JPH0366297B2

JPH0366297B2 -

Info

Publication number: JPH0366297B2
Application number: JP20862086A
Authority: JP
Inventors: Kohei Furuya; Hisao Okazaki; Yoshio Tsujita; Seigo Iwato; Kyoshi Hamano
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-09-13
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1991-10-16
Also published as: JPS62174040A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
3″−ヒドロキシ−ML−236B誘導体およびその製
造法に関する。従来、前記一般式（）において、3″位のヒド
ロキシ基が水素原子で置換されたML−236B誘導
体は例えば特開昭50−155690号、同53−56314号、
同53−84954号に記載されており、また、6′位の
水素原子がメチル基で置換されたMB−530B誘
導体は米国特許第4376863号に記載されており、
いずれもコレステロール合成阻害作用を示すこと
が知られている。本発明者らは、前記一般式（）を有するカル
ボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステル
またはその閉環ラクトン体がいずれもコレステロ
ール合成阻害作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。本発明の前記一般式（）を有する化合物の薬
理上許容しうる塩としては例えば金属塩、アミノ
酸塩またはアミン塩である。金属塩としては例え
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニツケル塩およびコバルト塩などがあげられ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらに
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および
アルミニウム塩が最も好適である。アミノ酸塩と
しては例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、
α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性
アミノ酸が好適である。アミノ塩としては例えば
ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグ
リシンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなど
が好適である。前記一般式（）を有する化合物のエステルと
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの
アルキルエステルをあげることができる。好適に
はメチルである。前記一般式（）を有する化合物の閉環ラクト
ン体とは、式（）が次の閉環構造式で示される
化合物をいう。本発明によつて得られる前記一般式（）を有
するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、その
エステルまたはその閉環ラクトン体としては、例
えば以下に記載する化合物をあげることができ
る。１ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸２ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸ナト
リウム塩３ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸カリ
ウム塩４ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸カル
シウム塩５ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸アル
ミニウム塩６ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸アル
ギニン塩７ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸リジ
ン塩８ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸ｔ−
オクチルアミン塩９ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸Ｄ−
フエニルグリシンエチルエステル塩 10 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸メチ
ルエステル 11 3″−ヒドロキシ−ML−236ラクトン体本発明の前記一般式（）においては、置換分
の配置により種々の幾何異性体が存在する。また、不斉炭素原子の存在により種々の光学異
性体も存在する。前記一般式（）においては、
これらの異性体およびこれらの異性体の混合物が
すべて単一の式で示されている。従つて、本発明
においては、前記一般式（）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステルまた
はその閉環ラクトン体には、これらの異性体のみ
ならず、これらの異性体の混合物をも全て包むも
のである。本発明の目的化合物は、コレステロールの合成
を阻害することにより血中の脂質を低下させる作
用を有し、例えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防
薬として医薬に使用することができる。これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.2〜200mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。本発明の原料物質である例えばML−236Bラク
トン体およびML−236Bカルボン酸は前述の如く
既知物質であり、青カビの一種ペニシリウム・チ
トリヌムの代謝産物より分離、精製される。その
化学構造式は次式およびで示される通りであり、実験動物から分離した酵
素系や培養細胞系においてコレステロールの生合
成をその律速酵素の３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル・コエンザイムＡリダクターゼと競合
することにより阻害し、動物の個体レベルにおい
ても強力な血清コレステロールの低下作用を示す
ことが知られている（特開昭50−155690号、アテ
ロスクレローシス（Atherosclerosis），32，307
〜313，1979年）。本発明の目的化合物は式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
ML−236B誘導体を、3″−ヒドロキシ化変換菌ま
たはその無細胞抽出液と接触させて酵素的に水酸
化し、次いで得られた変換反応物を所望により加
水分解反応、塩形成反応、エステル化反応または
ラクトン化反応に付し、反応液から採取すること
によつて得られる。前記原料化合物を前記一般式（）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステ
ルまたはその閉環ラクトン体に変換せしめ得る微
生物としてはストレプトミセス属があげられる。ストレプトミセス属に属する微生物の中、特にストレプトミセス・エスピー
（Streptomycessp.）SANK62285（微工研条寄
第1142号）ストレプトミセス・エスピー
（Streptomycessp.）SANK62385（微工研条寄
第1143号）ストレプトミセス・エスピー
（Streptomycessp.）SANK62485（微工研条寄
第1144号）が90％以上の変換率でML−236B誘導体を3″−ヒ
ドロキシ−ML−236B誘導体に変換する能力を有
する。これらの菌株の菌学的性状は次の通りである。１形態学的特徴形態はISP〔インターナシヨナル・ストレプト
マイセス・プロジエクト（International
Streptomyces Project）〕規定の培地上、28℃、
14日間培養後、光学および電子顕微鏡下で観察し
た。SANK62285、SANK62385および
SANK62485株とも基生菌糸は分枝して良く伸長
し、気菌糸は単純分枝である。 SANK62285株の胞子鎖の形態は直状を示し、
胞子は球形〜卵形でその表面構造は平滑を示す。
SANK62385株およびSANK62485株の胞子鎖の
形態は螺旋状を示し、胞子は球形〜楕円形で、そ
の表面構造は平滑である。SANK62285、
SANK62385およびSANK62485株にはいずれも
気菌糸の車軸分枝、菌核、胞子のうなどの特殊器
官は観察されなかつた。２各種培養基上の諸性質各種培養基上で28℃、14日間培養後の性状は第
１〜３表に示す通りである。色調の表示は日本色
彩研究所版、“標準色票”のカラーチツプ・ナン
バーを表わす。

