JPH0368845B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0368845B2 JPH0368845B2 JP58075427A JP7542783A JPH0368845B2 JP H0368845 B2 JPH0368845 B2 JP H0368845B2 JP 58075427 A JP58075427 A JP 58075427A JP 7542783 A JP7542783 A JP 7542783A JP H0368845 B2 JPH0368845 B2 JP H0368845B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- present
- platelet aggregation
- higher fatty
- fatty acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、５−フルオロウラシル誘導体を有効
成分とする血小板凝集抑制剤に関するものであ
る。
成分とする血小板凝集抑制剤に関するものであ
る。
本発明によつて提供される５−フルオロウラシ
ル誘導体は、強力な血小板凝集抑制作用を有する
ものである。
ル誘導体は、強力な血小板凝集抑制作用を有する
ものである。
先行技術
５−フルオロウラシルは優れた制ガン作用を有
することが知られている。他方、４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエン酸は、魚油中に多
く含まれていることが報告されている。
することが知られている。他方、４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエン酸は、魚油中に多
く含まれていることが報告されている。
本発明者等は５−フルオロウラシルのヘキサエ
ン高級脂肪酸アミドを合成し、その薬理活性を鋭
意研究した結果、優れた血小板凝集抑制作用を有
することを知つた。
ン高級脂肪酸アミドを合成し、その薬理活性を鋭
意研究した結果、優れた血小板凝集抑制作用を有
することを知つた。
発明の目的
本発明は血小板凝集抑制剤として有用な５−フ
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。
発明の具体的説明
本発明は一般式
（式中Ｒはヘキサエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤で
ある。
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤で
ある。
本発明によつて提供される前記一般式で示され
る５−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定
義としてのヘキサエン高級脂肪酸から誘導される
アシル基とは、炭素鎖中に６個のシス配置二重結
合を有する高級脂肪酸のカルボキシル基中の水酸
基を除いた基を意味する。高級脂肪酸としては22
〜24個の炭素原子を有するものが好適である。
る５−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定
義としてのヘキサエン高級脂肪酸から誘導される
アシル基とは、炭素鎖中に６個のシス配置二重結
合を有する高級脂肪酸のカルボキシル基中の水酸
基を除いた基を意味する。高級脂肪酸としては22
〜24個の炭素原子を有するものが好適である。
前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体
として最も好ましい化合物は、１−（４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−フル
オロウラシルである。
として最も好ましい化合物は、１−（４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−フル
オロウラシルである。
本発明の前記式で示される化合物は、ヘキサエ
ン高級脂肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤
の存在下で反応させるか、あるいはヘキサエン高
級脂肪酸の反応誘導体と５−フルオロウラシルと
を反応させることによつて得られる。縮合剤の例
としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
−ｐ−トルエンスルホン酸塩及び２−プロモ−１
−メチルピリジニウムアイオダイド等が挙げられ
る。ヘキサエン高級脂肪酸の反応性誘導体として
は酸塩化物，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエ
ステル体等が挙げられる。
ン高級脂肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤
の存在下で反応させるか、あるいはヘキサエン高
級脂肪酸の反応誘導体と５−フルオロウラシルと
を反応させることによつて得られる。縮合剤の例
としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
−ｐ−トルエンスルホン酸塩及び２−プロモ−１
−メチルピリジニウムアイオダイド等が挙げられ
る。ヘキサエン高級脂肪酸の反応性誘導体として
は酸塩化物，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエ
ステル体等が挙げられる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は血小板
凝集阻止作用を有するという特徴を有する。投与
量は症状により異なるが成人１日量約0.1〜5gで
あり、必要により１〜３回投与する。投与方法は
経口投与あるいは静注，皮下注のいずれかの投与
方法から適宜選択される。
凝集阻止作用を有するという特徴を有する。投与
量は症状により異なるが成人１日量約0.1〜5gで
あり、必要により１〜３回投与する。投与方法は
経口投与あるいは静注，皮下注のいずれかの投与
方法から適宜選択される。
本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カプセル剤，
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例と
しては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，とう
もろこしでんぷん，馬鈴薯でんぷん，砂糖，ラク
トース，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ア
ラビアゴム等が挙げられる。錠剤は常法に従つて
コーテイングしてもよい。本発明の化合物は、上
記の固形剤の他に、油性懸濁剤，シロツプのよう
な液剤とすることもできる。
は賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カプセル剤，
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例と
しては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，とう
もろこしでんぷん，馬鈴薯でんぷん，砂糖，ラク
トース，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ア
ラビアゴム等が挙げられる。錠剤は常法に従つて
コーテイングしてもよい。本発明の化合物は、上
記の固形剤の他に、油性懸濁剤，シロツプのよう
な液剤とすることもできる。
本発明の化合物は、分子中に６個の二重結合を
有するので、安定化剤としてα−トコフエロー
ル，α−トコトリエノール等を配合させることも
できる。あるいは本発明の化合物はサイロデキス
トリンで包接して安定化させることができる。
有するので、安定化剤としてα−トコフエロー
ル，α−トコトリエノール等を配合させることも
できる。あるいは本発明の化合物はサイロデキス
トリンで包接して安定化させることができる。
次に製造例及び試験例を示して本発明をさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
製造例
アルゴン気流下，無水１，２−ジクロロエタン
（５ml）に４，７，10，13，16，19−ドコサヘキ
サエン酸（361mg）を溶解し、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩
（363mg），５−フルオロウラシル（143mg），ト
リエチルアミン（245mg）を順番に加え、室温に
て24時間撹拌する。反応液を凝縮した後、ｎ−ペ
ンタン（10ml），水（５ml）を加えて撹拌する。
