JPH0371116B2 - - Google Patents
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- JPH0371116B2 JPH0371116B2 JP56186641A JP18664181A JPH0371116B2 JP H0371116 B2 JPH0371116 B2 JP H0371116B2 JP 56186641 A JP56186641 A JP 56186641A JP 18664181 A JP18664181 A JP 18664181A JP H0371116 B2 JPH0371116 B2 JP H0371116B2
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- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
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- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/365—Nocardia
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- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
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- Y10S435/872—Nocardia
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本発明は
式
（式中、〜〜ＲはOHまたは……OHを示
す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しう
る塩、その低級アルキルエステルまたはその閉環
ラクトン体からなる３−ヒドロキシ−ML−236B
類誘導体の製造法に関する。 特開昭50−155690号公報およびジヤーナル・オ
ブ・アンチビオテイクス（Journal of
Antibiotics）、29巻、1346−1348頁（1976年）に
は、 式 を有するカルボン酸およびその閉環ラクトン体
は、コレステロール生合成をその律速酵素である
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエン
ザイムＡ・リダクターゼと競合することにより阻
害し、強力な血清コレステロールの低下作用を示
すことが知られている。また、特開昭53−84954
号公報には上記式（）のカルボン酸のアルキル
エステルが、特開昭53−56314号公報、特開昭54
−28828号公報および特願昭56−8696号（特開昭
57−123140号）明細書には上記式（）のカルボ
ン酸の金属塩、アミノ酸塩、および、アミン塩が
知られており、これらのML−236B類もまたコレ
ステロール合成阻害作用を示す。 本発明者等は、ML−236B類の誘導体について
研究し、特願昭55−76127号（特開昭57−2240号）
明細書において、動物に対するML−236Bラクト
ン体投与の代謝産物として３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体を得、あるいは特願昭55−
124385号（特開昭57−50894号）、特願昭55−
130311号（特開昭57−67575号）および特願昭56
−105967号（特開昭58−10572号）明細書におい
て、アブシジア属、カニンガメラ属、シンセフア
ラストラム属またはストレプトマイセス属に属す
る３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌
を、また特願昭56−40559号（特開昭57−155995
号）および特願昭56−105967号（特開昭58−
10572号）明細書において、ムコール属、リゾー
プス属、チゴリンクス属、シルシネラ属、アクチ
ノムコール属、ゴングノネラ属、フイコマイセス
属、モルチエレラ属、ピクノポラス属またはリゾ
クトニア属に属する３−ヒドロキシ−ML−236B
類誘導体変換菌を、上記ML−236B類を添加した
培地に培養し、培養物から３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体を採取した。そして３−ヒドロ
キシ−ML−236B類誘導体は、コレステロールの
合成を阻害することにより血中の脂質を低下させ
る作用を有し、例えば高脂血症治療剤、動脈硬化
予防薬として医薬に使用することができる。 これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.2〜200mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。 更に、本発明者等はML−236B類を３−ヒドロ
キシ−ML−236B類誘導体に変換しうる微生物を
検索し、ノルカデイア属に属する新菌を含む菌株
を見出し、本発明を完成した。 本発明は、式（）を有するカルボン酸、その
薬理上許容しうる塩、その低級アルキルエステル
またはその閉環ラクトン体からなる３−ヒドロキ
シ−ML−236B類誘導体の製造において、ノカル
デイア属に属する３−ヒドロキシ−ML−236B類
誘導体変換菌またはその無細胞抽出液を、式
（）を有するカルボン酸、その塩、その低級ア
ルキルエステルまたはその閉環ラクトン体からな
るML−236B類と接触せしめて酵素的に水酸化
し、次いで得られた変換反応物より３−ヒドロキ
シ−ML−236B類誘導体を採取することからなる
製造法である。 このようにして得られた３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体は所望により加水分解反応、塩
形成反応、エステル化反応またはラクトン化反応
に付すことによつて他の３−ヒドロキシ−ML−
236B類誘導体に変換することができる。 本明細書の以下の記載において、原料のML−
236B類は、ML−236Bカルボン酸、ML−236B
カルボン酸塩、ML−236Bカルボン酸低級アルキ
ルエステルおよびML−236Bラクトン体と称す
る。また目的物の式（）においてＲがOH
（β−水酸化体）である３−ヒドロキシ−ML−
236B類誘導体は、Ｍ−４カルボン酸、Ｍ−４カ
ルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸低級アルキルエス
テルおよびＭ−４ラクトン体と称し、Ｒが……
OH（α−水酸化体）である３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体はＭ−4′カルボン酸、Ｍ−4′カル
ボン酸塩、Ｍ−4′カルボン酸低級アルキルエステ
ルおよびＭ−4′ラクトン体と称する。 ML−236Bカルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸塩
およびＭ−4′カルボン酸塩の塩としては、薬理上
許容しうる塩、例えば金属塩、アミノ酸塩または
アミン塩である。金属塩としては例えばナトリ
ム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、お
よびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニツ
ケル塩およびコバルト塩などがあげられるが、こ
の中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアルミニウム塩が好適であり、さらにナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニ
ウム塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例
えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、α，γ−
ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性アミノ酸
が好適である。アミン塩としては例えばｔ−オク
チルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグリシンア
ルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなどが好適で
ある。 ML−236Bカルボン酸低級アルキルエステル、
Ｍ−４カルボン酸低級アルキルエステルおよびＭ
−4′カルボン酸低級アルキルエステルとしては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの低級ア
ルキルエステルをあげることができる。好適には
メチルである。ML−236Bラクトン体、Ｍ−４ラ
クトン体およびＭ−4′ラクトン体は、式（）お
よび式（）におけるヘキサヒドロナフタリン環
の８位の置換基が次の部分構造式を有する化合物
である。 これら原料のML−236B類のうち、特にカルボ
ン酸アルカリ金属塩、最適にはナトリウム塩また
カリウム塩が好適に用いられる。 本発明に使用されるノカルデイア属に属する３
−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌として
は、 ノカルデイア オートトロフイカ
SANK62781（Nocardia autotrophica SANK
62781） ノカルデイア オートトロフイカ subsp・キ
ヤンベリカsubsp・nov・SANK63881（Nocardia
autotrophica subsp・canberrica subsp・nov・
SANK62881） ノカルデイア オートトロフイカsubsp・アメ
チスチナsubsp・nov・SANK62981（Nocardia
autotrophica subsp・amethystina subsp・
nov・SANK62981） ノカルデイア オートトロフイカIFO12743
（Nocardia autotrophica IFO 12743） ノカルデイア アステロイデスIFO 3424
（Nocardia asteroides IFO 3424） ノカルデイア フアルシニカ ATCC3318
（Nocardia farcinica ATCC3318） ノカルデイア コエリアカ ATCC17040
（Nocardia coeliaca ATCC17040） 菌株があげられる。 これらのうち、土壌から新たに分離された
SANK62781，SANK62881およびSANK62981の
菌株の菌学的性質を、シヤーリングおよびゴツト
リーブの方法〔インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマテイツク・バクテリオロジー
（Internationai Journal of Systematic
Bacteriology），第16巻、313〜340頁、1966年〕
およびエス・エイ・ワクツスマン（Ｓ・Ａ・
Waksman）著「ゼ・アクチノミセーテス（The
Actinomycetes）」に準じて28℃、14日間にわた
つて観察した結果は下記のとおりである。 １ 形態学的特徴
す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しう
る塩、その低級アルキルエステルまたはその閉環
ラクトン体からなる３−ヒドロキシ−ML−236B
類誘導体の製造法に関する。 特開昭50−155690号公報およびジヤーナル・オ
ブ・アンチビオテイクス（Journal of
Antibiotics）、29巻、1346−1348頁（1976年）に
は、 式 を有するカルボン酸およびその閉環ラクトン体
は、コレステロール生合成をその律速酵素である
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエン
ザイムＡ・リダクターゼと競合することにより阻
害し、強力な血清コレステロールの低下作用を示
すことが知られている。また、特開昭53−84954
号公報には上記式（）のカルボン酸のアルキル
エステルが、特開昭53−56314号公報、特開昭54
−28828号公報および特願昭56−8696号（特開昭
57−123140号）明細書には上記式（）のカルボ
ン酸の金属塩、アミノ酸塩、および、アミン塩が
知られており、これらのML−236B類もまたコレ
ステロール合成阻害作用を示す。 本発明者等は、ML−236B類の誘導体について
研究し、特願昭55−76127号（特開昭57−2240号）
明細書において、動物に対するML−236Bラクト
ン体投与の代謝産物として３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体を得、あるいは特願昭55−
124385号（特開昭57−50894号）、特願昭55−
130311号（特開昭57−67575号）および特願昭56
−105967号（特開昭58−10572号）明細書におい
て、アブシジア属、カニンガメラ属、シンセフア
ラストラム属またはストレプトマイセス属に属す
る３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌
を、また特願昭56−40559号（特開昭57−155995
号）および特願昭56−105967号（特開昭58−
10572号）明細書において、ムコール属、リゾー
プス属、チゴリンクス属、シルシネラ属、アクチ
ノムコール属、ゴングノネラ属、フイコマイセス
属、モルチエレラ属、ピクノポラス属またはリゾ
クトニア属に属する３−ヒドロキシ−ML−236B
類誘導体変換菌を、上記ML−236B類を添加した
培地に培養し、培養物から３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体を採取した。そして３−ヒドロ
キシ−ML−236B類誘導体は、コレステロールの
合成を阻害することにより血中の脂質を低下させ
る作用を有し、例えば高脂血症治療剤、動脈硬化
予防薬として医薬に使用することができる。 これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.2〜200mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。 更に、本発明者等はML−236B類を３−ヒドロ
キシ−ML−236B類誘導体に変換しうる微生物を
検索し、ノルカデイア属に属する新菌を含む菌株
を見出し、本発明を完成した。 本発明は、式（）を有するカルボン酸、その
薬理上許容しうる塩、その低級アルキルエステル
またはその閉環ラクトン体からなる３−ヒドロキ
シ−ML−236B類誘導体の製造において、ノカル
デイア属に属する３−ヒドロキシ−ML−236B類
誘導体変換菌またはその無細胞抽出液を、式
（）を有するカルボン酸、その塩、その低級ア
ルキルエステルまたはその閉環ラクトン体からな
るML−236B類と接触せしめて酵素的に水酸化
し、次いで得られた変換反応物より３−ヒドロキ
シ−ML−236B類誘導体を採取することからなる
製造法である。 このようにして得られた３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体は所望により加水分解反応、塩
形成反応、エステル化反応またはラクトン化反応
に付すことによつて他の３−ヒドロキシ−ML−
236B類誘導体に変換することができる。 本明細書の以下の記載において、原料のML−
236B類は、ML−236Bカルボン酸、ML−236B
カルボン酸塩、ML−236Bカルボン酸低級アルキ
ルエステルおよびML−236Bラクトン体と称す
る。また目的物の式（）においてＲがOH
（β−水酸化体）である３−ヒドロキシ−ML−
236B類誘導体は、Ｍ−４カルボン酸、Ｍ−４カ
ルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸低級アルキルエス
テルおよびＭ−４ラクトン体と称し、Ｒが……
OH（α−水酸化体）である３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体はＭ−4′カルボン酸、Ｍ−4′カル
ボン酸塩、Ｍ−4′カルボン酸低級アルキルエステ
ルおよびＭ−4′ラクトン体と称する。 ML−236Bカルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸塩
およびＭ−4′カルボン酸塩の塩としては、薬理上
許容しうる塩、例えば金属塩、アミノ酸塩または
アミン塩である。金属塩としては例えばナトリ
ム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、お
よびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニツ
ケル塩およびコバルト塩などがあげられるが、こ
の中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアルミニウム塩が好適であり、さらにナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニ
ウム塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例
えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、α，γ−
ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性アミノ酸
が好適である。アミン塩としては例えばｔ−オク
チルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグリシンア
ルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなどが好適で
ある。 ML−236Bカルボン酸低級アルキルエステル、
Ｍ−４カルボン酸低級アルキルエステルおよびＭ
−4′カルボン酸低級アルキルエステルとしては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの低級ア
ルキルエステルをあげることができる。好適には
メチルである。ML−236Bラクトン体、Ｍ−４ラ
クトン体およびＭ−4′ラクトン体は、式（）お
よび式（）におけるヘキサヒドロナフタリン環
の８位の置換基が次の部分構造式を有する化合物
である。 これら原料のML−236B類のうち、特にカルボ
ン酸アルカリ金属塩、最適にはナトリウム塩また
カリウム塩が好適に用いられる。 本発明に使用されるノカルデイア属に属する３
−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌として
は、 ノカルデイア オートトロフイカ
SANK62781（Nocardia autotrophica SANK
62781） ノカルデイア オートトロフイカ subsp・キ
ヤンベリカsubsp・nov・SANK63881（Nocardia
autotrophica subsp・canberrica subsp・nov・
SANK62881） ノカルデイア オートトロフイカsubsp・アメ
チスチナsubsp・nov・SANK62981（Nocardia
autotrophica subsp・amethystina subsp・
nov・SANK62981） ノカルデイア オートトロフイカIFO12743
（Nocardia autotrophica IFO 12743） ノカルデイア アステロイデスIFO 3424
（Nocardia asteroides IFO 3424） ノカルデイア フアルシニカ ATCC3318
（Nocardia farcinica ATCC3318） ノカルデイア コエリアカ ATCC17040
（Nocardia coeliaca ATCC17040） 菌株があげられる。 これらのうち、土壌から新たに分離された
SANK62781，SANK62881およびSANK62981の
菌株の菌学的性質を、シヤーリングおよびゴツト
リーブの方法〔インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマテイツク・バクテリオロジー
（Internationai Journal of Systematic
Bacteriology），第16巻、313〜340頁、1966年〕
およびエス・エイ・ワクツスマン（Ｓ・Ａ・
Waksman）著「ゼ・アクチノミセーテス（The
Actinomycetes）」に準じて28℃、14日間にわた
つて観察した結果は下記のとおりである。 １ 形態学的特徴
【表】
２ 分類用培地上の諸性質
上記３菌株は各種培地上でいずれも良好な生育
を示す。 SANK62781株は、黄味灰〜うす黄橙の生育上
に白の気菌糸を着生する。ある種の培地中にうす
黄茶の可溶性色素が認められるが、その程度は弱
い。 SANK62881株は、灰味黄茶の生育上に茶白〜
うす黄橙の気菌糸を着生する。可溶性色素の産生
は認められない。 SANK62981株は、茶白〜うす黄橙の生育を
し、培養が進むとともに茶紫の斑点が観察され
る。イースト麦芽寒天培地以外では茶灰の気菌糸
を着生する。可溶性色素の産生は認められない。 表２に各種培地における28℃培養、14日目の培
養性状を記述する。
を示す。 SANK62781株は、黄味灰〜うす黄橙の生育上
に白の気菌糸を着生する。ある種の培地中にうす
黄茶の可溶性色素が認められるが、その程度は弱
い。 SANK62881株は、灰味黄茶の生育上に茶白〜
うす黄橙の気菌糸を着生する。可溶性色素の産生
は認められない。 SANK62981株は、茶白〜うす黄橙の生育を
し、培養が進むとともに茶紫の斑点が観察され
る。イースト麦芽寒天培地以外では茶灰の気菌糸
を着生する。可溶性色素の産生は認められない。 表２に各種培地における28℃培養、14日目の培
養性状を記述する。
【表】
【表】
【表】
色調の表示は日本色彩研究所“標準色票”
（1964年版）のカラーチツプナンバーを表わす。 ３ 生理学的性質 上記３菌株の生理学的性質は表３に示したとお
りである。
（1964年版）のカラーチツプナンバーを表わす。 ３ 生理学的性質 上記３菌株の生理学的性質は表３に示したとお
りである。
【表】
４ 各種炭素源の利用性
上記３菌株の炭素源の利用性を表４に示した。
なお培地はプリドハム・ゴトリーブ寒天（ISP9）
培地を使用し、28℃、14日間培養後に判定した。
なお培地はプリドハム・ゴトリーブ寒天（ISP9）
培地を使用し、28℃、14日間培養後に判定した。
【表】
５ 菌体内成分
ビー・ベツカー（Ｂ・Becker）らの方法〔ア
プライド・マイクロバイオロジー（Applied
Microbiology）、13巻、236頁、1965年〕および
エム・ピー・レシエバリヤー（M.P.
Lechevalier）らの方法〔エツチ・プラウザー
（H.Prausar）著、ジ・アクチノミセタレス
（The Actinomycetales）311頁、1970年〕に従
い、上記３菌株の酸加水分解物のペーパー・クロ
マトグラフイーによる分析を行つた結果、細胞壁
中にメソ・２，６−ジアミノピメリン酸が、また
全菌体中の糖成分としてアラビノースとガラクト
ースが認められ、いずれの菌株も−Ａ型の菌体
成分であることが確認された。 以上の菌学的性状からSANK62781，
SANK62881およびSANK62981株はノカルデイ
ア属（Nocardia）に所属する菌株と同定した。 その後、こらら３菌株について更に検討し、ノ
カルデイア オートトロフイカ（Nocardia
autotrophica）SANK62781、ノカルデイア オ
ートトロフイカsubsp・キヤンベリカ（Nocardia
autotrophica subsp・canberrica）subsp・
nov・SANK 62881、ノカルデイア オートトロ
フイカsubsp・アメチスチナ（Nocardia
autotrophica subsp・amethystina）subsp・
nov・SANK62981と命名した。 本菌株は通産省工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託されており、その微生物受託番号は
SANK 62781株（微工研菌寄第6181号）、SANK
62881株（微工研菌寄第6182号）および
SANK62981株（微工研菌寄第6183号）である。
なお、本菌株の同定はISP〔インターナシヨナ
ル・ストレプトミセス・プロジエクト
（International Streptomyces Project）〕基準；
バージエー・マニアル（Bergey's Manual of
Determinative Bacteriology）第８版；エス・
エイ・ワツクスマン（S.A.Waksman）著、
「ゼ・アクチノミセーテス（The
Actinomycetes）」および放線菌に関する最近の
文献によつて行つた。 上記に示した菌株は、他の一般微生物の菌株の
場合に見られるように、その性状が変化しやす
く、例えば紫外線、高周波、放射線や化学変異剤