【表】

【表】３生理学的性質 SANK62285、SANK62385およびSANK62485
株の生理学的性質は第４〜６表に示す通りであ
る。

【表】

【表】ゼラチンの液化陽性

【表】また、プリドハム・ゴトリーブ寒天培地を使用
して、14日間培養後炭素源の資化性を調べた。
SANK62285、SANK62385およびSANK62485株
は炭素源無添加の対照培地でも若干の生育がみら
れるため、正確な資化性を記述することは困難で
ある。尚、参考のため第７表に対照を−とした時
の相対的な資化性を示した。

【表】４菌体成分について SANK62285、SANK62385およびSANK62485
株の細胞壁はビー・ベツカーらの方法〔B.
Beckeret al.，アプライド・マイクロバイオロジ
ー（Applied Microbiology），12巻，421〜423
頁，1964年〕に従い検討した結果、Ｌ，Ｌ−ジア
ミノピメリン酸およびグリシンが検出されたこと
から、細胞壁タイプであることが確認された。
また、SANK62285、SANK62385および
SANK62485株の全細胞中の糖成分をエム・ピ
ー・レシエバリエの方法〔M.P.Lechevalier，ジ
ヤーナル・オブ・ラボラトリイ・アンド・クリニ
カル・メデイシン（Journal of Laboratory and
Clinical Madicine），71巻，934頁，1968年〕に
従い検討した結果、特徴的なパターンは認められ
なかつた。以上のことから、本菌株３株は放線菌の中でも
ストレプトマイセス属に属することが判明したの
で、ストレプトマイセス・エスピー
（Streptomyces sp.）SANK62285、SANK62385
およびSANK62485と命名された。なお、SANK62285、SANK62385および
SANK62485株の同定はISP〔ジ・インターナシヨ
ナル・ストレプトマイセス・プロジエクト（The
International Streptomyces Project）〕基準、
バージーズ・マニユアル（Bergey's Manual of
Determinative Bacteriology）第８版、ジ・ア
クチノミセイテス（The Actinomycetes）第２
巻および放線菌に関する最近の文献によつて行つ
た。以上、SANK62285、SANK62385および
SANK62485株について説明したが、枚線菌の諸
性質は一定したものではなく、自然的、人工的に
容易に変化することは周知のとおりであり、本発
明で使用しうる菌株はストレプトマイセス属に属
し、ML−236B誘導体を3″−ヒドロキシ−ML−
236B誘導体に変換し得る菌株すべてを包含する
ものである。本発明の方法を実施するに際して、酵素的に水
酸化する方法としては、変換菌をその生育に適し
た培養条件下で培養し、ａ○原料化合物を培地中に
添加して接触させる方法ｂ○変換菌を培養・集菌
し、得られた変換菌菌体を原料化合物と接触させ
る方法、およびｃ○変換菌菌体から調製した無細胞
抽出液を原料化合物と接触させる方法などが採用
される。変換菌の培養方法としては、通常微生物が利用
しうる栄養物を含有する培地で培養することがで
きる。栄養源としては一般微生物培養に利用され
る公知のものが使用できる。例えば炭素源として
グルコース、シユークロース、澱粉、グリセリ
ン、水飴、糖密、大豆油等を使用しうる。また窒
素源としては大豆粉、水麦胚芽、肉エキス、ペプ
トン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸ア
ンモニウム等を使用しうる。その他必要に応じて
食塩、塩化カリ、炭酸カルシウム、隣酸塩等の無
機塩のほか、菌の発育を助け、前記水酸化能を有
する酵素の生産促進に必要な添加物を適宜組合せ
使用することができる。培養方法としては微生物
一般に用いられる培養法例えば液体培養法が可能
であり、工業的には深部培養法が適している。培養は好気的条件下で行なわれ、培養温度は20
〜37℃、好適には26〜28℃である。ａ○法は、原料化合物を添加し培養することによ
つて行なわれる。添加時期は、使用する変換菌の
至適培養条件、特に培養装置、培地組成、培地温
度等により異なるが、変換菌の水酸化能が高まり
はじめる時期がよく、通常は変換菌の培養開始後
２〜３日経過した時点が好ましい。原料化合物の
添加量は培地に対し0.01〜5.0％の範囲から選ば
れるが、0.05〜0.5％の範囲が好適である。原料
化合物添加後の培養は好気的条件で上記培養温度
で行なわれる。培養期間は原料化合物の添加後３
〜５日である。ｂ○法は、上記の方法により変換菌を少量の基質
の存在下で培養し、変換菌の水酸化能が最大とな
るまで培養する。即ち、水酸化能は培地の種類、
温度等によつて異なるが、通常は培養開始後４〜
