２−メチルブチル
および２，２−ジメチルプロピルである。 式におけるアシル基は基アルキル−CO（ただ
し式中、そのアルキル部分は上記の低級アルキル
と同様に定義される）である。 式におけるアルケニル基は１〜５個の炭素原
子および１個、２個または数個の二重結合を有す
る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖たとえばビ
ニル、アリル、イソプロペニル、ブタ−２−エニ
ル、ブタ−１，３−ジエニルおよびペンタ−２−
エニルである。 式における低級アルコキシ基は基アルキル−
Ｏ−（ただし式中、そのアルキル部分は上記の低
級アルキルと同様に定義される）である。 式におけるアルコキシカルボニル基は基アル
キル−Ｏ−CO−（ただしそのアルキル部分は上記
の低級アルキルと同様に定義される）である。 式におけるジアルキルカルバミルは基（アル
キル）₂−Ｎ−CO（ただしそのアルキル部分は上記
の低級アルキルと同様に定義される）である。 本発明の化合物の第一の好ましい群は式にお
いてR¹およびR²が同一または異なりてそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキ
ル基またはアシル基を表わし、R³は低級アルキ
ル基、アルケニル基または場合により置換された
ベンジル基であり、そしてA¹およびA²の一方が
低級アルキル基であり、そして他方が水素原子で
ある場合に得られる。 この第一の群のうちではR¹が臭素または塩素
であり、R²が水素または臭素であり、R³がエチ
ルであり、そしてA¹およびA²の一方がメチルま
たはエチルであり、そして他方が水素である場合
の式の化合物が好ましい。 本発明の化合物の第二の好ましい群は式にお
いてR¹およびR²が同一または異なりてそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキ
ル基またはアシル基を表わし、R³が低級アルキ
ル基、アルケニル基または場合により置換された
ベンジル基であり、A¹およびA²の一方が低級ア
ルキル基であり、そして他方がアシル基、アルコ
キシカルボニル基またはジアルキルアルバミル基
である場合に得られる。 この第二の群のうちではR¹が臭素であり、R²
が水素であり、R³がエチルであり、A¹がメチル
であり、そしてA²がアセチル、エチルオキシカ
ルボニルまたはジメチルカルバミルである場合の
式の化合物が好ましい。 本発明の化合物の第三の好ましい群は式にお
いてR¹およびR²が同一または異なりてそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキ
ル基またはアシル基を表わし、A¹およびA²が同
一または異なりてそれぞれ水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基、アルコキシカルボニル基または
ジアルキルカルバミル基であり、そしてR³がエ
チル以外の低級アルキル基またはアルケニル基ま
たは場合により置換されたベンジル基である場合
に得られる。 この第三の群のうちではR¹が塩素または臭素
であり、R²が水素であり、A¹がメチルであり、
A²がメチルであり、そしてR³がメチル、ｎ−プ
ロピル、アリルまたはベンジルである場合の式
の化合物が好ましい。 本発明の新規な化合物は合成により得られる
（＋）−および（−）の形のラセミ混合物として治
療上使用することができる。それらはまた対応す
る鏡像異性体に分割することもでき、それらは同
様に治療において使用される。また（＋）−およ
び（−）−形は対応する鏡像異性の２−（アミノメ
チル）−１−アルキル／アルケニルピロリジンの
安息香酸との反応により得ることもできる。 本発明の化合物は遊離塩基の形態でかまたはそ
れらの無毒性の酸との塩の形態で投与することが
できる。これらの塩の数種の代表的な例は臭化水
素酸塩、塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルホン酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酒
石酸塩である。 臨床的実際において本発明の化合物は通常薬学
的に許容しうる担体とともに活性成分を遊離塩基
としてかまたは薬学的に許容しうる無毒性の酸付
加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢
酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩などとして含有
する薬学的製剤の形態で経口的にか、直腸にかま
たは注射により投与されるであろう。従つて本発
明の新規な化合物に関する用語には一般的であ
れ、特定的であれ、そのような用語が使用されて
いる文脈（たとえば特定の例において）がその広
い概念と矛盾しない限り遊離のアミン塩基および
遊離塩基の酸付加塩の両方が含まれるものとす
る。 担体は固体状、半固体状または液体状の希釈剤
またはカプセルであつてもよい。これらの薬学的
製剤は本発明のもう一つの見地を構成する。通常
活性物質は製剤の0.1〜99重量％を占め、さらに
特定的には注射用製剤に対しては0.5〜20重量％
を、そして経口投与のために適当な製剤に対して
は２〜50重量％を占めるであろう。 本発明の化合物を含有する薬学的製剤を経口適
用のための薬量単位形態で生成するためには、選
ばれた化合物を固体状の粉末担体たとえば乳糖、
蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉たとえ
ば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペ
クチン、セルロース誘導体またはゼラチンおよび
潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールワ
ツクスなどと混合し、そしてつぎに圧縮して錠剤
を生成する。被覆錠剤が要求される場合には、上
記と同様にして製造された錠剤芯をたとえばアラ
ビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなど
を含有することができる濃厚な糖溶液で被覆する
ことができる。別法としては容易に揮発しうる有
機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解されたラツ
カーで錠剤を被覆することができる。異なつた活
性物質または異なつた量の活性化合物を含有する
錠剤を区別するためにこれらのコーテイングに染
料を加えることができる。 ゼラチンおよびたとえばグリセロールを含有す
る軟質ゼラチンカプセル（真珠型の密封カプセ
ル）または同様の密封カプセルを製造するために
は、活性物質を植物油と混合することができる。
軟質ゼラチンカプセルは固体状の粉末担体たとえ
ば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱
粉（たとえば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉また
はアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼ
ラチンと組合わせて活性物質の顆粒を含有するこ
とができる。 直腸適用するための薬量単位は中性脂肪基剤と
混合された活性物質を含有する坐剤または植物油
またはパラフイン油と混合された活性物質を含有
する直腸用ゼラチンカプセルの形態で製造するこ
とができる。 経口適用するための液体状製剤は本明細書中に
記載された活性物質約0.2〜約20重量％を含有し、
残りが糖およびエタノール、水、グリセロールお
よびプロピレングリコールであるシロツプ剤また
は懸濁物たとえば溶液の形態であつてもよい。場
合によりそのような液体製剤は着色剤、香味剤、
サツカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチ
ルセルロースを含有することができる。 注射により非経口的に適用するための溶液は好
ましくは約0.5〜約10重量％の濃度で活性物質の
薬学的に許容しうる水溶性の塩を含有する水性溶
液として製造することができる。これらの溶液は
また安定剤および／または緩衝剤を含有すること