等を用いる人工変異手段で容易に変異しうるもの
であり、このような変異株であつても、目的の活
性を有する菌株は全て本発明の方法に使用するこ
たができる。 本発明の方法を実施するに際して、ノカルデイ
ア属に属する３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導
体変換菌またはその無細胞抽出液を、ML−236B
類と接触させて酵素的に水酸化する方法として
は、変換菌をその生育に適した培養条件下で培養
し、変換菌の培養の中間において、原料化合物
を培地中に添加してさらに培養し接触させる方法
変換菌を培養・集菌し、得られた変換菌菌体を
原料化合物と接触させる方法、および変換菌菌
体から調製した無細胞抽出液を原料化合物と接触
させる方法で行なわれる。 変換菌の培養方法としては、通常微生物が利用
しうる栄養物を含有する培地で培養することがで
きる。栄養源としては一般微生物培養に利用され
る公知のものが使用できる。例えば炭素源として
グルコース、シユークロース、澱粉、グリセリ
ン、水飴、糖密、大豆油等を使用しうる。また窒
素源としては大豆粉、小麦胚芽、肉エキス、ペプ
トン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸ア
ンモニウム等を使用しうる。その他必要に応じて
食塩、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無
機塩のほか、菌の発育を助け、前記水酸化能を有
する酵素の生産促進に必要な添加物を適宜組合せ
使用することができる。培養方法としては微生物
一般に用いられる培養法例えば液体培養法が可能
であり、工業的には深部培養法が適している。 培養は好気的条件で行なわれ、培養温度は20〜
37℃、好適には26〜28℃である。 法は、変換菌の培養途中の培地に原料化合物
を添加し培養することによつて行なわれる。添加
時期は、使用する変換菌の至適培養条件、特に培
養装置、培地組成、培地温度等により異なるが、
変換菌の水酸化能が高まりはじめる時期がよく、
通常は変換菌の培養開始後２〜３日経過した時点
が好ましい。原料化合物の添加量は培地に対し
0.01〜5.0％の範囲から選ばれるが、0.05〜0.1％
の範囲が好適である。原料化合物添加後の培養は
好気的条件で上記培養温度で行なわれる。培養期
間は原料化合物の添加後３〜５日である。 法は、上記の方法により変換菌を培養し、変
換菌の水酸化能が最大となるまで培養する。即
ち、水酸化能は培地の種類、温度等によつて異な
るが、通常は培養開始後４〜４日で最大となるの
で、この時点で培養を終了する。集菌は培養物を
遠心分離、過等の方法に付すことによつて行な
われる。集菌された変換菌菌体は通常生理食塩
水、緩衝液等で洗浄して使用するのが好ましい。 このようにして得られた変換菌菌体を原料化合
物と接触させるには、通常は水性媒体中、例えば
PH５〜９の燐酸塩緩衝液中で行なわれる。反応温
度は20〜45℃、好適には25〜30℃である。原料化
合物の濃度は通常0.01〜5.0％の範囲から選ばれ
る。反応時間は原料化合物の濃度、反応温度等に
よるが、通常１〜５日位である。 方法での無細胞抽出液は、上記の方法で得ら
れた変換菌菌体に物理的または化学的手段を適用
し、例えば磨砕、超音波処理等によつて菌体破壊
物として、または界面活性剤、酵素処理等によつ
て菌体溶解液として得られる。 このようにして得られた無細胞抽出液を原料化
合物と接触させる方法は、上記の変換菌菌体を原
料化合物と接触させる方法と同様に行なわれる。 変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知
の方法で直接採取、分離、精製することができ
る。例えば生成物を過し、得られた液を酢酸
エチルのような水と混和しにくい有機溶媒で抽出
し、抽出液から溶媒を留去させたのち、得られた
粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ等を用いた
カラムクロマトグラフに付し、適切な溶離剤で溶
出することによつて分離、精製することができ
る。 さらに、得られた生成物は所望により、化学的
常法に従つて加水分解反応、塩形成反応、エステ
ル化反応またはクラトン化反応に付すことによつ
て目的化合物に変え容易に採取することができ
る。 これらの方法はいずれも常法であり、例えば次
のような方法である。 式（）を有するカルボン酸は、変換反応の生
成物がカルボン酸塩である場合、得られた液を
PH４以下、好ましくはPH３〜４に調整することに
よつて得られる。使用される酸としては目的化合
物に影響を与えるものでなければ有機酸または鉱
酸等に限定はなく、例えばトリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸などが好適に使用される。 このようにして得られたカルボン酸は、抽出、
洗浄、脱水等の処理をした後、以下の反応に使用
することができる。 式（）を有するカルボン酸の金属塩は、該金
属の水酸化物、炭酸塩等を水性溶媒中で上記カル
ボン酸と接触させることによつて得られる。使用
される水性溶媒としては例えば水；メタノール、
エタノールのようなアルコール類、アセトン、ｎ
−ヘキサン、酢酸エチルなどの有機溶剤と水との
混合溶媒が好適である。特に親水性有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。反応は通常室温付近
で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で行
つてもよい。 式（）を有するカルボン酸のアミン塩は、ア
ミンを水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させる
ことによつて得られる。使用される水性溶媒とし
ては例えば水；メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、アセトニトリルなどのニトリル類と水との混
合溶媒等をあげることができるが、好ましくは含
水アセトンである。反応は通常PH７〜8.5で室温
以下、特に５〜10℃で好適に行なわれる。反応は
瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られた
カルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目
的のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記
条件下で添加し、塩交換反応により得ることもで
きる。 式（）を有するカルボン酸のアミノ酸塩は、
アミノ酸を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される水性溶媒
としては例えば水；メタノール、エタノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフランなどのエー
テル類と水との混合溶媒等をあげることができ
る。反応は通常加熱下、好ましくは50〜60℃付近
で行なわれる。 式（）を有するカルボン酸の低級アルキルエ
ステルは、上記で得られたカルボン酸をアルコー
ルと接触させることによつて得られる。この際、
触媒としては塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはフツ
化ホウ素、酸性イオン交換樹脂などが用いられ、
溶媒としては同一のアルコールまたはベンゼン、
クロロホルム、エーテル等反応に関与しないもの
が使用される。あるいは、上記で得られたカルボ
ン酸をジアゾアルカンと接触させることによつて
得られる。反応は通常ジアゾアルカンのエーテル
溶液と接触させることによつて行なわれる。ある
いは、上記で得られたカルボン酸の金属塩にハロ
ゲン化アルキルを接触させることによつて得られ
る。使用される溶媒としては例えばジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、アセトンなどが好適であつ。 反応はいずれも室温付近で好適に行なわれる
が、反応系の種類によつては必要に応じて加熱下
で行なつてもよい。 式（）を有するカルボン酸のラクトン体は、
上記で得られたカルボン酸を触媒量の酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される酸として