ついで、0.5N−蓚酸でpHを約４とし、ｎ−ペン
タンで抽出する。ｎ−ペンタン層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝乾燥する。抽出液を減圧乾固して得
られる残渣をセフアデツクス（Sephadex）LH
−20（30g）を用いたカラムクロマトグラフイー
に付し、塩化メチレン溶出部から、１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−
フルオロウラシル（287mg，59％）が得られた。
このものの物理化学的データは下記の通りであ
る。
（５ml）に４，７，10，13，16，19−ドコサヘキ
サエン酸（361mg）を溶解し、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩
（363mg），５−フルオロウラシル（143mg），ト
リエチルアミン（245mg）を順番に加え、室温に
て24時間撹拌する。反応液を凝縮した後、ｎ−ペ
ンタン（10ml），水（５ml）を加えて撹拌する。
ついで、0.5N−蓚酸でpHを約４とし、ｎ−ペン
タンで抽出する。ｎ−ペンタン層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝乾燥する。抽出液を減圧乾固して得
られる残渣をセフアデツクス（Sephadex）LH
−20（30g）を用いたカラムクロマトグラフイー
に付し、塩化メチレン溶出部から、１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−
フルオロウラシル（287mg，59％）が得られた。
このものの物理化学的データは下記の通りであ
る。
IR（CHC3）νmax cm-1：1725，1680，
1325，1260 NMR（CDC3）δ（ppm））：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），3.20（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），5.38
（12H，ｍ，オレフインプロトン） 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。250μの
該PRPをキユベツトに入れ、37℃恒温槽で２分
間加温し、１−（４，７，10，13，16，19−ドコ
サヘキサエノイル）−５−フルオロウラシルの溶
液〔1.4×10-2Mエタノール溶液をトリス緩衝等
張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈〕
20μを加えて３分間インキユベートとした後、
凝集惹起剤であるアラキドン酸（100μM）10μを
加え、血小板凝集を測定した。アラキドン酸によ
つて誘起される血小板凝集に対する１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−
フルオロウラシルの50％抑制濃度は９×10-5Mで
あつた。
1325，1260 NMR（CDC3）δ（ppm））：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），3.20（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），5.38
（12H，ｍ，オレフインプロトン） 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。250μの
該PRPをキユベツトに入れ、37℃恒温槽で２分
間加温し、１−（４，７，10，13，16，19−ドコ
サヘキサエノイル）−５−フルオロウラシルの溶
液〔1.4×10-2Mエタノール溶液をトリス緩衝等
張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈〕
20μを加えて３分間インキユベートとした後、
凝集惹起剤であるアラキドン酸（100μM）10μを
加え、血小板凝集を測定した。アラキドン酸によ
つて誘起される血小板凝集に対する１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキサエノイル）−５−
フルオロウラシルの50％抑制濃度は９×10-5Mで
あつた。
対照として、５−フルオロウラシルについても
同様の試験を行つた。50％抑制濃度は１×10-4M
であつた。
同様の試験を行つた。50％抑制濃度は１×10-4M
であつた。
急性毒性
ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
１−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエ
ノイル）−５−フルオロウラシルのLD50値は
800mg／Kg以上であり、高い安全性が確認され
た。
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
１−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエ
ノイル）−５−フルオロウラシルのLD50値は
800mg／Kg以上であり、高い安全性が確認され
た。
発明の作用効果
本発明によれば、血小板凝集作用を著明に抑制
する５−フルオロウラシル誘導体が提供される。
する５−フルオロウラシル誘導体が提供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはヘキサエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基である）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ２ 前記一般式中Ｒが４，７，10，13，16，19−
ドコサヘキサエン酸から誘導されるアシル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラ
シル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58075427A JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58075427A JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59204175A JPS59204175A (ja) | 1984-11-19 |
| JPH0368845B2 true JPH0368845B2 (ja) | 1991-10-30 |
Family
ID=13575896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58075427A Granted JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59204175A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994392A (en) | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| WO2006117664A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pronova Biopharma Norge As | New dha derivatives and their use as medicaments |
| KR101255650B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2013-04-16 | 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 | 새로운 ｄｈａ 유도체 및 약제로서의 용도 |
| CN101535238A (zh) | 2006-11-01 | 2009-09-16 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6024102B2 (ja) * | 1975-01-22 | 1985-06-11 | 旭化成株式会社 | ５−フルオロウラシル誘導体の製法 |
-
1983
- 1983-04-28 JP JP58075427A patent/JPS59204175A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59204175A (ja) | 1984-11-19 |
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