もでき、そして便利には種々の薬量単位のアンプ
ルとして提供することができる。 本発明の化合物の１日あたりの適当な経口投与
量は100〜500mg好ましくは200〜300mgである。 本発明の化合物はつぎの方法の一つにより得る
ことができる。 Ａ 式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異な
りてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、低級アルキル基またはアシル基を表わし、
R³は低級アルキル基、アルケニル基または場合
により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
低級アルキルまたは低級アルコキシで置換された
ベンジル基であり、A¹およびA²は同一または異
なりてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、アシ
ル基、アルコキシカルボニル基またはジアルキル
カルバミル基を表わすが、ただしA¹およびA²が
同一の低級アルキルでありそしてR³がエチルで
ある場合にはR¹またはR²またはその両方はシア
ノ、低級アルキルおよびアシルから選ばれるもの
とする）の化合物は式 （ただし式中、R¹、R²、A¹およびA²は上記に
与えられた定義を有し、そして−CO−Ｚはアミ
ノ基と反応してアミド部分を生成できるような反
応性の基である）の化合物を式 （ただし式中、R³は上記に与えられた定義を
有する）の化合物またはその反応性の誘導体と反
応させることにより得られる。 その反応は適当な溶媒たとえばジエチルエーテ
ル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホル
ムまたはトルエン中で０℃およびその反応混合物
の沸点の間で行なわれる。生成したアミンの塩酸
塩はたとえば過により容易に回収される。別法
としては得られた塩を水に溶解し、そして通常の
技術を使用してたとえば水酸化ナトリウムの溶液
を添加することにより遊離塩基に変換する。 アシル基−CO−ＺにけるＺはハロゲン基たと
えば塩素または臭素、ヒドロキシ基または有機残
基であつてもよい。 有機残基は反応性の酸の誘導体を生成できる基
を含む。これらはカルボン酸エステルたとえばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルお
よびベンジルエステルまたはそれらに匹敵する反
応性のエステルたとえばシアノメチルまたはメト
キシメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシイミドエス
テルまたは置換されているかまたは置換されてい
ない芳香族エステル、酸ヒドラジド、酸アジド、
対称酸無水物、たとえば低級アルキルハロゲンホ
ルメートを用いて生成された混合酸無水物、アゾ
リドたとえばトリアゾリド、テトラゾリドまたは
イミダゾリド、または酸イソシアネートであつて
もよい。 本発明によりつぎの化合物すなわちアミンおよ
び三塩化燐、オキシ塩化燐、ジアルキル、ジアリ
ールまたはｏ−フエニレンクロロホスフアイトま
たはアルキルまたはアリールジクロロホスフアイ
トとの反応生成物、またはアミンのイソチオシア
ネートをアミンの反応性誘導体として使用する
ことができる。上記の反応性誘導体は反応の場で
かまたは前もつて単離したのちに酸と反応させる
ことができる。 縮合剤たとえば四塩化珪素、五酸化燐またはカ
ルボジイミドたとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール、
Ｎ，N′−チオニルジイミダゾールおよびジエチ
ルジアゾジカルボキシレートの存在下で遊離の酸
および遊離のアミンを反応させることもまた可能
である。 Ｂ 式 （ただし式中、R¹，R²，R³，A¹およびA²は上
記に与えられた定義を有する）の化合物は式 R³−Ｘ （ただし式中、R³は上記に与えられた定義を
有し、そしてＸは塩素、臭素、スルフエート、ホ
スフエート、ベンゼンスルホネートまたはトルエ
ンスルホネートである）の化合物を用いて式 （ただし式中、R¹，R²，A¹およびA²は上記に
与えられた定義を有する）の化合物をＮ−アルキ
ル化することにより得られる。 その反応は適当な溶媒たとえばアセトン、アル
コール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）中塩基たとえば水酸
化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で且つ
50〜100℃で上記の反応成分を処理することによ
り行なわれる。 Ｃ 式 （ただし式中、R¹，R²，R³，A¹およびA²は上
記に与えられた定義を有する）の化合物は式 （ただし式中、R¹，R²，A¹およびA²は上記に与
えられた定義を有し、そしてHalは塩素または臭
素である）の化合物を式 R³−NH₂ （ただし式中、R³は上記に与えられた定義を
有する）の化合物と反応させることにより得られ
る。 上記の反応は溶媒を用いずにかまたは適当な溶
媒たとえば低級アルコール、ハロゲン化された脂
肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドを用いて０℃〜100℃の温度で過剰
のアミンを用いて行なわれる。 Ｄ 式 （ただし式中、R¹、R²、R³、A¹およびA²は上
記に与えられた定義を有する）の化合物は式 （ただし式中、R¹、R²、A¹およびA²は上記に
与えられた定義を有し、そしてR³は含まれる炭
素原子が１個少ないという点を除いてR³と同一
の意味を有する）の化合物を還元することにより
得られる。 立体的にあまり障害を受けていないアミド基に
作用する適当な還元剤はａ）水素化アルミニウム
リチウムおよびそのアルコキシ錯体、ｂ）遷移金
属の塩、または塩化アルミニウムまたは三弗化硼
素またはオキシ塩化燐またはカルボン酸たとえば
酢酸およびトリフルオロ酢酸を添加された水素化
硼素ナトリウム、ｃ）ジボランである。 その反応はアルキルエーテルたとえばジエチル
エーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン中℃からその反応混
合物の還流温度までの温度で行なわれる。 Ｅ 式 （ただし式中、R¹、R²およびR³は上記に与え
られた定義を有し、そしてA¹″および／または
A²″は水素原子であり、そして場合により他方は
低級アルキル基である）の化合物はプロトン酸ま
たはルイス酸を用いて式 （ただし式中、R¹、R²、およびR³は上記に与
えられた定義を有し、そしてA¹′およびA²′は低級
アルキル基である）の化合物を脱アルキル化する
ことにより得られる。 適当なプロトン酸はたとえば臭化水素酸および
沃化水素酸である。 適当なルイス酸はたとえば三臭化硼素、三塩化
硼素、三弗化硼素塩化アルミニウムおよび臭化ア
ルミニウムである。 選択的脱アルキル化によりA¹′およびA²′（ただ
しA¹′およびA²′はアルキルである）の一方を水素
原子に変換することができる。選択的脱アルキル
化の際には当量の脱アルキル化剤が使用される。 他方ではA¹′およびA²′（A¹′およびA²′はアルキ
ルである）の両方を同一の反応段階で水素原子に
変換することができる。この操作を行なう場合に
は過剰な脱アルキル化剤が使用される。 その反応はハロゲン化された低級脂肪族炭化水
素たとえばメチレンクロリドまたはクロロホルム
中０〜20℃で行なわれる。ハロゲン化水素の場合
には酢酸が溶媒として好ましく、そして反応は高
められた温度で行なわれる。 Ｆ 式 （ただし式中、R³、A¹およびA²は上記に与え
られた定義を有し、そしてR¹′および／または
R²′はハロゲン原子、低級アルキル基、アシル基
またはシアノ基であり、そして場合により他方は
水素原子である）の化合物は式 （ただし式中、R³、A¹およびA²は上記に与え
られた定義を有する）の化合物をそれぞれハロゲ
ンまたはハロゲン−ジオキサン錯体でハロゲン化
するか、またはルイス酸触媒を用いてアルキルハ
ライドと反応させるか、またはルイス酸触媒を用
いてアシルハライドと反応させるか、またはルイ
ス酸触媒を用いてハロゲン化シアンと反応させる
ことにより得られる。 シアノ基の導入はルイス酸の存在下でトリクロ
ロアセトニトリルまたはハロゲン化シアンを作用
