Dérivés de (diphényl-1,2 éthyl)-4 pipérazine substituée en position 1 et procédés de leur préparation La présente invention concerne de nouveaux dérivés de (diphényl-1,2 éthyl)-4-pipérazine substituée en position 1 présentant une activité pharmaceutique, leurs sels convenant en pharmacie, des procédés de leur préparation et des compositions pharmaceutiques renfermant ces composés comme ingrédients actifs essentiels.
Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés de (diphényl-1,2-éthyl)-4-pipérazine substituée en position 1 de formule suivante:
<EMI ID=1.1>
où X représente un radical hydroxy-2 ou -3, méthyle-3, méthoxy-3 ou alcanoyloxy-3 comportant 2 à 5 atomes de carbone, et R représente un radical allyle, hydroxy-3 isoamyle, méthyl-3 butène-2 yle, méthyl-3 butène-3 yle, propyle, monocycloalkyle non substitué comportant 6 à 8 atomes de carbone, chloro-2 phényle ou phényle substitué par un radical hydroxy ou méthoxy, sous réserve que, lorsque X est un radical hydroxy-2 ou méthyle 3, R re-' présente un radical cyclohexyle, leurs sels convenant en pharmacie, des procédés de leur préparation et des compositions pharmaceutiques renfermant comme ingrédient actif essentiel un ou plusieurs de ces composés.
Les composés de l'invention comportent un carbone asymétrique dans leur molécule et par conséquent il existe des isomères optiques. Tous ces
isomères optiquement actifs et les racémiques correspondants entrent dans le cadre de l'invention.
Certains composés ayant une structure analogue à celle des composés de l'invention ont été précédemment décrits dans les brevets japonais publiés
n[deg.] 6304/1972 et 188/1974 et dans Japanese Journal of Pharmacology, volume 22, page 88, 27 avril 1972, etc. Certains de ces composés ont une activité analgésique relativement élevée. Cependant, ces composés ont tendance à provoquer un état de besoin semblable à celui que provoque la morphine ou à être trop fortement toxiques.
Après des recherches approfondies, la demanderesse a découvert que les nouveaux dérivés de pipérazine de formule I et leurs sels convenant en pharmacie ont des activités analgésiques puissantes ou des activités antitussives utiles. En particulier, les composés de formule I où X représente un radical hydroxy-3 ou alcanoyloxy-3, comportant 2 à 5 atomes de carbone,
ou X représente un radical méthoxy-3, et R représente un radical méthyl-3 butène-2 (ou -3)yle ou méthoxy-2 phényle, possèdent une activité analgésique puissante et les composés de formule I où X est un radical hydroxy-2 ou méthyle-3 possèdent une activité antitussive utile. On préfère particulièrement les isomères 1 de ces composés car ils n'ont pas tendance à provoquer un état de besoin semblable à celui provoqué par la morphine. Les composés de l'invention sont donc utiles comme analgésiques et antitussifs.
Les composés où le symbole R dans la formule I représente un atome d'hydrogène sont également nouveaux et sont utiles comme intermédiaires pour préparer les composés de formule I.
L'invention a donc pour objet:
- de nouveaux dérivés de pipérazine et leurs sels convenant en pharmacie qui possèdent des activités pharmacologiques utiles;
- un procédé de préparation de ces dérivés de pipérazine et de leurs sels convenant en pharmacie; et
- des compositions pharmaceutiques renfermant ces composés comme ingrédients actifs analgésiques ou antitussifs.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit.
Les compositions de l'invention sont des composés de formule I précédemment décrite et leurs sels convenant en pharmacie. Des composés de l'invention particulièrement utiles comme analgésiques sont:
<EMI ID=2.1>
4 pipérazine,
et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
Des composés de l'invention particulièrement utiles comme antitussifs sont:
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
On met en évidence les activité des composes de l'invention dans les essais expérimentaux suivants:
<EMI ID=5.1> a) Technique de D'Amour et Smith (voir F.E. D'Amour et D.L. Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., volume 72, page 74, 1941).
On provoque une douleur thermique par irradiation calorifique de la queue colorée par l'encre noire de souris mâles de souche ddN, pesant 9 à 12 g, en utilisant un appareil de D'Amour et Smith modifié.
<EMI ID=6.1>
bre d'animaux pour lesquels le temps de réponse est
<EMI ID=7.1>
On provoque une douleur mécanique en pressant la queue de rats mâles de souche Wistar, 'pesant 90 à 110 g, en utilisant un appareil de Haffner modifié. On calcule la DE 50 analgésique (mg/kg) à partir du nombre d'animaux présentant un seuil de douleur de
40 mm ou plus (la valeur normale est d'environ 20 mm).
<EMI ID=8.1>
(2) Activité antitussive (voir K. Takagi, H. Fukuda
et K. Yano, Yakugakuzasshi, volume 80, page 1497, i960)
On anesthésie légèrement des cobayes mâles pesant 400 à 600 g par injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique (20 mg/kg). On provoque des toux
en stimulant mécaniquement cinq fois successives la muqueuse de la trachée exposée des animaux avec une moustache de rat 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90 et 120 mn après l'injection intrapéritonéale de chacun des composés étudiés. On évalue l'effet antitussif par tout ou rien. Lorsqu'on n'observe pas de toux après 5 stimulations'successives en une période quelconque des 120 mn, on considère que l'effet est significatif.
