JPH0333689B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0333689B2 JPH0333689B2 JP57221501A JP22150182A JPH0333689B2 JP H0333689 B2 JPH0333689 B2 JP H0333689B2 JP 57221501 A JP57221501 A JP 57221501A JP 22150182 A JP22150182 A JP 22150182A JP H0333689 B2 JPH0333689 B2 JP H0333689B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- platelet aggregation
- present
- higher fatty
- acyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、５−フルオロウラシル誘導体を有効
成分とする血小板凝集抑制剤に関するものであ
る。 先行技術 ５−フルオロウラシルは優れた制ガン作用を有
することが知られている。他方、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸は、魚油中に多く
含まれていることが報告されている。 本発明者等は５−フルオロウラシルの不飽和高
級脂肪酸アミドを種々合成し、それらの薬理活性
を鋭意研究した結果、ある種のアミドが優れた血
小板凝集抑制作用を有することを知つた。 発明の目的 本発明は血小板凝集阻止剤として有用な５−フ
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。 発明の具体的説明 本発明の目的は以下の各項の示す構成によつて
達成される。 すなわち、本発明は一般式 （式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤で
ある。 また、上記Ｒが18ないし24個の炭素原子を有す
るペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
であることが望ましい。 また、上記Ｒが５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸から誘導されるアシル基であること
が望ましい。 本発明によつて提供される前記一般式で示され
る５−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定
義としてのペンタエン高級脂肪酸から誘導される
アシル基とは、炭素鎖中に５個の二重結合を有す
る高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸基を除い
た基を意味する。高級脂肪酸としては18ないし24
個の炭素原子を有するものが好適である。 前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体
として最も好ましい化合物は、１−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイル）−５−フルオ
ロウラシルであるが、他の例として１−（７，10，
13，16，19−ドコサペンタエノイル）−５−フル
オロウラシルを挙げることができる。 本発明の前記式で示される化合物は、ペンタエ
ン高級脂肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤
の存在下で反応させるか、あるいはペンタエン高
級脂肪酸の反応性誘導体と５−フルオロウラシル
とを反応させることによつて得られる。縮合剤の
例としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ブロモ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド等が挙げられ
る。２−クロロ−１−メチルピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホン酸塩及び２−ブロモ−１−メチル
ピリジニウムアイオダイドは通常トリエチルアミ
ン，トリブチルアミンのような第三級アミンの存
在下で使用できる。これらの縮合剤を使用する場
合は、塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン等の非プロトン性
溶媒が用いられる。 ペンタエン高級脂肪酸の反応性誘導体としては
酸塩化物が挙げられる。該反応性誘導体を使用す
る場合は溶媒に特に制限はなく、塩化メチレン，
クロロホルム，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，テトラヒドロフラン，ベンゼン，
トルエン等の有機溶媒が広く使用される。 反応は通常−20℃ないし120℃で約0.5〜10時間
行われる。反応終了後所望の生成物は常法に従つ
て反応混合物中から採取される。例えば、反応混
合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフイー処理すると所望のエステル
が純品として得られる。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分とする血小板凝集抑制剤の投与量は活性成分と
しては成人１日量約0.1〜10ｇであり、必要によ
り数回に分けて投与する。 投与方法は経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。 本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カプセル剤，
顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例
としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，と
うもろこしでんぷん、馬鈴薯でんぷん，砂糖，ラ
クトース，タルク，ステアリン酸マグネシウム，
アラビアゴム等が挙げられる。錠剤は常法に従つ
てコーテイングしてもよい。本発明の化合物は、
上記の固形剤の他に、油性懸濁剤，シロツプのよ
うな液剤とすることもできる。 本発明の化合物は、その分子中に５個の二重結
合を有するので、安定化させる目的で製剤中にα
−トコフエロール，２，６−ジ第三ブチル−ｐ−
クレゾール（BHT）等を配合させることもでき
る。あるいは本発明の化合物をサイクロデキスト
リン等で包接して安定化させることもできる。 次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに
具体的に説明する。 製造例 アルゴン気流中、無水１，２−ジクロロエタン
（５ml）に５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸（278mg）を溶解し、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩
（303mg），５−フルオロウラシル（120mg），トリ
エチルアミン（204mg）を順番に加え、室温で24
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られた残
渣にｎ−ペンタン（10ml），水（５ml）を加えて
撹拌する。ついで、0.5N−蓚酸でPHを約４とし、
ｎ−ペンタンで抽出する。 ｎ−ペンタン層を水洗し、芒硝により乾燥す
る。抽出液を減圧乾固して得られる残渣をセフア
デツクス（Sephadex）LH−20（30ｇ）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン
溶出部から溶媒を留去して１−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−５−フルオロウ
ラシル（196mg，収率51％）が得られた。このも
のの物理化学的データは下記の通りである。 IR（CHCl3）νnaxcm-1：1740，1725，1680，
1320，1255 NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H，ｔ，Ｊ＝7.3
Hz，−CH2 −CH3 ），5.37（10H，ｍ，−CH＝
CH−），8.29（1H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz， 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ耳介静脈より９容の血液
を採取する。 該血液を900rpmで10分間遠心分離し、上清部
分から血小板に富む血漿（Platelet Rich