させることにより行なわれる。 塩素化は出発化合物をルイス酸触媒の存在下ま
たは不存在下で塩素とともにか、または適当な溶
媒たとえばクロロホルム、ニトロベンゼン中酸触
媒の存在下で次亜塩素酸、Ｎ−クロロアミドとと
もに加熱することにより行なわれる。 臭素化はルイス酸触媒の存在下または不存在下
で臭素を用いてか、または酢酸中塩基たとえば酢
酸ナトリウムの存在下での臭素化によるか、また
は臭素−ジオキサン錯体を使用することにより行
なわれる。他の試薬のうちでは次亜臭素酸および
Ｎ−ブロモアミド特にＮ−ブロモサクシンイミド
を酸触媒とともに使用することができる。 アシル化、アルキル化およびシアノ基の導入は
周知のフリーデル−クラフツ法を使用することに
より行なわれる。 Ｇ 式 （ただし式中、R³、A¹およびA²は上記に与え
られた定義を有し、そしてR¹″および／または
R²″はハロゲンまたはシアノであり、そして場合
により他方は水素原子である）の化合物は式 （ただし式中、R³、A¹およびA²は上記に与え
られた定義を有し、そしてD¹およびD²は同一ま
たは異なりてそれぞれ水素原子またはアミノ基を
表わし、そしてD¹およびD²のうちの少なくとも
方はアミノ基を表わす）の化合物を第１段階で亜
硝酸ナトリウムと反応させ、そして第２段階でハ
ロゲン化第一銅またはシアン化第一銅と反応させ
ることにより得られる。 ジアゾ化は水中鉱酸の存在下に０℃で亜硝酸ナ
トリウムを用いて行なわれる。R¹″およびR²″が
塩素、臭素またはシアノである場合の化物は臭化
第一銅、塩化第一銅またはシアン化第一銅を用い
てザンドマイヤー反応を使用することにより得ら
れる。R¹″および／またはR²″は弗素である場合
の化合物は対応するジアゾニウムテトラフルオロ
ボレート塩を乾燥状態で加熱することにより製造
される（シーマン反応）。 シアノ基の導入はＦ法において記載されたよう
にして行なわれる。 Ｈ 式 （ただし式中、R¹、R²、R³、A¹″およびA²″は
上記に与えられた定義を有する）の化合物は式 （ただし式中、R¹、R²およびR³は上記に与え
られた定義を有する）の化合物を式 A¹′−Ｂ 〔ただし式中、A¹′は低級アルキル基であり、
Ｂは−（SO₄）_1/2、−（PO₄）_1/3またはハロゲンであ
る〕の化合物と反応させることにより得られる。 その反応は適当な溶媒たとえばアセトン、ジメ
チルホルムアミド中高められた温度で塩基たとえ
ばアルカリ金属炭酸塩または水酸化物の存在下で
１当量のアルキル化剤を用いて選択的に行なわれ
る。 Ｉ 式 （ただし式中、R¹、R²およびR³は上記に与え
られた定義を有し、そしてA¹および／または
A²はアシル基、アルコキシカルボニル基また
はジアルキルカルバミル基であり、そして場合に
より他方は低級アルキル基である）の化合物は式 （ただし式中、R¹、R²、R³、A¹″およびA²″は
上記に与えられた定義を有する）の化合物を式 Ｒ−CO−Z′ （ただし式中、Ｒはアルキル、アルコキシまた
はジアルキルアミノ基であり、Z′は塩素または臭
素である）の化合物と反応させることにより得ら
れる。 A¹および／またはA²がアシルである場合
の化合物は溶媒を用いずにかまたは適当な溶媒た
とえばベンゼンまたはクロロホルム中で酸触媒を
用いてか、または溶媒および／または触媒として
の第３級アミンを使用して適当な酸無水物と反応
させることにより製造される。 アルコキシカルボニル基およびアルキルカルバ
ミル基は適当な溶媒中第３級アミンの存在下で対
応するハロゲン化物を反応させることにより導入
される。 式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異な
りてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、低級アルキル基またはアシル基を表わし、そ
してA¹およびA²は同一または異なりてそれぞれ
水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキ
シカルボニル基またはジアルキルカルバミル基を
表わすが、ただしA¹およびA²が両方とも低級ア
ルキル基である場合にはR¹およびR²はシアノ、
低級アルキルおよびアシルから選ばれるものと
し、そしてまたR¹／R²が水素、塩素または臭素
であり、そしてA¹／A²が水素またはメチルであ
る場合にはR¹の置換基はR²の置換基とは異なる
ものとし、そしてA¹の置換基はA²の置換基とは
異なるものとする）の化合物はＡ法により本発明
の化合物を製造するための有用な中間体である。 中間体である安息香酸は式 の化合物をつぎのようにして反応させることによ
り、すなわち ａ R¹および／またはR²が塩素または臭素であ
る場合にはたとえば上記Ｆ法において記載され
たようにして塩素化または臭素化することによ
り、 ｂ R¹および／またはR²が弗素である場合には
たとえば上記Ｇ法において記載されたようにし
て弗素化することにより、 ｃ R¹および／またはR²が低級アルキルまたは
アシルである場合にはたとえば上記Ｆ法におい
て記載されたようにしてアルキルハライドまた
はアシルハライドと反応させることにより、 ｄ R¹および／またはR²がシアノである場合に
は上記Ｆ法において記載されたようにしてルイ
ス酸触媒の存在下でハロゲン化シアンまたはト
リクロロアセトニトリルと反応させることによ
り 製造できる。 任意の遊離の酸はたとえばアシルハロゲニド、
アシル無水物、ハロゲン蟻酸エステルまたはジア
ルキルカルバミルハライドを用いてエステル化す
ることにより式の化合物に変換することができ
る。 特に好ましい中間体は式

【式】

【式】 を有する化合物である。 実施例１ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２，６−ジヒ
ドロキシベンズアミドメチル）ピロリジン メチレンクロリド125ml中のＮ−エチル−２−
（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアミド
メチル）ピロリジン5.0ｇ（0.0118モル）に三臭
化硼素７ml（0.07モル）を滴下する。この反応混
合物を室温で９日間放置する。つぎにそれを2M
アンモニアおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、その後溶媒を蒸発させる。残留物をエ
タノールから再結晶する。収量0.3ｇ、m.p.166〜
168℃。 実施例２ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキ
シ−６−メトキシベンズアミドメチル）ピロリジ
ン メチレンクロリド125ml中のＮ−エチル−２−
（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアミド
メチル）ピロリジン塩酸塩5.0ｇ（0.0118モル）
に三臭化硼素1.3ml（0.0135モル）を加える。白
色沈殿が得られる。この反応混合物を撹拌しなが
ら室温で２時間放置する。つぎにそれを2Mアン
モニアおよび水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。蒸発させると生成物4.1
ｇが得られ、それをエタノールから再結晶する。
収量2.0ｇ（48％）、m.p.68.8〜69.4℃。 実施例３ （−）−Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２−ヒ
ドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）ピ
ロリジン塩酸塩 （−）−Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２，６
−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジン
10.0ｇ（0.025ml）をメチレンクロリド250mlに溶
解する。三臭化硼素2.6ml（0.027モル）を加え
る。この混合物を室温で一夜放置する。つぎにそ
れを2Nアンモニアで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして塩化水素−エーテルを加えたの
ち蒸発させる。残留物を水に溶解し、そしてエー