は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの
有機酸または鉱酸が好適である。反応は通常室温
付近で好適に行なわれる。 このようにして得られた３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体は種々の方法を適宜組合わせる
ことによつて採取、分離、精製することができ
る。例えば、活性炭、シリカゲル等の各種担体を
用いる吸着またはイオン交換クロマト、あるいは
セフアデツクスカラムによるゲル過、エーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒を
用いての抽出などにより行なわれる。 特にＭ−４とＭ−4′の異性体の分離は、変換反
応終了、または所望工程の終了後の適切な時期に
上記の分離精製手段により行なうことができる。 次に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。 なお、上記菌株の培養菌体をML−236B誘導体
に作用させて、生成する例えばＭ−４ナトリウム
塩、Ｍ−4′ナトリウム塩、Ｍ−４ラクトン、Ｍ−
4′ラクトンの定量法を以下に示す。 Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−4′ナトリウム塩の
定量法 Ｍ−４ナトリウム塩の定量法は、高速液体クロ
マトグラフイにより実施した。すなわち、担体と
して、マイクロボンダ・パツクC18（ウオーターズ
社製）を用い、溶媒として0.2％PIC−Ａ試薬（ウ
オーターズ社製）含有30％アセトニトリル溶液、
液量１ml／mim、検出方法としては、紫外部吸
収237nmで検出すると、Ｍ−4′ナトリウム塩は保
持時間6.9分にピークが見られ、Ｍ−４ナトリウ
ム塩は保持時間7.5分にピークが見られ、これに
より定量した。 Ｍ−４ラクトンおよびＭ−4′ラクトンの定量法 Ｍ−４ラクトンの定量法は、高速液体クロマト
グラフイにより実施した。すなわち、担体とし
て、マイクロボンダ・パツクCC18（ウオーターズ
社製）を用い、溶媒として62％メタノール水溶
液、液量１ml／min，検出方法としては、紫外部
吸収237nmで検出すると、Ｍ−4′ラクトンハ保持
時間8.16分にピークがみられ、Ｍ−４ラクトンは
保持時間10分にピークが見られ、これにより定量
した。 実施例 １ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にノカルデイア オートトロフイカ
subsp・アメチスチナsubsp・nov・SANK 62981
を植菌し、26℃，220r.p.mで振盪培養し、２日
後、ML−236Bカルボン酸ナトリウム塩を最終濃
度で0.05％になるように添加して、更に５日間26
℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ポリペプトン（大五栄養化学(株)製） 0.2 肉エキス（極東製薬工業(株)製） 0.1 酵母エキス（Difco社製） 0.1 コーンスチープリカー 0.3 （日本食品化工(株)製） 水道水（脱イオン水） 残 （PH未修正） 培養終了後、Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−
4′ナトリウム塩を含む変換反応液が得られた。次
いで、変換反応液を過し、液をトリフルオロ
酢酸でPH３に調整した。次いで、１の酢酸エチ
ルで３回抽出するとＭ−４カルボン酸とＭ−4′カ
ルボン酸を含む区分が得られた。 上記抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾメ
タンのエーテル溶液を加え、30分放置後、減圧乾
固した。残渣をローバー・カラム（メルク社製
Si60、サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢酸エチル
＝１：１の系で溶出させると、Ｍ−４カルボン酸
メチルエステルとＭ−4′カルボン酸メチルエステ
ルの各フラクシヨンが得られ、それぞれを濃縮し
てＭ−４カルボン酸メチルエステル320mgとＭ−
4′カルボン酸メチルエステル11mgが無色油状物と
して得られた。 なお、本操作におけるジアゾメタンに代えて、
適当なジアゾアルカンを使用すると該当するＭ−
４カルボン酸低級アルキルエステルおよびＭ−
4′カルボン酸低級アルキルエステルが得られる。 Ｍ−４カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.45 Ｍ−4′カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.46 Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中内部基準にTMSを使用して
200MHzで測定した。 （CDCl3，δppm） 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz） 0.89（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz） 1.1〜1.7（10H，ｍ） 2.34（1H，sex，Ｊ＝７Hz） 2.3〜2.5（2H，ｍ） 2.49（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz） 2.58（1H，ｍ） 3.72（3H，ｓ） 3.78（1H，ｍ） 4.25（1H，quin，Ｊ＝７Hz） 4.4（1H，ｍ） 5.42（1H，ｍ） 5.56（1H，ｍ） 5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.8，5.6Hz） 5.99（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ マススペクトル Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。 Ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，290，272，
233，231 ３ 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液） λnax（nm）：230.1，237.3，246.4 ４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1730 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（１：１） Rf値 0.88 Ｍ−4′カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CDCl3，δppm） 3.70（3H、一重線） 5.50（1H、ブロードの一重線） 5.75（1H、ブロードの一重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230，238，246 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1730 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+） ５ 元素分析値（％）C24H38O7として 理論値 Ｃ，65.73；Ｈ，8.73 実験値 Ｃ，65.66；Ｈ，8.79 実施例 ２ ノカルデイア オートトロフイカsubsp・アメ
チスチナsubsp・nov・SANK62981を用いて実施
例１と同様に操作して、Ｍ−４ナトリウム塩およ
びＭ−4′ナトリウム塩を含む変換反応液1.9を
得た。次いで、変換反応液をトリフルオロ酢酸で
PH3.0に調整し、１の酢酸エチルで３回抽出す
るとＭ−４カルボン酸およびＭ−4′カルボン酸を
含む区分が得られた。上記抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリ
フルオロ酢酸を添加してラクトン化した。次に、
５％炭酸水素ナトリウムで洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮乾固してラクトン体区分を得
た。得られたラクトン体区分をローバー・カラム
（メルク社製、Si60サイズＡ）を用い、ベンゼ
ン：アセトン＝７：３の系で溶出させると、Ｍ−