Plasma，以下PRPと言う）を得る。該上清の3/
４を採取し、3000rpmで15分間遠心分離し、上清
部分に乏血小板血漿（Platelet Poor Plasma，
以下PPPと言う）を得る。 血小板凝集能の測定には、PRPをPPPで希釈
し、血小板数を約50万個／μに調整したものを
用いた。 250μの該調整PRPをキユベツトに入れ37℃
恒温槽で３分間加温し、１−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−５−フルオロウ
ラシルの溶液（1.2×10-2Mエタノール溶液を
0.05Mトリス緩衝液で希釈）25μを加えて５分
間インキユベートした後、凝集誘起剤であるアラ
キドン酸の溶液（3.2×10-1Mエタノール溶液を
トリス緩衝等張食塩水溶液で希釈）25μを加
え、血小板凝集の抑制率を測定した。アラキドン
酸（３×10-4M）によつて誘起される血小板凝集
に対する１−（５，８，11，14，17−エイコサペ
ンタエノイル−５−フルオロウラシルの抑制率
は、7.5×10-5M用量で40.2％，１×10-4M用量で
100％であつた。これに対して５，８，11，14，
17−エイコサペンタエン酸の抑制率は１×10-4M
用量で70.9％であつた。 急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD50値は800mg／Kg以上であり、高い安全性が
確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、アラキドン酸によつて誘起さ
れる血小板凝集作用を顕著に抑制する。
成分とする血小板凝集抑制剤に関するものであ
る。 先行技術 ５−フルオロウラシルは優れた制ガン作用を有
することが知られている。他方、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸は、魚油中に多く
含まれていることが報告されている。 本発明者等は５−フルオロウラシルの不飽和高
級脂肪酸アミドを種々合成し、それらの薬理活性
を鋭意研究した結果、ある種のアミドが優れた血
小板凝集抑制作用を有することを知つた。 発明の目的 本発明は血小板凝集阻止剤として有用な５−フ
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。 発明の具体的説明 本発明の目的は以下の各項の示す構成によつて
達成される。 すなわち、本発明は一般式 （式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤で
ある。 また、上記Ｒが18ないし24個の炭素原子を有す
るペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
であることが望ましい。 また、上記Ｒが５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸から誘導されるアシル基であること
が望ましい。 本発明によつて提供される前記一般式で示され
る５−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定
義としてのペンタエン高級脂肪酸から誘導される
アシル基とは、炭素鎖中に５個の二重結合を有す
る高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸基を除い
た基を意味する。高級脂肪酸としては18ないし24
個の炭素原子を有するものが好適である。 前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体
として最も好ましい化合物は、１−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイル）−５−フルオ
ロウラシルであるが、他の例として１−（７，10，
13，16，19−ドコサペンタエノイル）−５−フル
オロウラシルを挙げることができる。 本発明の前記式で示される化合物は、ペンタエ
ン高級脂肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤
の存在下で反応させるか、あるいはペンタエン高
級脂肪酸の反応性誘導体と５−フルオロウラシル
とを反応させることによつて得られる。縮合剤の
例としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ブロモ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド等が挙げられ
る。２−クロロ−１−メチルピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホン酸塩及び２−ブロモ−１−メチル
ピリジニウムアイオダイドは通常トリエチルアミ
ン，トリブチルアミンのような第三級アミンの存
在下で使用できる。これらの縮合剤を使用する場
合は、塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン等の非プロトン性
溶媒が用いられる。 ペンタエン高級脂肪酸の反応性誘導体としては
酸塩化物が挙げられる。該反応性誘導体を使用す
る場合は溶媒に特に制限はなく、塩化メチレン，
クロロホルム，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，テトラヒドロフラン，ベンゼン，
トルエン等の有機溶媒が広く使用される。 反応は通常−20℃ないし120℃で約0.5〜10時間
行われる。反応終了後所望の生成物は常法に従つ
て反応混合物中から採取される。例えば、反応混
合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフイー処理すると所望のエステル
が純品として得られる。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分とする血小板凝集抑制剤の投与量は活性成分と
しては成人１日量約0.1〜10ｇであり、必要によ
り数回に分けて投与する。 投与方法は経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。 本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カプセル剤，
顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例
としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，と
うもろこしでんぷん、馬鈴薯でんぷん，砂糖，ラ
クトース，タルク，ステアリン酸マグネシウム，
アラビアゴム等が挙げられる。錠剤は常法に従つ
てコーテイングしてもよい。本発明の化合物は、
上記の固形剤の他に、油性懸濁剤，シロツプのよ
うな液剤とすることもできる。 本発明の化合物は、その分子中に５個の二重結
合を有するので、安定化させる目的で製剤中にα
−トコフエロール，２，６−ジ第三ブチル−ｐ−
クレゾール（BHT）等を配合させることもでき
る。あるいは本発明の化合物をサイクロデキスト
リン等で包接して安定化させることもできる。 次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに
具体的に説明する。 製造例 アルゴン気流中、無水１，２−ジクロロエタン
（５ml）に５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸（278mg）を溶解し、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩
（303mg），５−フルオロウラシル（120mg），トリ
エチルアミン（204mg）を順番に加え、室温で24
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られた残
渣にｎ−ペンタン（10ml），水（５ml）を加えて
撹拌する。ついで、0.5N−蓚酸でPHを約４とし、
ｎ−ペンタンで抽出する。 ｎ−ペンタン層を水洗し、芒硝により乾燥す
る。抽出液を減圧乾固して得られる残渣をセフア
デツクス（Sephadex）LH−20（30ｇ）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン
溶出部から溶媒を留去して１−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−５−フルオロウ
ラシル（196mg，収率51％）が得られた。このも
のの物理化学的データは下記の通りである。 IR（CHCl3）νnaxcm-1：1740，1725，1680，