テルで抽出する。水相をアンモニアでアルカリ性
にし、そしてクロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
させる。残留物に塩化水素−エーテルを加える。
塩を別し、エーテルで洗浄し、そして五酸化燐
上で乾燥する。m.p.100℃で半融する。収率6.6g
吸湿性、〔α〕²⁰ _D＝−45.5゜（塩基）。 実施例４ （−）−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）ピ
ロリジン塩酸塩 （−）−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−２，６
−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジン
9.1ｇ（0.025モル）をメチレンクロリド250mlに
溶解する。三臭化硼素2.6ml（0.027モル）を加え
る。この混合物を室温で一夜放置する。つぎにそ
れを2Nアンモニア２×100mlおよび水100mlで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せる。残留物を希塩酸に溶解し、そしてエーテル
で抽出する。水相をアンモニアでアルカリ性に
し、そしてクロロホルムで抽出する。抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させる。残
留物をエーテルに溶解し、そして塩化水素−エー
テルを加える。沈殿を別し、そして五酸化燐上
で乾燥する。m.p.100℃で半融する。収量7.4ｇ、
〔α〕²⁰ _D＝−51.4゜（２％エタノール、PH10.3）。 実施例５ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−６−エトキシ
−２−ヒドロキシベンズアミドメチル）ピロリジ
ン Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２，６−ジエ
トキシベンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩
5.0ｇ（0.0115モル）をメチレンクロリド125mlに
溶解する。三臭化硼素1.25ml（0.013モル）を加
える。この混合物を室温で２時間放置する。つぎ
にそれを2Mアンモニアおよび水で洗浄する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せる。得られた油状の塩基は石油エーテルで処理
したのちに結晶化する。沈殿を別し、そしてエ
タノールから再結晶する。m.p.83〜83.5℃。収量
2.4ｇ（56％）。 実施例６ （−）−Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−６−エ
トキシ−２−ヒドロキシベンズアミドメチル）ピ
ロリジン） （−）−Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２，６
−ジエトキシベンズアミドメチル）ピロリジン
10.0ｇ（0.023モル）をメチレンクロリド250mlに
溶解し、三臭化硼素2.4ml（0.025モル）を加え
る。この混合物を室温で一夜放置し、つぎに2N
アンモニアで洗浄する。抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発させる。しばらくして油状
残留物は結晶化する。石油エーテルを生成物に加
え、つぎに別する。収量7.0ｇ、m.p.74〜76℃、
〔α〕²⁰ _D＝−66.7゜（１％アセトン）。 実施例７ （−）−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジブロモ−
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンズアミドメ
チル）ピロリジン塩酸塩 （−）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロ
リジン（−）ジ酒石酸塩44.0ｇ（10.1モル）を20
％水酸化ナトリウム200mlに溶解する。つぎにこ
の混合物をクロロホルム２×100mlで抽出する。
抽出液をクロロホルムで乾燥する。 ３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシ安息香
酸34.0ｇ（0.1モル）にチオニルクロリド40mlお
よびトルエン300mlを加える。この混合物を蒸気
浴上で30分間撹拌しながら加熱する。トルエンお
よび過剰のチオニルクロリドを蒸発させる。残留
物に上記のクロロホルム抽出液を加える。その混
合物を蒸気浴上で10分間加熱する。つぎにクロロ
ホルムを蒸発させる。残留物を希塩酸に溶解し、
そしてその混合物をエーテルで抽出する。水相を
冷却し、そして水酸化ナトリウムでアルカリ性に
する。得られた沈殿を別し、メタノール500ml
に溶解し、塩化水素−エーテルで酸性にし、そし
て蒸発させる。（−）−Ｎ−エチル−２−（３，５
−ジブロモ−２，６−ジメトキシベンズアミドメ
チル）ピロリジン塩酸塩32.0ｇ（0.065モル）が
得られる。この生成物（0.065モル）をクロロホ
ルム500mlに溶解し、そして三臭化硼素6.3ml
（0.065モル）を加える。その混合物を室温で一夜
放置し、つぎに2N−アンモニアおよび水で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発させる。残留物を石油エーテル400mlに溶解
し、そして不溶性の残留物を別する。エーテル
を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解し、そして
塩化水素−エーテルで酸性にする。沈殿を別
し、そして五酸化燐上で乾燥する。収量27.3ｇ、
m.p.しばらくして半融する。〔α〕²⁰ _D＝−8.6゜（水中
２％）。 実施例８ Ｎ−エチル−２−（２−アセトキシ−３−ブロ
モ−６−メトキシベンズアミドメチル）ピロリジ
ン 無水クロロホルム1.5中２，６−ジメトキシ
安息香酸（80ｇ、0.44モル）の懸濁物に無水クロ
ロホルム100ml中臭素70.4ｇの溶液を０℃で撹拌
しながら３時間かけて適加する。その溶液は20時
間で徐々に室温まで昇温する。溶媒を真空下で蒸
発させ、そして残留した結晶性物質をメタノール
から再結晶すると３−ブロモ−２−ヒドロキシ−
６−メトキシ安息香酸が得られる。収量82ｇ（76
％）、m.p.143〜144℃。 ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安
息香酸（24.6ｇ、0.1モル）を無水酢酸50mlに溶
解する。濃硫酸数滴を加え、そしてその混合物を
60℃で20時間加熱する。冷却したのち炭酸水素ナ
トリウム約100mgを、そしてつぎに氷水を加える。
溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロ
ピルエーテルから結晶化すると所望のアセトキシ
酸34.5ｇ（85％m.p.146〜147℃）が得られる。 上記のアセトキシ酸（5.8ｇ20ミリモル）をチ
オニクロリド30mlに溶解する。その溶液を周囲温
度で20時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残
留物に無水トルエンを加えて２回蒸留する。得ら
れた酸クロリド（６ｇ）をさらに精製することな
くつぎの段階で使用する。 粗酸の酸クロリドを無水トルエン50mlに溶解
し、そしてこの溶液に無水トルエン10ml中の１−
エチル−２−（アミノメチル）ピロリジン（26ｇ、
20ミリモル）を室温で加える。撹拌を一夜続行す
る。沈殿を別し、無水トルエンで洗浄し、そし
て乾燥する。粗製のアミン塩酸塩をアセトンから
再結晶すると所望のアミン塩が白色結晶として得
られる。収量7.2ｇ（83％）、m.p.156℃（分解）。 実施例９ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−６−ヒドロキ
シ−２−メトキシベンズアミドメチル）ピロリジ
ン 無粋ジクロロメタン300ml中Ｎ−エチル−２−
（２，６−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロ
リジン塩酸塩（23.0ｇ、0.07モル）の溶液に撹拌
しながら無水ジクロロメタン25ml中三臭化硼素
（17.5ｇ、0.07モル）の溶液を０℃で滴加する。
添加完了後一夜放置するとその溶液は室温まで昇
温する。水を加え、そししてPHを７に調節する。
有機層を水洗し、そして乾燥する（硫酸マグネシ
ウム）。溶媒を真空下で蒸発させると上記の表題
化合物が粘稠な油状物（20ｇ）として得られ、そ
れはさらに精製することなくつぎの段階で使用す
るのに充分純粋であることがTLCおよびGC分析
により判断される。 氷酢酸10ml中臭素（4.3ｇ、27ミリモル）の溶
液を撹拌しながら氷酢酸100ml中前記の粗製のア
ミド（7.5ｇ、27ミリモル）の溶液に室温で滴加
する。撹拌を15時間続行する。溶媒を真空下で蒸
発させると粘稠な油状物（8.5ｇ）が得られる。
生成物をGC（３％OV−17）により分析すると、
それは上記表題の２−メトキシ−３−ブロモ−６
−ヒドロキシ置換の異性体10％および２−ヒドロ
キシ−３−ブロモ−６−メトキシ置換異性体90％
からなることが示される。プレパラテイブEPLC
（シリカゲル、CHCl₂＋エタノール＋濃アンモニ
ア、97＋３＋0.1）を使用して所望のフエノール
異性体を単離する。溶媒を真空下で蒸発させ、そ
して放置すると残留した油状物は結晶化する。収
量0.75ｇ。ｎ−ヘキサンから再結晶すると純粋な
表題化合物0.6ｇ（6.5％、m.p.62〜63℃）が得ら
れる。 実施例10 （−）−Ｎ−ｎ−プロピル−２−（３−ブロモ−
２，６−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリ
ジン 上記の表題化合物は実施例８に記載されたのと
同様の方法で３−ブロモ−２，６−ジメトキシ安
息香酸（そのアシルクロリドを経由する）および
（−）−１−ｎ−プロピル−２−（アミノメチル）
ピロリジンから製造される。収量79％、m.p.103
〜104℃。〔α〕²⁰ _D＝−85.4゜（ｃ＝0.5、クロロホル
ム）。 実施例11 （−）−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジクロロ−
６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）ピロリジン 上記の表題化合物は実施例２に記載されたのと
同様の方法で脱アルキル化することにより（−）
−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジクロロ−２，６
−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジンか
ら製造される。収率37％、m.p.48〜49℃（イソオ
クタンから再結晶）、〔α〕²⁵ _D＝−64゜（ｃ＝1.26、
ク
ロロホルム）。 実施例12 （−）−Ｎ−ｎ−プロピル−２−（３−ブロモ−
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチ
ル）ピロリジン塩酸塩 上記の表題化合物は実施例２に記載されたのと
同様の方法で脱アルキル化することにより（−）
−Ｎ−ｎ−プロピル−２−（３−ブロモ−２，６
−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジンか
ら製造される。収率48％、m.p.140〜141℃（塩酸
塩、アセトンから再結晶）。〔α〕²⁵ _D−78゜（ｃ＝
0.80、エタノール）（塩基として）。 実施例13 （−）−Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモ−２−
ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）
ピロリジン塩酸塩 上記の表題化合物は実施例２に記載されたのと
同様の方法で脱アルキル化することにより（−）
−Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモ−２，６−ジ
メトキシベンズアミドメチル）ピロリジンから製
造される。収率55％、m.p.207〜209℃（塩酸塩、
エタノールから再結晶）。 実施例14 （−）−Ｎ−ｎ−プロピル−２−（３−ブロモ−
６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）ピロリジン塩酸塩 上記の表題化合物は実施例２に記載されたのと
同様の方法で脱アルキル化することにより（−）
−Ｎ−ｎ−プロピル−２−（３−ブロモ−２，６
−ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジンか
ら製造される。収率55％、m.p.137〜138℃（塩酸
塩、アセトンから再結晶）。〔α〕²⁵ _D＝−68゜（ｃ＝
0.12、メタノール）。 表には前記の実施例の記載により製造された
化合物に対する物理的データが要約されている。 前記の実施例により製造された化合物のNMR
データが得られた。それらのNMRデータは表示
された構造と一致した。

【表】 以下の表における化合物はＡ法またはＥ法によ
り製造された。 （A¹が水素である場合の化合物）

【表】

【表】 実施例 15 以下に処方例をあげて本発明の薬学的組成物の
製造について説明する。「活性物質」という用語
は本発明による化合物またはその塩好ましくは化
合物Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−ベンズアミドメチル）ピロ
リジンまたはその３−ブロモ−６−ヒドロキシ−
２−メトキシ置換の異性体を意味する。 処方例Ａ 軟質ゼラチンカプセル 活性物質500ｇをトウモロコシ油500ｇと混合
し、つぎにそれぞれのカプセルが混合物100mg
（すなわち活性物質50mg）を含有するようにその
混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填する。 処方例Ｂ 軟質ゼラチンカプセル 活性物質500ｇを落花生油750ｇと混合し、つぎ
にそれぞれのカプセルが混合物125mg（すなわち
活性物質50mg）を含有するようにその混合物を軟
質ゼラチンカプセルに充填する。 処方例Ｃ 錠剤 活性物質50Kgを珪酸（商標名、アエロシル、
Aerosil）20Kgと混合する。馬鈴薯澱粉45Kgおよ
び乳糖50Kgをそれと混合し、そしてその混合物を
馬鈴薯澱粉５Kgおよび蒸留水から製造された澱粉
ペーストで湿らせ、つぎにその混合物を篩にかけ
て造粒する。顆粒を乾燥し、篩にかけ、つぎにス
テアリン酸マグネシウム２Kgをそれに加えて混合
する。最後にその混合物を圧縮してそれぞれ重量
172mgの錠剤を製造する。 処方例Ｄ 発泡錠剤 活性物質100ｇ、微細分割されたくえん酸140
ｇ、微細分割された炭酸水素ナトリウム100ｇ、
ステアリン酸マグネシウム3.5ｇおよび香味剤
（適量）を混合し、そしてその混合物を圧縮して
それぞれ活性物質100mgを含有する錠剤を製造す
る。 処方例Ｅ 持続放出性錠剤 活性物質200ｇをステアリン酸50ｇおよびカル
ナウバワツクス50ｇとともに熔融する。このよう
にして得られた混合物を冷却し、そして直径が最
高１mmの粒子サイズに粉砕する。このようにして
得られた混合物をステアリン酸マグネシウム５ｇ
と混合し、そして圧縮してそれぞれ重量305mgの
錠剤を製造する。従つて各錠剤は活性物質200mg
を含有する。 処方例Ｆ 注射液 活性物質 3.000mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg ニナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水 全量1.00mlとする量 神経弛緩剤の抗精神病作用はこれらの薬剤により
引き起こされた脳におけるカテコールアミンの伝
達の減少にある状況で関係しており、さらに詳し
くは皮質および皮質下の脳領域における中枢のド
ーパミン（DA）受容体の遮断によることが多数
の研究により示唆されている。抗精神病作用を有
する大部分の化合物は脳における数種のDA系に
影響を及ぼす。抗精神病作用は皮質下および皮質
の縁構造におけるDA受容体の遮断〔「J.Pharm.