４ラクトン体とＭ−4′ラクトン体の各フラクシヨ
ンが得られ、それぞれを酢酸エチルから結晶化す
ると270mgのＭ−４ラクトン体と８mgのＭ−4′ラ
クトン体が得られた。 Ｍ−４ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppm） 4.38（1H、多重線） ４，41（1H、多重線） 4.62（1H、多重線） 5.41（1H、多重線） 5.58（1H、多重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230，236.7，244.6 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1 3400，2950，1725 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.62 Ｍ−4′ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppm） 4.25（1H，多重線） 4.60（1H，多重線） 5.50（1H，多重線） 5.75（1H，多重線） 5.90（1H，四重線） 6.01（1H，二重線） ２ 赤外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230，237，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3500，1720 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：406（M+），304，286 ５ 旋光度 〔α〕D：＋310.9°（Ｃ＝0.66、メタノール） ６ 融点 141〜143℃ ７ 元素分析値（％）C23H34O6として 理論値 Ｃ，67.95；Ｈ，8.43 実験値 Ｃ，68.05；Ｈ，8.37 ８ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン（１：１） Rf 0.64 実施例 ３ ノカルデイア オートトロフイカsubsp・アメ
チスチナsubsp・nov・SANK62981を用いて実施
例１と同様に操作してＭ−４ナトリウム塩および
Ｍ−4′ナトリウム塩を含む変換反応液1.9を得
た。次いで、変換反応液をトリフルオロ酢酸でPH
３に調整し、１の酢酸エチルで３回抽出すると
Ｍ−４カルボン酸とＭ−4′カルボン酸を含む区分
が得られた。 ただちに、５％炭酸水素ナトリウム水に転溶
し、次に2N−HClでPH7.0に調整し、ダイヤイオ
ンHP20カラム（三菱化成工業(株)社製）に吸着さ
せ、水洗後、50％アセトンでＭ−４カルボン酸ナ
トリウム塩を含有する区分を溶出し、凍結乾燥品
200mgのＭ−４カルボン酸ナトリウム塩が得られ
た。 Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部基準にTMSを使用して
200MHzで測定した。 （CD3OD，δppm） 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） 0.92（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.1〜1.8（10H，ｍ） 2.25（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，7.6Hz） 2.34（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，5.5Hz） 2.2〜2.4（3H，ｍ） 2.48（1H，ｍ） 3.68（1H，ｍ） 4.07（1H，ｍ） 4.28（1H，ｍ） 5.36（1H，ｍ） 5.48（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，２Hz） 5.88（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.6，5.3Hz） 5.98（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230.0，237.2，245.0 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1725，1580 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.45 実施例 ４ ノカルデイア オートトロフイカSANK62781
を用いて、実施例１と同様に培養し、培養終了
後、Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−4′ナトリウム
塩を含む変換反応液を得た。次いで、変換反応液
を過し、液を塩酸でPH３に調整した。次いで
１の酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４カルボン
酸とＭ−4′カルボン酸を含む区分を得た。 この方法をくり返して、得られたそれぞれの抽
出液を実施例１の方法で処理するとＭ−４カルボ
ン酸メチルエステル150mgおよびＭ−4′カルボン
酸メチルエステル37mgが得られた。実施例２の方
法で処理するとＭ−４ラクトン体140mgおよびＭ
−4′ラクトン体30mgが得られた。実施例３の方法
で処理するとＭ−４カルボン酸ナトリウム塩110
mgが得られた。 実施例 ５ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にノカルデイア オートトロフイカ
subsp・キヤンベリカsubsp・nov・SANK62881
を植菌し、26℃、220r.p.mで振盪培養し、２日
後、ML−236Bカルボン酸ナトリウム塩を最終濃
度で0.05％になるように添加して、更に５日間、
26℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グリセリン 0.5％ シユクロース 2.0 脱脂大豆粉（日清製粉(株)製） 1.0 生イースト（三共(株)製） 1.0 コーン・スチープ・リカー 0.5 （日本食品化工(株)製） 塩化コバルト・六水塩 0.001 水道水（脱イオン水） 残 （PH7.0） 培養終了後、Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−
4′ナトリウム塩を含む変換反応液が得られた。次
いで、変換反応液を過し、液を塩酸でPH３に
調整した。次いで１の酢酸エチルで３回抽出
し、Ｍ−４カルボン酸とＭ−4′カルボン酸を含む
区分を得た。 この抽出液を実施例１の方法で処理するとＭ−
４カルボン酸メチルエステル180mgおよびＭ−
4′カルボン酸メチルエステル110mgが得られた。
また上記抽出液を同様に実施例２の方法で処理す
るとＭ−４ラクトン体170mgおよびＭ−4′ラクト
ン体90mgが得られた。 実施例 ６ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ10本にノカルデイア オートトロフイカ
subsp・アメチスチナsubsp・nov・SANK62981
を植菌し、26℃、220r.p.mで振盪培養し、５日後
遠心分離に付して集菌した。 培地組成 グルコース 1.0％ ポリペプトン（大五栄養化学(株)製） 0.2％ 肉エキス（極東製薬工業(株)製） 0.1 酵母エキス（Difco社製） 0.1 水道水（脱イオン水） 残 （PH未修正） 集菌した変換菌菌体を0.1M燐酸緩衝液（PH
7.0）で洗浄した。次いで変換菌菌体を再び集菌
し、0.1M燐酸緩衝液（PH7.0）900mlに懸濁した。
懸濁液にML−236Bカルボン酸ナトリウム塩
（0.5g／100ml）を添加して５日間、26℃、220r.p.
mで培養した。培養終了後、得られたＭ−４ナト
リウム塩およびＭ−4′ナトリウム塩を含む変換反
応液を過し、過を塩酸でPH３に調整した。次
いで１の酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４カル
ボン酸とＭ−4′カルボン酸を含む区分を得た。 実施例 ７ 表５に記載の菌株を用いて実施例２と同様に処
理すると、Ｍ−４ラクトン体が次の如く得られ
た。
プライド・マイクロバイオロジー（Applied
Microbiology）、13巻、236頁、1965年〕および
エム・ピー・レシエバリヤー（M.P.