On détermine la dose antitussive à 50%
(DE -50 ) à partir des doses efficaces, selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon. Les résultats des essais figurent
dans le tableau IV ci-après.
(3) Tendance à l'établissement d'un état de besoin.
On utilise le test de substitution avec
des rats morphino-dépendants (voir O.J. Lor�zetti et
L.F. Sancilio, Arch. Int. Pharmacodyn., volume 183,
<EMI ID=9.1>
valeur de 20 mg/kg, jusqu'à ce qu'on atteigne une dose d'entretien-de 100,mg/kg deux fois par jour. Les animaux
<EMI ID=10.1>
orales d'un composé étudié au lieu du chlorhydrate de morphine. On détermine les symptômes de sevrage et
on calcule le pourcentage de réduction de chacun des symptômes de sevrage à partir des notes des groupes
recevant le composé étudié ou le véhicule comme témoin.
Les résultats montrent que les composés
n[deg.] 2, 8, 16, 21, 26 et 27 ne réduisent pas les symptômes
de sevrage, c'est-à-dire n'ont pas tendance à établir
une morphino-dépendance.
On peut utiliser les composés de formule I
et leurs sels convenant en pharmacie de l'invention
comme médicaments, par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composés en mélange avec
des adjuvants pharmaceutiques organiques ou minéraux, solides ou liquides, convenant à l'administration orale
ou parentérale. Les. adjuvants convenant en pharmacie sont des substances ne réagissant pas avec les composés, telles que l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la cellulose, de préférence la cellulose microcristalline, la carboxyméthylcellulose sodique, la carboxyméthylcellulose calcique, la mëthylcellulose, le sorbitol, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, les gommes, le propylèneglycol, les polyalkylèneglycols, le méthyl-paraben et d'autres adjuvants pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent être par exemple sous forme de poudres, comprimés, suppositoires ou capsules ou sous forme de solutions, suspensions ou émulsions liqui-. des. Pour réaliser ces formes liquides, on peut utiliser
des supports liquides classiques tels que le sirop ordinaire, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et similaires. Pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire, on utilise les sels d'addition d'acides après les avoir dissous
dans l'eau s'il est nécessaire, puis en tamponnant
ou en rendant la solution isotonique avec du glucose,
du chlorure de sodium ou similaires. Les préparations peuvent de plus renfermer d'autres substances à activité thérapeutique. On réalise ces préparations selon les procédés classiques.
La posologie des composés de formule
et de leurs sels convenant en pharmacie dépend du poids corporel, de l'âge et des voies d'administration, mais elle est généralement comprise dans la gamme de 0,1 à
200 mg par jour et de préférence de 0,5 à 100 mg par jour.
On peut préparer les composés de formule I et leurs sels convenant en pharmacie de l'invention
<EMI ID=11.1>
Procédé (1) .
On peut préparer les composés en faisant réagir un composé de formule :
<EMI ID=12.1>
où X a la même définition que précédemment, avec un composé de formule suivante:
<EMI ID=13.1>
où Z est un radical d'un ester réactif d'alcool tel qu'un radical halogéno (comme chloro ou bromo), arylsulfonyloxy
(tel que p-toluènesulfonyloxy ou benzènesulfonyloxy) ou alkylsulfonyloxy (tel que méthanesulfonyloxy) et R a
la même définition que précédemment, ou ses sels.
On peut effectuer la réaction du procédé (1) en chauffant un mélange du composé (III) avec
une quantité équimoléculaire ou un excès du composé
(II), en présence ou non d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique (tel que l'éthanol ou l'isopropanol aqueux ou anhydres), un hydrocarbure aromatique (tel que le toluène ou le xylène), un éther (tel que le dioxanne),
le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. La température réactionnelle peut être comprise entre 60 et 1700C et on peut généralement effectuer la réaction à reflux.
On peut également effectuer la réaction en présence d'un composé basique tel qu'un bicarbonate
<EMI ID=14.1>
ou le bicarbonate de potassium), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium) ou une base organique (par exemple la triéthylamine). On peut également utiliser le composé réagissant de formule (II) comme matière basique en utilisant un excès.
On peut préparer le composé de départ (II) du procédé (1) ci-dessus en opérant comme décrit dans Archiv der Pharmazie, volume 274, page 153, 1936 et le brevet britannique n[deg.] 1.300.428 (1972).
De plus, on peut préparer l'autre composé de départ (III) comme décrit dans Journal of American Chemical Society, volume 73, page 3635, 1951; Journal of Chemical Society, page 183, 1949; et Journal of Médicinal Chemistry, volume 6, page 822, 1963, par exemple en faisant réagir la N-cyclohexyldiéthanolàmine ou un de ses sels avec un agent d'halogénation classique tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou avec un agent
de sulfonation classique, tel que le chlorure de ptoluène-sulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle
ou le chlorure de méthanesulfonyle.