Pharmacol.」第25巻第346頁（1973年）および
「Lancet」第６巻第1027頁（1976年）参照〕に関
係しているかもしれないが、神経弛緩剤により引
き起こされる周知の錐体外路の副作用は黒色新線
条体のDA系におけるDA受容体の遮断によるも
のである〔「Intern.J.Neurol.」第６巻第27〜45頁
（1967年）参照〕という証拠がある。 現在脳におけるDA受容体の遮断について生体
内で研究するのに有効な数種の技術がある。一つ
の方法はラツトにおいてDA作用薬であるアポモ
ルフインにより引き起こされた挙動に関する効果
を妨害する抗精神病剤の効力に基づいている。ア
ポモルフイン試験において測定された生体内での
DA受容体の遮断および種々の抗精神病剤の治療
効果との間には優れた相関関係があることが数種
の研究により示されている。アポモルフインはラ
ツトおよび他種の動物において脳のシナプス後の
DA受容体を活性化することによると考えられる
反復運動（常同症）および活動亢進からなる特徴
的な症候群を引き起こす〔「J.Pharm.
Pharmacol.」第19巻第627頁（1967年）および
「J.Neurol.Transm.」第40巻第97〜113頁（1977
年）参照〕。常同症（咀嚼すること、なめること、
かむこと）は主として新線条体のDA系に関係し
ているDA受容体を活性化することにより引き起
こされると考えられるが〔「J.Psychiat.Res.」第
11巻第１頁（1974年）〕、他方運動量の増加（活動
亢進）は主として中間辺縁構造（嗅覚神経核、側
坐核）すなわち中間辺縁のDA系におけるDA受
容体を活性化するためであると考えられる〔「J.
Pharm.Pharmacol.」第25巻第1003頁（1973
年）〕。 構造的に異なつた種類の神経弛緩剤はアポモル
フインによるラツトの常同症を阻止し、そしてこ
の阻止は生化学的または神経生理学的方法により
測定されたDA伝達の遮断と充分に関係があると
いうことが多数の研究により証明された。従つて
抗アポモルフイン作用は神経弛緩剤により引き起
こされたDA交替における変化〔「Eur.J−
Pharmacol.」第11巻第303頁（1970年）〕、DA受
容体の結合に関する研究〔「Life Science」第17
巻第993〜1002頁（1976年）〕および最も重要な抗
精神病剤の有効性〔「Nature」第263巻第388〜
341頁（1976年）〕と相互関係を有する。 スプレイグ−ダウレイ系雄性ラツト（体重225
〜275ｇ）が使用される。それらのラツトは透視
かご〔40cm（長さ）×25cm（幅）×30cm（高さ）〕
中で観察され、そしてアポモルフイン投与の５
分、20分、40分および60分後に挙動が点数で記録
される。前記の化合物はアポモルフイン塩酸塩
（１mg／Kg）が頚部に皮下注射（s.c.）される60分
前に注射される。この投与量および投与形態は極
めてよく一致した応答を生じ、そして応答の強さ
の変化は極めて小さいことが見い出された。さら
に皮下投与されたアポモルフインはまた極めて一
致した活動亢進を引き起こす。 注射後直ちにそれらの動物をそれぞれのかごに
１匹ずつ入れる。常同症に関する点数の記録は二
つの異なつた方法により行なわれる。第一の得点
記録方法はCostallおよびNaylor両氏（1973年）
により提唱された方法の変法である。常同症の強
さはつぎのように０〜３の尺度で得点が記録され
る。

【表】 こと。
第二の方法ではアポモルフインにより引き起こ
された機能亢進を示す動物の数が記録される。そ
れぞれの群は６〜８匹の動物からなる。食塩水を
投与された対照群は常に同時に試験される。第一
の得点記録方法（尺度０〜３）においてED₅₀は
60分間の観察時間にわたつて常同症の強さを50％
だけ減少させる投与量である。第二の得点記録方
法においてED₅₀は60分間の観察時間にわたつて
活動亢進を示す動物の数を50％だけ減少させる投
与量である。ED₅₀は投与量水準あたり６〜８匹
の動物を用いて４〜６個の投与量水準で最小二乗
法により対数投与量一応答曲線から計算される。 結果は表に示される。本発明の化合物は先行
技術の抗精神病作用化合物すなわちスルピリド
〔「Life Science第17巻第1551〜1556頁（1975年）〕
およびＮ−エチル−２−（３−ブロモ−２，６−
ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジン（ラ
セミ化合物および左旋性化合物、それぞれ
FLA371およびFLA371（−）と表示される）と比
較される。表に記載された結果は本発明の化合物
が脳のDA受容体の有効な阻害剤であることを示
している。アポモルフインによる同常症および活
動亢進の両方に拮抗するそれらの能力により、そ
れらはおそらく線条体および辺縁領域の両方にお
けるDA受容体を遮断するのであろう。明らかに
本発明の化合物はアポモルフインの阻害に関して
先行技術の化合物であるFLA731およびFLA731
（−）よりもさらに有効である（ラセミ化合物お
よび左旋性化合物が別々に比較される）。さらに
それらは抗精神病剤であるスルピリドよりもかな
り有効である。アポモルフインの遮断および抗精
神病作用に対する臨床的有効性との間には有意性
の高い相関関係があるので〔「Nature」第263巻
第338〜341頁（1976年）〕、本発明の化合物は人に
おいて極めて有効な抗精神病作用を示すであろう
と考えられる。

【表】

【表】 本発明の化合物はまた経口投与後に同一の試験
方法でスルピリドと比較される。結果は以下の表
に示される。

【表】 表からわかるようにスルピリドは活性を完全に
喪失している。これはラツトに経口投与したのち
でもまだ極めて有効である本発明の試験化合物と
対照的である。 式による本発明の化合物のうちではＮ−エチ
ル−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メ
トキシベンズアミドメチル）ピロリジン、Ｎ−エ
チル−２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ
−６−メトキシベンズアミドメチル）ピロリジ
ン、Ｎ−エチル−２−（３，５−ジエチル−２−
ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）
ピロリジン、Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２
−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチ
ル）ピロリジンの左旋性鏡像異性体が、そして精
神病を治療するためのそれらの使用が現在知られ
ている最良の形態を表わしている。 以下に本発明により開示される新規な技術的事
項を要約して示す。 １ 式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異
なりてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基、低級アルキル基またはアシル基を表わ
し、R³は低級アルキル基、アルケニル基また
は場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、低級アルキルまたは低級アルコキシで
置換されたベンジル基であり、A¹およびA²は
同一または異なりてそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基
またはジアルキルカルバミル基を表わすが、た
だしA¹およびA²が同一の低級アルキルであり
そしてR³がエチルである場合にはR¹またはR²