５日で最大となるので、この時点で培養を終了す
る。集菌は培養物を遠心分離、過等の方法に付
すことによつて行なわれる。集菌された変換菌菌
体は通常生理食塩水、緩衝液等で洗浄して使用す
るのが好ましい。このようにして得られた変換菌菌体を原料化合
物と接触させるには、通常は水性媒体中、例えば
PH５〜９の隣酸塩緩衝液中で行なわれる。反応温
度は20〜45℃、好適には25〜30℃である。原料化
合物の濃度は通常0.01〜5.0％の範囲から選ばれ
る。反応時間は原料化合物の濃度、反応温度等に
よるが、通常１〜５日位である。ｃ○方法での無細胞抽出液は、上記の方法で得ら
れた変換菌菌体に物理的または化学的手段を適用
し、例えば磨砕、超音波処理等によつて菌体破壊
物として、また界面活性剤、酵素処理等によつて
菌体溶解液として得られる。このようにして得られた無細胞抽出液を原料化
合物と接触させる方法は、上記の変換菌菌体を原
料化合物と接触させる方法と同様に行なわれる。変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知
の方法で直接採取、分離、精製することができ
る。例えば生成物を過し、得られた液を酢酸
エチルのような水と混和しにくい有機溶媒で抽出
し、抽出液から溶媒を留去させたのち、得られた
粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ等を用いた
カラムクロマトグラフに付し、適切な溶離剤で溶
出することによつて分離、精製することができ
る。さらに、得られた生成物は所望により、化学的
常法に従つて加水分解反応、塩形成反応、エステ
ル化反応またはラクトン化反応に付すことによつ
て日的化合物に変え、容易に採取することができ
る。これらの方法はいずれも常法であり、例えば次
のような方法である。式（）を有するカルボン酸は、変換反応の生
成物がカルボン酸塩である場合、得られた液を
PH４以下、好ましくはPH３〜４に調整することに
よつて得られる。使用される酸としては目的化合
物に影響を与えるものでなければ有機酸または鉱
酸等に限定はなく、例えばトリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸などが好適に使用される。このようにして得られたカルボン酸は、抽出、
洗浄、脱水等の処理をした後、以下の反応に使用
することができる。式（）を有するカルボン酸の金属塩は、該金
属の水酸化物、炭酸塩等を水性溶媒中で上記カル
ボン酸と接触させることによつて得られる。使用
される水性溶媒としては例えば水；メタノール、
エタノールのようなアルコール類、アセトン、ｎ
−ヘキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒と水との
混合溶媒が好適である。特に親水性有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。反応は通常室温付近
で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で行
つてもよい。式（）を有するカルボン酸のアミン塩は、ア
ミンを水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させる
ことによつて得られる。使用される水性溶媒とし
ては例えば水；メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、アセトニトリルなどのニトリル類と水との混
合溶媒等をあげることができるが、好ましくは含
水アセトンである。反応は通常PH７〜8.5で室温
以下、特に５〜10℃で好適に行なわれる。反応は
瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られた
カルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目
的のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記
条件下で添加し、塩交換反応により得ることもで
きる。式（）を有するカルボン酸のアミノ塩は、ア
ミノ酸を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させ
ることによつて得られる。使用される水性溶媒と
しては例えば水；メタノール、エタノールなどの
アルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類と水との混合溶媒等をあげることができる。
反応は通常加熱下、好ましくは50〜60℃付近で行
なわれる。式（）を有するカルボン酸のアルキルエステ
ルは、上記で得られたカルボン酸をアルコールと
接触させることによつて得られる。この際、触媒