Procédé (2) :
On peut préparer les composés (I) et leurs sels convenant en pharmacie en faisant réagir un composé de formule suivante:
<EMI ID=15.1>
où X et Z ont la même définition que précédemment,
ou un de ses sels, avec un composé de formule :
H2N-R (V) où R a la même définition que précédemment.
On peut effectuer la réaction du procédé (2) en chauffant un mélange du composé (IV) avec une quantité équimoléculaire ou un excès du composé (V), en présence ou non d'un solvant, comme décrit pour le procédé (1).
On peut préparer le composé de départ (IV) du procédé (2) ci-dessus par exemple selon le procédé suivant.
On fait réagir la (hydroxy-2-éthyl)-3 phényl-. 2 oxazolidine avec un composé de formule :
<EMI ID=16.1>
où X représente un radical méthyle-3 ou méthoxy-3,
dans un solvant inerte, en obtenant un composé de formule :
<EMI ID=17.1>
où X1 a la même définition que précédemment,
ou un de ses sels. Ensuite, on fait réagir le composé (Vil) ou son sel ainsi obtenus avec un agent d'halogénation
ou de sulfonation classique, comme décrit dans le procédé (1), en obtenant le composé désiré (IV) où X a la même signification que X , c'est-à-dire représente un radical méthyle-3 ou méthoxy-3. Lorsqu'on soumet le composé (IV) ainsi obtenu où X représente un radical 3-méthoxy à un clivage de la liaison éther par traitement avec un agent de clivage approprié, on obtient le composé désiré (IV)
où X représente un radical hydroxy. On peut citer comme exemples d'agents de clivage des éthers, les acides de Lewis (tels que le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium ou le tribromure de bore) et les hydracides halogénés (tels que l'acide bromhydrique, iodhydrique ou chlorhydrique). De plus, lorsqu'on fait réagir de façon classique le composé (IV) où X représente un radical hydroxy-3 avec un agent d'alcanoylation, on obtient le composé (IV), où X représente un radical alcanoyloxy-3 comportant 2 à 5 atomes de carbone. De plus, on peut également obtenir le composé (IV) en faisant réagir le composé
(II) avec l'oxyde d'éthylène, puis avec un agent d'halogénation ou de sulfonation, comme précédemment indiqué.
Procédé (3):
On peut préparer un composé de formule suivante:
<EMI ID=18.1>
où le radical alcanoyloxy comporte 2 à 5 atomes de carbone et R3 correspond à la définition précédemment indiquée pour R, si ce n'est qu'il ne représente pas un radical hydroxyphényle ou hydroxy-3 isoamyle, et les sels c:onvenant en pharmacie correspondants, en faisant réagir un composé de formule :
<EMI ID=19.1>
où R3 a la même définition que précédemment, ou un de ses
<EMI ID=20.1>
On peut effectuer l'alcanoylation du composé (IX)
<EMI ID=21.1> un acide carboxylique ou un dérivé réactif correspondant, tel qu'un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide, en présence ou non d'un solvant. On peut citer comme exemples d'acides carboxyliques appropriés, les acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique
et similaires. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant n'ayant pas d'effet indésirable sur la réaction, par exemple un solvant inerte tel que la pyridine, le benzène, le toluène ou le dioxanne. La température réactionnelle peut être comprise entre 0 et 150[deg.]C et.on peut généralement effectuer la réaction à la température de reflux.
Dans les procédés ci-dessus de préparation de l'invention, les matières de départ et les intermédiaires peuvent être sous la forme racémique ou sous
une forme optiquement active, lorsque leur molécule comporte un carbone asymétrique. Lorsqu'on utilise le racémique comme matière de départ, ou comme intermédiaire,
on obtient également le composé final (I) racémique. Lorsqu'on utilise comme matière de départ ou comme intermédiaire un composé optiquement actif, on obtient également le composé final (I) sous forme d'un composé optique-
<EMI ID=22.1>
optiquement actifs en dédoublant le racémique (I) avec
un agent de dédoublement optique, par exemple des monoanilides d'acide tartrique optiquement actifs (tels que l'acide nitro-2' tartranilique) ou des acides diaroyltar- .
<EMI ID=23.1> matières de départ et les conditions réactionnelles. Lorsqu'on obtient ces composés sous forme d'une base libre, on peut les transformer en les sels convenant
en pharmacie de divers acides minéraux ou organiques.
Des acides appropriés sont des acides minéraux (tels
que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique) et des acides organiques
(tels que les acides citrique, maléique, fumarique, tartrique, dibenzoyltartrique, acétique, benzoïque, lactique, méthanesulfonique, naphtalène-2 sulfonique, salicylique ou acétylsalicylique).
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels, sauf indications contraires, les pourcentages sont exprimas en poids.
EXEMPLE 1
<EMI ID=24.1>
pipérazine.
On dissout dans 60 ml d'éthanol, 3,0 g de
(hydroxy-3 phényl)-2 phényl-t éthylamine et 2,6 g de chlorhydrate de N,N-bis(chloro-2 éthyl)cyclohexylamine, puis on ajoute 2;8 g de bicarbonate de sodium. On porte le mélange à reflux en agitant pendant 24 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml
<EMI ID=25.1>
froidir. On recueille par filtration le précipité formé, on lave avec une petite quantité d'eau froide puis à l'acétone et on recristallise dans le méthanol en obtenant
<EMI ID=26.1>
fondant à 264-270[deg.]C (décomposition).