またはその両方はシアノ、低級アルキルおよび
アシルから選ばれるものとする）の化合物また
はその生理学的に許容しうる塩またはその光学
異性体。 ２ 式（ただし式中、R¹、R²およびR³は前記
第１項に記載された意味を有し、A¹およびA²
の一方は低級アルキル基であり、そして他方は
水素原子である）を有する前記第１項記載の化
合物。 ３ 式（ただし式中、R¹、R²およびR³は前記
第１項に記載された意味を有し、A¹およびA²
の一方は低級アルキル基であり、そして他方は
アシル基、アルコキシカルボニル基またはジア
ルキルカルバミル基である）を有する前記第１
項記載の化合物。 ４ 式（ただし式中、R¹、R²、A¹およびA²は
前記第１項に記載された意味を有し、そして
R³はエチル以外の低級アルキル基またはアル
ケニル基または場合により置換されたベンジル
基である）を有する前記第１項記載の化合物。 ５ （−）−Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２−
ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチ
ル）ピロリジンである前記第１項記載の化合
物。 ６ （−）−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジブロモ
−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド
メチル）ピロリジンである前記第１項記載の化
合物。 ７ （−）−Ｎ−エチル−２−（５−クロロ−２−
ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチ
ル）ピロリジンである前記第１項記載の化合
物。 ８ （−）−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジエチル
−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド
メチル）ピロリジンである前記第１項記載の化
合物 ９ その光学異性体の形態である前記第１〜８項
記載の化合物。 10 その生理学的に許容しうる塩の形態である前
記第１〜９項記載の化合物。 11 式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異
なりてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基、低級アルキル基またはアシル基を表わ
し、R³は低級アルキル基、アルケニル基また
は場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、低級アルキルまたは低級アルコキシで
置換されたベンジル基であり、A¹およびA²は
同一または異なりてそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基
またはジアルキルカルバミル基を表わすが、た
だしA¹およびA²が同一の低級アルキルであり
そしてR³がエチルである場合にはR¹またはR²
またはその両方はシアノ、低級アルキルおよび
アシルから選ばれるものとする）の化合物また
はその生理学的に許容しうる塩を製造するにあ
たり、 ａ 式 （ただし式中、R¹、R²、A¹およびA²は上
記に与えられた定義を有し、そして−CO−
Ｚはアミノ基と反応してアミド部分を生成す
ることができる反応性の基である）の化合物
を式 （ただし式中、R³は上記に与えられた定
義を有する）の化合物と反応させて式の化
合物を生成するか、または ｂ式 （ただし式中、R¹、R²、A¹およびA²は上
記に与えられた定義を有する）の化合物を式 R³−Ｘ （ただし式中、R³は上記に与えられた定
義を有し、そしてＸは塩素、臭素、スルフエ
ート、ホスフエート、ベンゼンスルホネート
またはトルエンスルホネートである）の化合
物でＮ−アルキル化して式の化合物を生成
するか、または ｃ （ただし式中、R¹，R²，A¹およびA²は上
記に与えられた定義を有し、そしてHalは塩
素または臭素である）の化合物を式 R³−NH₂ （ただし式中、R³は上記に与えられた定
義を有する）の化合物と反応させて式の化
合物を生成するか、または ｄ 式 （ただし式中、R¹、R²A¹およびA²は上記
に与えられた定義を有し、そしてR³は含有
する炭素数が１個少ない以外はR³と同一の
基を意味する）の化合物を還元して式の化
合物を生成するか、または ｅ 式 （ただし式中、R¹、R²およびR³は上記に
与えられた定義を有し、そしてA¹′および
A²′は低級アルキル基である）の化合物を脱
アルキル化して式（ただし式中、A¹およ
び／またはA²は水素原子であり、そして必
要な場合には他方が低級アルキル基である）
の化合物を生成するか、または ｆ 式 （ただし式中、R³、A¹およびA²は上記に
与えられた定義を有する）の化合物をハロゲ
ンまたはハロゲン−ジオキサン錯体と反応さ
せるか、またはルイス酸触媒の存在下でアシ
ルハライドと反応させるか、またはルイス酸
触媒の存在下でアルキルハライドと反応させ
るか、またはルイス酸触媒の存在下でトリク
ロロアセトニトリルまたはハロゲン化シアン
と反応させて式（（ただし式中、R¹およ
び／またはR²はそれぞれハロゲン原子、ア
シル基または低級アルキル基またはシアノ基
であり、そして場合により他方は水素原子で
ある）の化合物を生成するか、または ｇ 式 （ただし式中、A¹、A²およびA³は上記に
与えられた定義を有し、D¹およびD²は同一
または異なりてそれぞれ水素原子またはアミ
ノ基を表わし、そしてD¹およびD²の少なく
とも一方はアミノ基である）の化合物を第一
段階で亜硝酸ナトリウムと反応させ、第二段
階でハロゲン化第一銅またはシアン化第一銅
と反応させて式（ただし式中、R¹およ
び／またはR²はハロゲン原子またはシアノ
基であり、そして場合により他方は水素原子
である）の化合物を生成するか、または ｈ 式 （ただし式中、式中、R¹、R²およびR³は
上記に与えられた定義を有する）の化合物を
式 A¹′−Ｂ （ただし式中、A¹′は低級アルキル基であ
り、Ｂは−（SO₄）_1/2、−（PO₄）_1/3またはハロ
ゲンである）の化合物でＯ−アルキル化して
式（ただし式中、A¹および／またはA²は
低級アルキル基であり、そして場合により他
方は水素原子である）の化合物を生成する
か、または、 ｉ 式 （ただし式中、R¹、R²およびR³は上記に
与えられた定義を有し、A¹″および／または
A²″は水素であり、そして場合により他方は
低級アルキル基である）の化合物を式 Ｒ−CO−Z′ （ただし式中、Ｒはアルキル、アルコキシ
またはジアルキルアミノ基であり、そして
Z′は塩素または臭素である）の化合物でエス
テル化して式（ただし式中、A¹および／
またはA²はアシル基、アルコキシカルボニ
ル基またはジアルキルカルバミル基であり、
そして場合により他方は低級アルキル基であ
る）の化合物を生成し、 その後所望によりａ）法〜ｉ）法のいずれ
かにより得られた化合物をその生理学的に許
容しうる塩に変換し、そして／またはその実
質的に純粋な立体異性体に変換する ことからなる上記の式を有する化合物またはそ
の生理学的に許容しうる塩の製造法。 12 前記第１〜10項記載の化合物が製造されるこ
とを特徴とする前記第11項記載の方法。 13 その中間体が式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異な
りてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、低級アルキル基またはアシル基を表わし、