1320，1255 NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H，ｔ，Ｊ＝7.3
Hz，−CH2 −CH3 ），5.37（10H，ｍ，−CH＝
CH−），8.29（1H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz， 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ耳介静脈より９容の血液
を採取する。 該血液を900rpmで10分間遠心分離し、上清部
分から血小板に富む血漿（Platelet Rich
Plasma，以下PRPと言う）を得る。該上清の3/
４を採取し、3000rpmで15分間遠心分離し、上清
部分に乏血小板血漿（Platelet Poor Plasma，
以下PPPと言う）を得る。 血小板凝集能の測定には、PRPをPPPで希釈
し、血小板数を約50万個／μに調整したものを
用いた。 250μの該調整PRPをキユベツトに入れ37℃
恒温槽で３分間加温し、１−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−５−フルオロウ
ラシルの溶液（1.2×10-2Mエタノール溶液を
0.05Mトリス緩衝液で希釈）25μを加えて５分
間インキユベートした後、凝集誘起剤であるアラ
キドン酸の溶液（3.2×10-1Mエタノール溶液を
トリス緩衝等張食塩水溶液で希釈）25μを加
え、血小板凝集の抑制率を測定した。アラキドン
酸（３×10-4M）によつて誘起される血小板凝集
に対する１−（５，８，11，14，17−エイコサペ
ンタエノイル−５−フルオロウラシルの抑制率
は、7.5×10-5M用量で40.2％，１×10-4M用量で
100％であつた。これに対して５，８，11，14，
17−エイコサペンタエン酸の抑制率は１×10-4M
用量で70.9％であつた。 急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD50値は800mg／Kg以上であり、高い安全性が
確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、アラキドン酸によつて誘起さ
れる血小板凝集作用を顕著に抑制する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ２ 前記一般式中Ｒが18ないし24個の炭素原子を
有するペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の５−フル
オロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集
抑制剤。 ３ 前記一般式中Ｒが５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸から誘導されるアシル基である
特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシ
ル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57221501A JPS59110682A (ja) | 1982-12-17 | 1982-12-17 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57221501A JPS59110682A (ja) | 1982-12-17 | 1982-12-17 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59110682A JPS59110682A (ja) | 1984-06-26 |
| JPH0333689B2 true JPH0333689B2 (ja) | 1991-05-20 |
Family
ID=16767694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57221501A Granted JPS59110682A (ja) | 1982-12-17 | 1982-12-17 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59110682A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6024102B2 (ja) * | 1975-01-22 | 1985-06-11 | 旭化成株式会社 | ５−フルオロウラシル誘導体の製法 |
-
1982
- 1982-12-17 JP JP57221501A patent/JPS59110682A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59110682A (ja) | 1984-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1265517A (fr) | DERIVES DE L'ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE | |
| JP3231043B2 (ja) | 薬理活性を有する硝酸エステルおよびその製法 | |
| EP0051020B1 (fr) | Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2514350A1 (fr) | N-(4- (3-aminopropyl) aminobutyl)-2-(o-guanidino (acide gras)amido)-ethanamides substitues en position 2 et leurs sels, procede pour leur preparation et leur application therapeutique | |
| US5461036A (en) | Spicamycin derivatives and their use as anticancer agents | |
| JP2691679B2 (ja) | オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| BE897516A (fr) | Nouveaux derives de la desoxyuridine leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH0368845B2 (ja) | ||
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| JPH0333689B2 (ja) | ||
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE1004365A4 (fr) | Derive nucleotidique. | |
| JPH0560478B2 (ja) | ||
| JPS5967264A (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
| US4379793A (en) | Process for synthesis of esters of N-(4'-hydroxyphenyl)acetamide with derivatives of 5-benzoil-1-methyl pyrrole-2-acetic acids | |
| JPS626714B2 (ja) | ||
| JP3009716B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| BE856403A (fr) | Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant | |
| CA2196102A1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH07206838A (ja) | 新規なアスコフラノン誘導体並びにそれらを有効成分とする血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケイション阻害剤及び抗酸化剤 | |
| JPS626704B2 (ja) | ||
| EP0412015B1 (fr) | Nouveaux dérivés N-(vincristinoyl-23) et N-(noranhydro-5' vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS62174060A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 |