Au dichlorhydrate ainsi obtenu, on ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassium dilué et on extrait la solution alcaline par l'éther. On concentre l'extrait et on recristallise le résidu dans le benzène
en obtenant la base libre sous forme d'aiguilles incolores fondant à 140-141[deg.]C.
On dissout la base libre obtenue dans une petite quantité de méthanol et on acidifie la solution avec une solution à 25% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On recristallise le précipité obtenu dans le méthanol en obtenant le dibromhydrate du composé désiré fondant à 268-270[deg.]C.
EXEMPLE 2
l-Cyclohexyl-1 �hydroxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthyl7-4 pipérazine.
On dissout dans 30 ml d'éthanol, 1,2 g de �-(hydroxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine et 1,3 g de chlorhydrate de N,N-bis(chloro-2 éthyl)cyclohexylamine, puis on ajoute 1,4 g de bicarbonate de sodium. On porte
le mélange à reflux en agitant pendant 18 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle par l'eau, on sèche sur sulfata de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation.
<EMI ID=27.1>
que dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol en obtenant 0,9 g d'aiguilles incolores constituées du dichlorhydrate du composé désiré fondant à 275-280[deg.]C (décomposition). - 29 = -48,8[deg.].
(c = 0,5; méthanol). ' EXEMPLE 3
<EMI ID=28.1>
pipérazine.
On reprend le mode opératoire de l'exemple 2,
si ce n'est qu'on utilise 1,1 g de d-(hydroxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine, 1,3 g de chlorhydrate de N,N-bis(chloro2 éthyl)cyclohexylamine et 1,4 g de bicarbonate de sodium,
en obtenant 0,8 g du dichlorhydra te du composé désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 275-280[deg.]C (décompo-
<EMI ID=29.1>
pipérazine.
Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 1,2 g de 1-(hydroxy-2 phényl)-2 phényl-1 éthylamine et 1,3 g de chlorhydrate de N,N-bis(chloro-2 éthyl)cyclohexylamine, puis on ajoute 1,4 g de bicarbonate de sodium. On porte
le mélange à reflux en agitant pendant 20 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et on extrait la solution par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation.
On traite le résidu (base libre) par de l'acide chlorhydrique dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol en obtenant 0,8 g du dichlor-
<EMI ID=30.1>
(c = 1,0;. méthanol).
EXEMPLE 5
<EMI ID=31.1>
On dissout, dans 60 ml d'éthanol, 2,3 g
de 1-phényl-1 m-tolyl-2 éthylamine et 2,6 g de chlorhydrate de N,N-bis(chloro-2 éthyl)cyclohexylamine et on ajoute 2,8 g de bicarbonate de sodium. On porte le mélange à reflux en agitant pendant 20 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on extrait le mélange par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu
(base libre) par de l'acide chlorhydrique dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le
<EMI ID=32.1>
(c = 1,0; méthanol).
EXEMPLE 6
<EMI ID=33.1>
éthyl7-4 pipérazine.
Dans 40 ml de diméthylformamide, on dissout
2,3 g de dl-(méthoxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine et
2,8 g de chlorhydrate de N,N-bis(chloro-2 éthyl) o-anisidine, puis on ajoute 2,7 g de bicarbonate de sodium. On porte
le mélange à reflux en agitant pendant 10 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel pour séparer
les matières organiques. On chasse le solvant du filtrat
par distillation. On ajoute au résidu de l'ammoniaque con-centrée et on extrait le mélange par l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et
on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol en obtenant le chlorhydrate qu'on recristallise dans l'éthanol en obtenant 2,2 g du dichlorhydrate hémihydraté du composé désiré fondant à 225-228[deg.]C.
La base libre correspondante a un point
de fusion de 97-99[deg.]C après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 7
<EMI ID=34.1>
pipérazine.
On reprend le mode opératoire de l'exemple 2,
<EMI ID=35.1>
2 phényl-1 éthylamine, 1,3 g de chlorhydrate de N,N-bis-
(chloro-2 éthyl)cyclohexylamine et 1,4 g de bicarbonate de sodium, en obtenant 1,2 g du dichlorhydrate du composé désiré qu'on recristallise dans le méthanol sous forme
<EMI ID=36.1>
(c = 1,00; méthanol).
EXEMPLE 8
<EMI ID=37.1>
éthyl7-4 pipérazine.
Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 1,3 g de
<EMI ID=38.1>
chlorhydrate de N,N-bis(chloro-2 éthyl)méthyl-3 butène-2 ylamine, puis on ajoute 1,4 g de bicarbonate de sodium. On porte le mélange à reflux en agitant pendant 18 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et
on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave
la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu (base libre) par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans l'éthanol en obtenant 1,1 g du dichlorhydrate du produit désiré fondant à
<EMI ID=39.1>
EXEMPLE 9
On prépare les composés suivants en opérant comme décrit dans les exemples ci-dessus: <EMI ID=40.1>
F. 229-234[deg.]C,
- dichlorhydrate hémihydraté de la dl-(méthyl-3 butène-3 yl)- <EMI ID=41.1> F. 212-215[deg.]C,
- dichlorhydrate de la dl-(méthyl-3 butène-2 yl)-1- <EMI ID=42.1> éthyl)-4 pipérazine; F. 244-247[deg.]C,
- dichlorhydrate hémihydraté de la dl-(méthoxy-2 phényl)-t- <EMI ID=43.1>
F. 185-188[deg.]C,
- dichlorhydrate hémihydraté de la d-(méthoxy-2 phényl)-1- <EMI ID=44.1>
F. 222-224[deg.]C, <EMI ID=45.1>
F. 209-212[deg.]C, <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1> phényl)-2 phényl-1 éthyl7-4 pipérazine; F. 212-214[deg.]C,
EXEMPLE 10
<EMI ID=48.1>
pipérazine.
Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 1,9 g de
<EMI ID=49.1>
2 phényl)-2 éthylamine et 0,7 g de cyclohexylamine, puis
on ajoute 1,4 g de bicarbonate de sodium. On porte le mélange à reflux en agitant pendant 24 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation.
On ajoute au résidu de l'ammoniaque diluée et on extrait
la solution alcaline par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu cristallin (base libre brute) dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute une solution à 25% d'acide
-bromhydrique dans l'acide acétique, puis on laisse refroidir <EMI ID=50.1>
une solution aqueuse diluée de carbonate de 'sodium et on
<EMI ID=51.1>
libre de l'extrait éthéré et on la recristallise dans le méthanol en obtenant le composé désiré sous forme
de la base libre fondant à 185-186[deg.]C.
On traite la base libre obtenue ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans l'éthanol en obtenant le dichlorhydrate du composé désiré fondant à
225-227[deg.]C.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
éthyl7-4 pipérazine.
Dans 50 ml de diméthylformamide, on dissout
5,6 g de chlorhydrate de dl-N,N-bis(chloro-2 éthyl) (méthoxy3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine et on ajoute 7,3 g d'oanisidine. On porte le mélange à reflux en l'agitant pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute
de l'ammoniaque concentrée au résidu et on extrait la solution alcaline par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On distille le résidu huileux sous pression réduite pour chasser l'excès d'o-anisidine.
On dissout le résidu de distillation dans l'éthanol et on traite par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol en obtenant
<EMI ID=54.1>
nant 2,8 g du dichlorhydrate hémihydraté du composé'désiré fondant à 225-228[deg.]C.
<EMI ID=55.1> phényl)-2 phényl-1 éthylamine et on ajoute 6,5 g d'oanisidine. On porte le mélange à reflux en agitant pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'ammoniaque concentrée au résidu et on extrait le mélange alcalin par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On distille
le résidu huileux sous pression réduite pour chasser l'excès d'o-anisidine. On dissout dans l'éthanol le résidu de distillation cristallin (base libre) et on le traite par l'acide chlorhydrique dans le méthanol en obtenant le chlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol en obtenant 2,8 g de dichlorhydrate hémihydraté du composé désiré fondant à 185-188[deg.]C.
EXEMPLE 13
<EMI ID=56.1>
pipérazine:
Dans 60 ml d'éthanol, on dissout 3,7 g de
<EMI ID=57.1>
(hydroxy-3 phényl)-2 éthylamine et 1,4 g de cyclohexylamine, puis on ajoute 3,0 g de bicarbonate de sodium. On porte le mélange à reflux en agitant pendant 24 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant
par distillation. On ajoute au résidu une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthy--
<EMI ID=58.1>
on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu
(base libre brute) dans une petite quantité de méthanol
et on acidifie le mélange avec une solution à 25% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique et on laisse refroidir. On lave les cristaux précipités avec un mélange d'acétone et d'éther et on recristallise dans le méthanol en obtenant 2,9 g du dibromhydrate du composé désiré fondant à 268-270[deg.]C.
On traite le dibromhydrate obtenu cidessus avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium de façon classique et on recristallise les cristaux obtenus dans le benzène en obtenant le composé désiré sous forme de la base libre en aiguilles
<EMI ID=59.1>
On traite la base libre ainsi obtenue par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate du composé désiré fondant à 264-270[deg.]C
(décomposition).
EXEMPLE 14 -
On prépare les composés suivants en opérant comme décrit dans les exemples 10 à 13 ci-dessus.
<EMI ID=60.1>
- dichlorhydrate de la dl-cyclohexyl-1 (phényl-1 m-tolyl-2éthyl)-4 pipérazine; F. 244-247[deg.]C, <EMI ID=61.1> - dichlorhydrate hémihydraté de la dl-(méthyl-3 butène- <EMI ID=62.1>
pipérazine; F. 209-212[deg.]C,
- dichlorhydrate monohydraté de la dl-(méthyl-3 butène-2- <EMI ID=63.1>
pipérazine; F. 222-224[deg.]C,
- dichlorhydrate sesquihydraté de la dl-(hydroxy-3 iso- <EMI ID=64.1>
pipérazine; F. 200-202[deg.]C, <EMI ID=65.1> 3 phényl)-2 phényl-1 éthyl7-4 pipérazine; F. 187-191[deg.]C,
- dichlorhydrate-monoéthanolate de la dl-allyl-1 �hydroxy3 phényl)-2 phényl-1 éthyl/-4 pipérazine; F. 194-197[deg.]C, <EMI ID=66.1>
F. 229-234[deg.]C.
EXEMPLE 15
<EMI ID=67.1>
4 pipérazine.