そしてA¹およびA²は同一または異なりてそれ
ぞれ水素原子、低級アルキル基、アシル基、ア
ルコキシカルボニル基またはジアルキルカルバ
ミル基を表わすが、ただしA¹およびA²の両方
が低級アルキル基である場合には、R¹および
R²はシアノ、低級アルキルまたはアシルであ
るものとし、そしてまたR¹／R²が水素、塩素
または臭素でありそしてA¹／A²が水素または
メチルである場合には、R¹の置換基はR²の置
換基とは異なるものとし、そしてA¹の置換基
はA²の置換基とは異なるものとする）を有す
ることを特徴とする、治療上有用なベンズアミ
ドメチルピロリジン誘導体を製造するための中
間体として有用な化合物。 14 前記第１〜10項記載の化合物またはその生理
学的に許容しうる塩またはその光学異性体を活
性成分として含有する薬学的製剤。 15 薬量単位形態である前記第14項記載の薬学的
製剤。 16 薬学的に許容しうる担体とともに上記の活性
成分を含有する前記第14〜15項記載の薬学的製
剤。 17 上記の化合物の一定量を活性成分として含有
する薬学的製剤を製造するための前記第１〜10
項記載の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩の使用。 18 前記第１〜〜10項記載の化合物またはその生
理学的に許容しうる塩の有効作用量を嘔吐の治
療を必要とするホストに投与することを特徴と
する、人における嘔吐、の治療方法。 19 前記第１〜10項記載の化合物またはその生理
学的に許容しうる塩の有効作用量を精神身体疾
患の治療を必要とするホストに投与することを
特徴とする、人における精神身体疾患の治療方
法。 20 前記第１〜10項記載の化合物またはその生理
学的に許容しうる塩の有効作用量を精神障害の
治療を必要とするホストに投与することを特徴
とする、人における精神障害の治療方法。 21 嘔吐、精神身体疾患または精神障害を治療す
るための薬剤として使用される前記第１〜10項
記載の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異な
   りてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、低級アルキル基またはアシル基を表わし、
   R³は低級アルキル基、アルケニル基または場合
   により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
   低級アルキルまたは低級アルコキシで置換された
   ベンジル基であり、A¹およびA²は同一または異
   なりそれぞれ水素原子、低級アルキル基、アシル
   基、アルコキシカルボニル基またはジアルキルカ
   ルバミル基を表わすが、ただしA¹およびA²が同
   一の低級アルキルでありそしてR³がエチルであ
   る場合にはR¹またはR²またはその両方はシアノ、
   低級アルキルおよびアシルから選ばれるものとす
   る）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩
   またはその光学異性体。 ２ 式（ただし式中、R¹、R²およびR³は特許
   請求の範囲第１項に記載された意味を有し、A¹
   およびA²の一方は低級アルキル基であり、そし
   て他方は水素原子である）を有する特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ 式（ただし式中、R¹、R²およびR³は特許
   請求の範囲第１項に記載された意味を有し、A¹
   およびA²の一方は低級アルキル基であり、そし
   て他方はアシル基、アルコキシカルボニル基また
   はジアルキルカルバミル基である）を有する特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式（ただし式中、R¹、R²、A¹およびA²は
   特許請求の範囲第１項に記載された意味を有し、
   そしてR³はエチル以外の低級アルキル基または
   アルケニル基、または場合により弗素、塩素、臭
   素、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
   級アルコキシにより置換されたベンジル基であ
   る）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ （−）−Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２−
   ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）
   ピロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６ （−）−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジブロモ
   −２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメ
   チル）ピロリジンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７ （−）−Ｎ−エチル−２−（５−クロロ−２−
   ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）
   ピロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ８ （−）−Ｎ−エチル−２−（３，５−ジエチル
   −２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメ
   チル）ピロリジンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ９ その光学異性体の形態である特許請求の範囲
   第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物。 １０ その生理学的に許容しうる塩の形態である
   特許請求の範囲第１〜９項のいずれか一つに記載
   の化合物。 １１ 式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異な
   りてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、低級アルキル基またはアシル基を表わし、
   R³は低級アルキル基、アルケニル基または場合
   により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
   低級アルキルまたは低級アルコキシで置換された
   ベンジル基であり、A¹およびA²は同一または異
   なりてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、アシ
   ル基、アルコキシカルボニル基またはジアルキル
   カルバミル基を表わすが、ただしA¹およびA²が
   同一の低級アルキルでありそしてR³がエチルで
   ある場合にはR¹またはR²またはその両方はシア
   ノ、低級アルキルおよびアシルから選ばれるもの
   とする）の化合物またはその生理学的に許容しう
   る塩またはその光学異性体を活性成分として含有
   する精神障害治療用製剤。 １２ 薬量単位形態である特許請求の範囲第１１
   項記載の製剤。 １３ 膜学的に許容しうる担体とともに上記の活
   性成分を含有する特許請求の範囲第１１項または
   １２項のいずれかに記載の製剤。