としては塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはフツ化ホ
ウ素、酸性イオン変換樹脂などが用いられ、溶媒
としては同一のアルコールまたはベンゼン、クロ
ロホルム、エーテル等反応に関与しないものが使
用される。あるいは、上記で得られたカルボン酸
をジアゾアルカンと接触させることによつて得ら
れる。反応は通常ジアゾアルカンのエーテル溶液
と接触させることによつて行なわれる。あるい
は、上記で得られたカルボン酸の金属塩にハロゲ
ン化アルキルを接触させることによつて得られ
る。使用される溶媒としては例えばジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、アセトンなどが好適である。反応はいずれも室温付近で好適に行なわれる
が、反応系の種類によつては必要に応じて加熱下
で行なつてもよい。式（）を有するカルボン酸のラクトン体は、
上記で得られたカルボン酸を触媒量の酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される酸として
は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの
有機酸または鉱酸が好適である。反応は通常室温
付近で好適に行なわれる。さらに、このようにして得られた目的化合物を
原料として、上記の化学的常法に従つて、他の目
的化合物に変えることもできる。このようにして得られた目的化合物は種々の方
法を適宜組合わせることによつて採取、分離、精
製することができる。例えば活性炭、シリカゲル
等の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロ
マト、あるいはセフアデツクスカラムによるゲル
過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムなど
の有機溶媒を用いての抽出などにより行なわれ
る。特に異性体の分離は、変換反応終了後、または
所望工程の終了後の適切な時期に上記の分離精製
手段により行うことができる。次に実施例を示すが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。実施例１ 3″−ヒドロキシ−ML−236ラクトン体グルコース20、ペプトン10、酵母エキス1.0
（ｇ／）PH7.0からなる培地100mlを含有する500
ml容の三角フラスコ４本にストレプトミセス・エ
スピーSANK62285株を接種し、28℃で48時間振
盪培養（220r.p.m）した。得られた種培養液150
mlを上記と同じ組成の培地15を含む30容ジヤ
ーフアーメンター２基にそれぞれ移し、消泡剤と
してCB−442を0.01％加えて通気量15／分、内
圧1.0Kg／cm²、撹拌速度100〜200r.p.m培養温度28
℃の条件下で45時間培養した。これにML−236
カルボン酸ナトリウム塩を最終濃度で0.1％にな
るように添加して更に50時間培養を続けた。培養
終了後、培養液を過し、液を得た。 15ジヤー２基分の液26をHP−20樹脂２
にSV4〜５で吸着させたのち水洗（８）し、
30％アセトン−水３、50％アセトン−水８の
溶媒で溶出した。50％アセトン−水溶出分画８
を減圧濃縮しアセトンを除去した。濃縮液4.6
を6N−塩酸でPH2.8〜3.0としたのち等量の酢酸エ
チル（４×２）で抽出した。この酢酸エチル抽
出液を飽和食塩水（４×２）で水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して濃縮し油状の濃縮物20ｇ
を得た。得られた油状濃縮物20ｇを乾燥した酢酸
エチル100mlに溶解し、これにトリフルオロ酢酸
0.5mlを加え50℃、３時間放置しラクトン化を行
つた。反応液を酢酸エチル400mlで希釈し、１％
重炭酸ナトリウム液で処理したのち飽和食塩水で
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この酢酸
エチル液を濃縮（100ml）し、析出した3″−ヒド
ロキシ−ML−236Bラクトン体の粗結晶12.8ｇを
別した。この粗結晶の一部をシリカゲルカラム
クロマト精製（Si−60，ｎ−ヘキサン−アセトン
０〜50v／ｖ％）して得られる純品3″−ヒドロキ
シ−ML−236Bラクトン体は以下の物理定数を示
す。１分子式：C₂₃H₃₄O₆ ２分子量：406（SIMS質量分析スペクトラム：
QM＋Ｈ，407）３赤外線吸収スペクトル：ν_naxcm^-1 KBr中で測定した赤外線吸収スペクトルは第
１図に示す通りである。４炭素−13−核磁気共鳴スペクトル：δ：ppm 重クロロホルム中、内部基準にテトラメチルシ
ランを使用して測定した炭素−13−核磁気共鳴ス