On porte à reflux pendant 4 h un mélange de
<EMI ID=68.1> achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'acétone au résidu.
On recueille par filtration les cristaux précipités
et on les recristallise dans l'éthanol en obtenant
4,5 g de dichlorhydrate du composé désiré fondant à
219-222[deg.]C.
EXEMPLE 16
Dédoublement optique de la dl-cyclohexyl-1 /Ihydroxy-3-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
les cristaux précipités par filtration et on les soumet
à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol à 95% en obtenant 6,7 g de di-l-nitro-2' tartranilate de 1-cyclo-
<EMI ID=71.1>
-64,0[deg.] (c = 2; méthanol).
On ajoute de l'eau au sel ainsi obtenu et on alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu (base libre) avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate de 1-cyclo-
<EMI ID=72.1>
méthanol).
On distille, pour chasser le solvant, la
<EMI ID=73.1>
tartranilate dans les opérations ci-dessus. On ajoute
à ce résidu une solution aqueuse diluée de carbonate
de sodium et on extrait le mélange alcalin par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau,
on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu (6,0 g
de la base libre brute) dans 30 ml de méthanol à 95% et on ajoute une solution chaude de 9,3 g d'acide d-nitro-2'tartranilique dans 30 ml d'éthanol à 95% et on laisse le mélange refroidir. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les soumet à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol à 95% en obtenant 4,3 g du di-d-
<EMI ID=74.1>
On traite le sel obtenu ci-dessus avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on traite la base libre obtenue avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol, en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol, en obtenant le dichlorhydrate
<EMI ID=75.1>
(c = 0,5; méthanol).
EXEMPLE 17
<EMI ID=76.1>
pipérazine.
A une solution chaude de 28,5 g de dl-cyclo-
<EMI ID=77.1>
dans 190 ml d'éthanol à 95%, on ajoute une solution chaude de 43,0 g d'acide 1-nitro-2' tartranilique dans 190 ml d'éthanol à 95% et on laisse le mélange refroidir.
On sépare par filtration les cristaux précipités et
on les soumet à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol à 95% en obtenant 18,0 g de sesqui-éthanolate
<EMI ID=78.1>
On ajoute de l'eau au sel ainsi obtenu
et on alcalinise le mélange par du carbonate de sodium
et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on sèche sur sulfate de
sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation.
On traite le résidu (base libre) avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol en obtenant le dichlor-
<EMI ID=79.1>
-93,0[deg.] (c = 1,0; méthanol).
EXEMPLE 18
<EMI ID=80.1>
On laisse refroidir un mélange chaud de 3,0 g de dl-cyclohexyl-1 (phényl-1 m-tolyl-2 éthyl)-4pipérazine, 3,2 g de monohydraté d'acide dibenzoyl--dtartrique et 100 ml d'éthanol. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les soumet à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol à 95% en obtenant 1,2 g du sesquihydrate du dibenzoyl d-tartrate de la
<EMI ID=81.1>
(c = 1,0; méthanol).
On ajoute de l'eau au sel ainsi obtenu
et on alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, puis on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu cristallin (base libre) avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans le méthanol en obtenant le dichlorhydrate du composé désiré fondant à
<EMI ID=82.1>
pipérazine.
A une solution chaude de 16,9 g de dl-
<EMI ID=83.1>
que dans 94 ml de méthanol à 95% et on laisse le mélange refroidir-. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les soumet à une recristallisation fraction-
<EMI ID=84.1>
2' tartranilate du composé désiré fondant à 15O-151[deg.]C;
<EMI ID=85.1>
On ajoute de l'eau au sel ainsi obtenu et on alcalinise le mélange-avec du carbonate de sodium puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
méthanol).
EXEMPLE 20
Dédoublement optique de la dl-(méthyl-3 butène-2 yl)-
<EMI ID=88.1>
pipérazine dans 50 ml d'éthanol à 95%, on ajoute une solution chaude de 16,6 g d'acide jL-nitro-2' tartranilique dans 50 ml d'éthanol à 95%, on concentre le mélange au tiers de son volume et on le laisse refroidir. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les soumet
à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol en obte-
<EMI ID=89.1>
On ajoute de l'eau au sel ainsi obtenu et on alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, puis
on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu (base libre) avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise
<EMI ID=90.1> ci-dessus pour chasser le solvant. On ajoute au résidu une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et
on extrait la solution alcaline par l'acétate d'éthyle.
On lave à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant
par distillation. On dissout le résidu (base libre brute) dans 20 ml d'éthanol à 95% et on ajoute une solution chaude de 8,5 g d'acide d-nitro-2' tartranilique dans
20 ml d'éthanol à 95%, puis on concentre le mélange au tiers de son volume et on le laisse refroidir. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les soumet
à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol en obtenant 5,5 g de di-d-nitro-2' tartranilate de d-(méthyl-
<EMI ID=91.1>
méthanol).
On traite le sel ainsi obtenu avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, en obte- . nant une base libre qu'on traite par l'acide chlorhydrique
<EMI ID=92.1>
d'éthanol et on-laisse le mélange reposer à la température <EMI ID=93.1>
pités et on les soumet à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol en obtenant 6,0 g d'hémihydrate de 1-nitro-
<EMI ID=94.1>
On ajoute de l'eau au sel ainsi obtenu et
on alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On traite le résidu (base libre) avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol en obtenant le dichlorhydrate qu'on recristallise dans l'éthanol en obtenant le composé désiré sous forme
du dichlorhydrate hémihydraté fondant à 229-234[deg.]C.
On prépare comme précédemment décrit le di-
<EMI ID=95.1>
à 181-184[deg.]C.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
dl-(Hydroxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine..
On porte à reflux pendant 4 h un mélange de
<EMI ID=96.1>
éthylamine, 100 ml d'acide bromhydrique à 48% et 30 ml d'acide acétique glacial. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation. On ajoute de l'eau au résidu et on alcalinise le mélange avec de l'ammoniaque et on extrait par-le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du carbonate'de potassium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On ajoute de l'éther au résidu. On sépare par filtration les cristaux précipités et on re-cristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle en obtenant 7,3 g du composé désiré fondant
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE DE REFERENCE 2
d-(Hydroxv-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine.
On dissout en chauffant dans 5 ml d'éthanol
<EMI ID=98.1>
refroidissement, on ajoute un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et on laisse refroidir. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les soumet à une recristallisation fractionnée dans l'éthanol en obtenant
<EMI ID=99.1>
EXEMPLE DE REFERENCE 3
dl-Phényl-1 m-tolyl-2 éthylamine.
(a) On ajoute goutte à goutte en agitant 58,5 g <EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
nures de magnésium, d'une petite quantité d'iode et de
100 g de bromure de m-méthylbenzyle dans 800 ml d'éther anhydre, à l'abri de l'humidité. On porte le mélange à reflux pendant 6 h. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant de l'eau, on sépare la couche éthérée et on distille pour chasser le solvant. On mélange le résidu à
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
le mélange par l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant par distillation en obtenant 82 g de m-méthylbenzylphénylcétone brute.
(b) On chauffe en agitant à 185[deg.]C pendant 3 h un mélange de 82 g de la m-méthylbenzylphénylcétone obtenue ci-dessus et de 163 g de formiate d'ammonium. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le mélange par le benzène.
On sèche la couche benzénique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation en obtenant 74 g de dl-N-formyl phényl-1 m-tolyl-2 éthylamine brute.
(c) On porte à reflux en agitant pendant 10 h un'mélange de 74 g du composé de type N-formyle obtenu <EMI ID=104.1>
Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel
à l'éther, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On distille le résidu sous pression réduite en obtenant 33 g d'un liquide incolore bouillant à 136-139[deg.]C/1 mmHg. On prépare le chlorhydrate de ce composé en traitant la base libre obtenue ci-dessus par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol, puis en recristallisant; F. 245-248[deg.]C.
EXEMPLE DE REFERENCE 4
<EMI ID=105.1>
On chauffe, jusqu'à dissolution, un mélange de 33,0 g de dl-phényl-1 m-tolyl-2 éthylamine, 20,9 g d'acide D-aspartique, 300 ml de méthanol et 1200 ml d'eau. Après refroidissement, on sépare par filtration les cris-taux précipités et on les soumet à une recristallisation
<EMI ID=106.1>
l'eau, en obtenant 6,5 g de D-aspartate de 1-phényl-1 mtolyl-2 éthylamine fondant au-dessus de 300[deg.]C.
On traite le sel obtenu ci-dessus avec une base en obtenant la base libre correspondante sous forme
<EMI ID=107.1>
méthanol).
EXEMPLE DE REFERENCE 5
<EMI ID=108.1>
(a) On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 78 g de (hydroxy-2 éthyl)-3 phényl-2 oxazolidine dans 300 ml d'éther anhydre à un réactif de Grignard qu'on a préparé à partir de 22 g de tournures de magnésium et de
<EMI ID=109.1>
est achevée, on décompose le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on alcalinise par l'ammoniaque. On sépare la couche éthérée et on extrait
<EMI ID=110.1>
couche aqueuse et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation en obtenant 100 g de dl-N,N-bis(hydroxy-2 éthyl)phényl-1 m-tolyl-2 éthylamine sous forme d'une substance huileuse.
(b) On dissout dans 150 ml de chloroforme, les
100 g de dl-N,N-bis(hydroxy-2 éthyl)phériyl-1 m-tolyl-2 éthylamine obtenus ci-dessus et on ajoute goutte à goutte une solution de 100 ml de chlorure de thionyle dans 50 ml de chloroforme, puis on porte le mélange à reflux pendant 3.h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse par distillation sous pression réduite le solvant et l'excès de chlorure
<EMI ID=111.1>
désiré.sous forme d'un sirop.