ペクトル（22.5MHz）は、以下のケミカケルシフ
ト（ppm）および多重度を示す。ケミカケルシフト多重度１ 10.9 Ｑ２ 13.8 Ｑ３ 20.0 Ｑ４ 20.9 Ｔ５ 23.6 Ｔ６ 26.2 Ｔ７ 30.9 Ｄ８ 32.7 Ｔ９ 36.9 Ｄ 10 36.0 Ｔ 11 37.6 Ｄ 12 38.6 Ｔ 13 45.9 Ｄ 14 62.5 Ｄ 15 68.1 Ｄ 16 68.4 Ｄ 17 76.2 Ｄ 18 123.6 Ｄ 19 128.1 Ｄ 20 132.8 Ｄ 21 133.7 Ｓ 22 170.8 Ｓ 23 175.7 Ｓ実施例２ 3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸ナトリ
ウム塩実施例１で得られた3″−ヒドロキシ−ML−
236Bラクトン体2.0ｇをメタノール200mlに溶解
し、これに蒸留水50mlを加えた。この溶液にほぼ
等モル量の水酸化ナトリウム液（0.25ｇ／40ml
H₂O）を40〜50℃で滴加した。この間ナトリウ
ム塩の生成は液体クロマト法で確認した。滴加後
約２時間で反応液をＮ−塩酸でPH8.5に調整した
のち減圧濃縮（50ml）しメタノールを除去し、水
層を凍結乾燥することにより3″−ヒドロキシ−
ML−236Bカルボン酸ナトリウム塩2.6ｇを得た。
3″−ヒドロキシ−ML−236Bカルボン酸ナトリウ
ム塩は以下の物理定数を示す。１分子式：C₂₃H₃₅O₇Na ２赤外線吸収スペクトル：ν_naxcm^-1 KBr中で測定した赤外線吸収スペクトルは第
２図に示す通りである。３プロトン−核磁気共鳴スペクトル：δ：ppm 重水中、内部基準にテトラメチルシランを使用
して測定したプロトン−核磁気共鳴スペクトル
（270PH）は第３図に示す通りである。４炭素−13−核磁気共鳴スペクトル：δ：ppm 重水中、内部基準にテトラメチルシランを使用
して測定した炭素−13−核磁気共鳴スペクトル
（22.5MHz）は、以下のケミカケルシフト（ppm）
および多重度を示す。ケミカケルシフト多重度１ 13.8 Ｑ２ 14.7 Ｑ３ 21.7 Ｑ４ 21.9 Ｄ５ 25.2 Ｔ６ 27.0 Ｄ７ 31.8 Ｄ８ 35.5 Ｔ９ 38.2 Ｔ 10 38.3 Ｔ 11 44.6 Ｔ 12 45.6 Ｔ 13 48.6 Ｄ 14 68.8 Ｄ 15 69.4 Ｄ 16 70.0 Ｄ 17 71.1 Ｄ 18 124.0 Ｄ 19 129.0 Ｄ 20 134.5 Ｄ 21 135.0 Ｓ 22 177.7 Ｓ 23 180.9 Ｓ実施例３ストレプトミセス・エスピーSANK62285株の
代りにそれぞれストレプトミセス・エスピー
SANK62385株および同SANK62485株を用いて、
実施例１および２と同様に実施して、3″−ヒドロ
キシ−ML−236Bラクトン体および3″−ヒドロキ
シ−ML−236Bカルボン酸ナトリウム塩が得られ
た。物理定数は実施例１および２で得られたものと
同じであつた。試験例コレステロール合成阻害作用前記一般式（）を有するカルボン酸、その薬
理上許容しうる塩、そのエステルまたはその閉環
ラクトン体からなる3″−ヒドロキシ−ML−236B
誘導体はコレステロール合成経路上の律速酵素と
して知られる３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リル・コエンザイムＡリダクーゼ（３−hydroxy
−３−methyl−glutaryl−Co Ａ reductase）
を特異的に阻害することが分つた。これら化合物
のコレステロール合成阻害作用〔ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.
Chem.）234巻2835頁（1959年）記載の方法で測
定〕を第８表に示す。

【表】トリウム塩
ML−236Bラクトン体(対照) 0.010

Claims

【特許請求の範囲】１式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
3″−ヒドロキシ−ML−236B誘導体。２式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
ML−236B誘導体を、式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
3″−ヒドロキシ−ML−236B誘導体に変換しうる
ストレプトミセス属に属する微生物を、ML−
236B誘導体を含有する培地で培養するか、ある
いはこの微生物の酵素抽出液とML−236B誘導体
とを接触せしめてML−236B誘導体を3″−ヒドロ
キシ−ML−236B誘導体に変換せしめ、変換反応
物を含む系より3″−ヒドロキシ−ML−236B誘導
体を採取することを特徴とする3″−ヒドロキシ−
ML−236B誘導体の製造法。