EXEMPLE DE REFERENCE 6
dl-N,N-bis(bromo-2 éthyl) (hydroxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine-
(a) On ajoute goutte à goutte en agitant une solu- <EMI ID=112.1>
dans 30 ml d'éther anhydre à un réactif de Grignard qu'on
a préparé à partir de 3,3 g de tournures de magnésium et
de 20,7 g de chlorure de m-méthoxybenzyle dans 150 ml d'éther anhydre et on porte le mélange à reflux pendant 3 h.
Lorsque la réaction est achevée, on décompose le mélange réactionnel en ajoutant de l'eau. On sépare la couche éthérée et on extrait avec 100 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=113.1>
de l'ammoniaque et on extrait par l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation en obtenant 12,7 g de dl-N,Nbis(hydroxy-2 éthyl) (méthoxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthylamine sous forme d'une substance huileuse. On recristallise cette substance dans l'éthanol en obtenant un produit fondant à 67-69[deg.]C.
<EMI ID=114.1>
12,7 g de dl-N,N-bis(hydroxy-2 éthyl) (méthoxy-3 phényl)-2phényl-1 éthylamine obtenus ci-dessus, on ajoute deux gouttes de diméthylformamide puis on ajoute goutte à goutte une . solution de 25 ml-de bromure de thionyle dans 15 ml de <EMI ID=115.1>
Lorsque la réaction est achevée, on chasse par distillation sous pression réduite le solvant et l'excès de bromure de thionyle. On ajoute au résidu sirupeux (21 g), 210 ml d'acide bromhydrique à 47% et on porte le mélange à reflux modéré pendant 1 h. On sépare ensuite la couche aqueuse par décantation, on la traite au charbon actif et on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant. On ajoute un mélange d'acétone et de benzène au résidu puis on chasse le solvant par distillation en obtenant 13,-5 g du bromhydrate du composé désiré sous forme d'un sirop.
EXEMPLE 22
On prépare des comprimés en utilisant la composition suivante:
<EMI ID=116.1>
On mélange les composants ci-dessus, on
les granule et-on les façonne en comprimés de façon classique. On obtient ainsi 1000 comprimés pesant chacun 200 mg.
<EMI ID=117.1>
On prépare des comprimés en utilisant la composition suivante:
<EMI ID=118.1>
Cette composition permet de préparer
1000 comprimés. On façonne les comprimés avec un poinçon plat de 7,0 mm et on peut, si on le désire, enrober les comprimés.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
TABLEAU I
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
2 : dichlorhydrate de la 1-(méthyl-3 butène-2 yl)-l-
�hydroxy-3 phényl)-2 phényl-1 éthyl/-4 pipérazine,
3 : dichlorhydrate hémihydraté de la dl-(méthyl-3 butène-3-
<EMI ID=122.1>
phényl)-2 phényl-1 éthylJ-4 pipérazine,
6 : dichlorhydrate sesquihydraté de la dl-(hydroxy-3 iso-
<EMI ID=123.1>
pipérazine (décrit dans le brevet japonais publié
n[deg.] 6304/1972),
B : dichlorhydrate de la dl-isobutyl-1 (diphényl-1,2 éthyl)-
4 pipérazine (décrit dans le brevet japonais publié
n[deg.] 6304/1972),
<EMI ID=124.1>
phényl-1 éthyl/-4 pipérazine,
D : chlorhydrate de morphine.
TABLEAU II
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
le tableau I, et les autres composés de référence et les composés étudiés sont les suivants:
<EMI ID=127.1> 14 : dichlorhydrate de la dl-(hydroxy-3 phényl)-1-
<EMI ID=128.1>
17 : dichlorhydrate hémihydraté de la dl-(chloro-2 phényl)-
<EMI ID=129.1>
E : dichlorhydrate de la dl-phényl-1 (diphényl-1,2 éthyl)-
<EMI ID=130.1>
n[deg.] 6304/1972),
F : dichlorhydrate hémihydraté de la dl-(méthoxy-2 phényl)-
1 (diphényl-1,2 éthyl)-4 pipérazine (décrit dans le brevet japonais publié n[deg.] 6304/1972),
<EMI ID=131.1>
phényl)-2 phényl-1 éthyl7-4 pipérazine.
TABLEAU III
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
et les autres composés de référence et les composés étudiés sont les suivants:
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>
H : dichlorhydrate de la dl-cyclohexyl-1 (diphényl-1,2-
éthyl)-4 pipérazine (décrit dans le brevet japonais publié n[deg.] 6304/1972),
I : dichlorhydrate de la d-cyclohexyl-1 (diphényl-1,2-
éthyl-4 pipérazine (décrit dans le brevet japonais publié n[deg.] 188/1974),
J : dichlorhydrate de la 1-cyclohexyl-1 (diphényl-1,2-
éthyl)-4 pipérazine (décrit dans le brevet japonais publié n[deg.] 188/1974),
K : dichlorhydrate de la dl-cyclohexyl-1 �(chloro-3-
<EMI ID=136.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=137.1>
/Nota/: x) Les composés étudiés sont les suivants:
<EMI ID=138.1>
2 éthyl)-4 pipérazine,
26 : dichlorhydrate de l-cyclohexyl-1 (phényl-1 m-tolyl-
2 éthyl)-4 pipérazine,