Lechevalier）らの方法〔エツチ・プラウザー
（H.Prausar）著、ジ・アクチノミセタレス
（The Actinomycetales）311頁、1970年〕に従
い、上記３菌株の酸加水分解物のペーパー・クロ
マトグラフイーによる分析を行つた結果、細胞壁
中にメソ・２，６−ジアミノピメリン酸が、また
全菌体中の糖成分としてアラビノースとガラクト
ースが認められ、いずれの菌株も−Ａ型の菌体
成分であることが確認された。 以上の菌学的性状からSANK62781，
SANK62881およびSANK62981株はノカルデイ
ア属（Nocardia）に所属する菌株と同定した。 その後、こらら３菌株について更に検討し、ノ
カルデイア オートトロフイカ（Nocardia
autotrophica）SANK62781、ノカルデイア オ
ートトロフイカsubsp・キヤンベリカ（Nocardia
autotrophica subsp・canberrica）subsp・
nov・SANK 62881、ノカルデイア オートトロ
フイカsubsp・アメチスチナ（Nocardia
autotrophica subsp・amethystina）subsp・
nov・SANK62981と命名した。 本菌株は通産省工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託されており、その微生物受託番号は
SANK 62781株（微工研菌寄第6181号）、SANK
62881株（微工研菌寄第6182号）および
SANK62981株（微工研菌寄第6183号）である。
なお、本菌株の同定はISP〔インターナシヨナ
ル・ストレプトミセス・プロジエクト
（International Streptomyces Project）〕基準；
バージエー・マニアル（Bergey's Manual of
Determinative Bacteriology）第８版；エス・
エイ・ワツクスマン（S.A.Waksman）著、
「ゼ・アクチノミセーテス（The
Actinomycetes）」および放線菌に関する最近の
文献によつて行つた。 上記に示した菌株は、他の一般微生物の菌株の
場合に見られるように、その性状が変化しやす
く、例えば紫外線、高周波、放射線や化学変異剤
等を用いる人工変異手段で容易に変異しうるもの
であり、このような変異株であつても、目的の活
性を有する菌株は全て本発明の方法に使用するこ
たができる。 本発明の方法を実施するに際して、ノカルデイ
ア属に属する３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導
体変換菌またはその無細胞抽出液を、ML−236B
類と接触させて酵素的に水酸化する方法として
は、変換菌をその生育に適した培養条件下で培養
し、変換菌の培養の中間において、原料化合物
を培地中に添加してさらに培養し接触させる方法
変換菌を培養・集菌し、得られた変換菌菌体を
原料化合物と接触させる方法、および変換菌菌
体から調製した無細胞抽出液を原料化合物と接触
させる方法で行なわれる。 変換菌の培養方法としては、通常微生物が利用
しうる栄養物を含有する培地で培養することがで
きる。栄養源としては一般微生物培養に利用され
る公知のものが使用できる。例えば炭素源として
グルコース、シユークロース、澱粉、グリセリ
ン、水飴、糖密、大豆油等を使用しうる。また窒
素源としては大豆粉、小麦胚芽、肉エキス、ペプ
トン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸ア
ンモニウム等を使用しうる。その他必要に応じて
食塩、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無
機塩のほか、菌の発育を助け、前記水酸化能を有
する酵素の生産促進に必要な添加物を適宜組合せ
使用することができる。培養方法としては微生物
一般に用いられる培養法例えば液体培養法が可能
であり、工業的には深部培養法が適している。 培養は好気的条件で行なわれ、培養温度は20〜
37℃、好適には26〜28℃である。 法は、変換菌の培養途中の培地に原料化合物
を添加し培養することによつて行なわれる。添加
時期は、使用する変換菌の至適培養条件、特に培
養装置、培地組成、培地温度等により異なるが、
変換菌の水酸化能が高まりはじめる時期がよく、
通常は変換菌の培養開始後２〜３日経過した時点
が好ましい。原料化合物の添加量は培地に対し
0.01〜5.0％の範囲から選ばれるが、0.05〜0.1％
の範囲が好適である。原料化合物添加後の培養は
好気的条件で上記培養温度で行なわれる。培養期
間は原料化合物の添加後３〜５日である。 法は、上記の方法により変換菌を培養し、変
換菌の水酸化能が最大となるまで培養する。即
ち、水酸化能は培地の種類、温度等によつて異な
るが、通常は培養開始後４〜４日で最大となるの
で、この時点で培養を終了する。集菌は培養物を
遠心分離、過等の方法に付すことによつて行な
われる。集菌された変換菌菌体は通常生理食塩
水、緩衝液等で洗浄して使用するのが好ましい。 このようにして得られた変換菌菌体を原料化合
物と接触させるには、通常は水性媒体中、例えば
PH５〜９の燐酸塩緩衝液中で行なわれる。反応温
度は20〜45℃、好適には25〜30℃である。原料化
合物の濃度は通常0.01〜5.0％の範囲から選ばれ
る。反応時間は原料化合物の濃度、反応温度等に
よるが、通常１〜５日位である。 方法での無細胞抽出液は、上記の方法で得ら
れた変換菌菌体に物理的または化学的手段を適用
し、例えば磨砕、超音波処理等によつて菌体破壊
物として、または界面活性剤、酵素処理等によつ
て菌体溶解液として得られる。 このようにして得られた無細胞抽出液を原料化
合物と接触させる方法は、上記の変換菌菌体を原
料化合物と接触させる方法と同様に行なわれる。 変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知
の方法で直接採取、分離、精製することができ
る。例えば生成物を過し、得られた液を酢酸
エチルのような水と混和しにくい有機溶媒で抽出
し、抽出液から溶媒を留去させたのち、得られた
粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ等を用いた
カラムクロマトグラフに付し、適切な溶離剤で溶
出することによつて分離、精製することができ
る。 さらに、得られた生成物は所望により、化学的
常法に従つて加水分解反応、塩形成反応、エステ
ル化反応またはクラトン化反応に付すことによつ
て目的化合物に変え容易に採取することができ
る。 これらの方法はいずれも常法であり、例えば次
のような方法である。 式（）を有するカルボン酸は、変換反応の生
成物がカルボン酸塩である場合、得られた液を
PH４以下、好ましくはPH３〜４に調整することに
よつて得られる。使用される酸としては目的化合
物に影響を与えるものでなければ有機酸または鉱
酸等に限定はなく、例えばトリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸などが好適に使用される。 このようにして得られたカルボン酸は、抽出、
洗浄、脱水等の処理をした後、以下の反応に使用
することができる。 式（）を有するカルボン酸の金属塩は、該金
属の水酸化物、炭酸塩等を水性溶媒中で上記カル
ボン酸と接触させることによつて得られる。使用
される水性溶媒としては例えば水；メタノール、
エタノールのようなアルコール類、アセトン、ｎ
−ヘキサン、酢酸エチルなどの有機溶剤と水との
混合溶媒が好適である。特に親水性有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。反応は通常室温付近
で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で行
つてもよい。 式（）を有するカルボン酸のアミン塩は、ア
ミンを水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させる
ことによつて得られる。使用される水性溶媒とし
ては例えば水；メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、アセトニトリルなどのニトリル類と水との混
合溶媒等をあげることができるが、好ましくは含
水アセトンである。反応は通常PH７〜8.5で室温
以下、特に５〜10℃で好適に行なわれる。反応は
瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られた
カルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目
的のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記
条件下で添加し、塩交換反応により得ることもで
きる。 式（）を有するカルボン酸のアミノ酸塩は、
アミノ酸を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される水性溶媒
としては例えば水；メタノール、エタノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフランなどのエー
テル類と水との混合溶媒等をあげることができ
る。反応は通常加熱下、好ましくは50〜60℃付近
で行なわれる。 式（）を有するカルボン酸の低級アルキルエ
ステルは、上記で得られたカルボン酸をアルコー
ルと接触させることによつて得られる。この際、
触媒としては塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはフツ
化ホウ素、酸性イオン交換樹脂などが用いられ、
溶媒としては同一のアルコールまたはベンゼン、
クロロホルム、エーテル等反応に関与しないもの
が使用される。あるいは、上記で得られたカルボ
ン酸をジアゾアルカンと接触させることによつて
得られる。反応は通常ジアゾアルカンのエーテル
溶液と接触させることによつて行なわれる。ある
いは、上記で得られたカルボン酸の金属塩にハロ
ゲン化アルキルを接触させることによつて得られ
る。使用される溶媒としては例えばジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、アセトンなどが好適であつ。 反応はいずれも室温付近で好適に行なわれる
が、反応系の種類によつては必要に応じて加熱下
で行なつてもよい。 式（）を有するカルボン酸のラクトン体は、
上記で得られたカルボン酸を触媒量の酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される酸として
は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの
有機酸または鉱酸が好適である。反応は通常室温
付近で好適に行なわれる。 このようにして得られた３−ヒドロキシ−ML
−236B類誘導体は種々の方法を適宜組合わせる
ことによつて採取、分離、精製することができ
る。例えば、活性炭、シリカゲル等の各種担体を
用いる吸着またはイオン交換クロマト、あるいは
セフアデツクスカラムによるゲル過、エーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒を
用いての抽出などにより行なわれる。 特にＭ−４とＭ−4′の異性体の分離は、変換反
応終了、または所望工程の終了後の適切な時期に
上記の分離精製手段により行なうことができる。 次に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。 なお、上記菌株の培養菌体をML−236B誘導体
に作用させて、生成する例えばＭ−４ナトリウム
塩、Ｍ−4′ナトリウム塩、Ｍ−４ラクトン、Ｍ−
4′ラクトンの定量法を以下に示す。 Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−4′ナトリウム塩の
定量法 Ｍ−４ナトリウム塩の定量法は、高速液体クロ
マトグラフイにより実施した。すなわち、担体と
して、マイクロボンダ・パツクC18（ウオーターズ
社製）を用い、溶媒として0.2％PIC−Ａ試薬（ウ
オーターズ社製）含有30％アセトニトリル溶液、
液量１ml／mim、検出方法としては、紫外部吸
収237nmで検出すると、Ｍ−4′ナトリウム塩は保
持時間6.9分にピークが見られ、Ｍ−４ナトリウ
ム塩は保持時間7.5分にピークが見られ、これに
より定量した。 Ｍ−４ラクトンおよびＭ−4′ラクトンの定量法 Ｍ−４ラクトンの定量法は、高速液体クロマト
グラフイにより実施した。すなわち、担体とし
て、マイクロボンダ・パツクCC18（ウオーターズ
社製）を用い、溶媒として62％メタノール水溶
液、液量１ml／min，検出方法としては、紫外部
吸収237nmで検出すると、Ｍ−4′ラクトンハ保持
時間8.16分にピークがみられ、Ｍ−４ラクトンは
保持時間10分にピークが見られ、これにより定量
した。 実施例 １ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にノカルデイア オートトロフイカ
subsp・アメチスチナsubsp・nov・SANK 62981
を植菌し、26℃，220r.p.mで振盪培養し、２日
後、ML−236Bカルボン酸ナトリウム塩を最終濃
度で0.05％になるように添加して、更に５日間26
℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ポリペプトン（大五栄養化学(株)製） 0.2 肉エキス（極東製薬工業(株)製） 0.1 酵母エキス（Difco社製） 0.1 コーンスチープリカー 0.3 （日本食品化工(株)製） 水道水（脱イオン水） 残 （PH未修正） 培養終了後、Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−
4′ナトリウム塩を含む変換反応液が得られた。次
いで、変換反応液を過し、液をトリフルオロ
酢酸でPH３に調整した。次いで、１の酢酸エチ
ルで３回抽出するとＭ−４カルボン酸とＭ−4′カ
ルボン酸を含む区分が得られた。 上記抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾメ
タンのエーテル溶液を加え、30分放置後、減圧乾
固した。残渣をローバー・カラム（メルク社製
Si60、サイズＡ）にかけ、ベンゼン：酢酸エチル
＝１：１の系で溶出させると、Ｍ−４カルボン酸
メチルエステルとＭ−4′カルボン酸メチルエステ
ルの各フラクシヨンが得られ、それぞれを濃縮し
てＭ−４カルボン酸メチルエステル320mgとＭ−
4′カルボン酸メチルエステル11mgが無色油状物と
して得られた。 なお、本操作におけるジアゾメタンに代えて、
適当なジアゾアルカンを使用すると該当するＭ−
４カルボン酸低級アルキルエステルおよびＭ−
4′カルボン酸低級アルキルエステルが得られる。 Ｍ−４カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.45 Ｍ−4′カルボン酸の物性値 １ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.46 Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中内部基準にTMSを使用して
200MHzで測定した。 （CDCl3，δppm） 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz） 0.89（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz） 1.1〜1.7（10H，ｍ） 2.34（1H，sex，Ｊ＝７Hz） 2.3〜2.5（2H，ｍ） 2.49（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz） 2.58（1H，ｍ） 3.72（3H，ｓ） 3.78（1H，ｍ） 4.25（1H，quin，Ｊ＝７Hz） 4.4（1H，ｍ） 5.42（1H，ｍ） 5.56（1H，ｍ） 5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.8，5.6Hz） 5.99（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ マススペクトル Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。 Ｍ／ｅ：654（M+），552，462，372，290，272，
233，231 ３ 紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液） λnax（nm）：230.1，237.3，246.4 ４ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，2950，1730 ５ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（１：１） Rf値 0.88 Ｍ−4′カルボン酸メチルエステルの物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。（CDCl3，δppm） 3.70（3H、一重線） 5.50（1H、ブロードの一重線） 5.75（1H、ブロードの一重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230，238，246 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1：
3400，1730 ４ マススペクトル Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ
−300型を用いて測定した。 ｍ／ｅ：654（M+） ５ 元素分析値（％）C24H38O7として 理論値 Ｃ，65.73；Ｈ，8.73 実験値 Ｃ，65.66；Ｈ，8.79 実施例 ２ ノカルデイア オートトロフイカsubsp・アメ
チスチナsubsp・nov・SANK62981を用いて実施
例１と同様に操作して、Ｍ−４ナトリウム塩およ
びＭ−4′ナトリウム塩を含む変換反応液1.9を
得た。次いで、変換反応液をトリフルオロ酢酸で
PH3.0に調整し、１の酢酸エチルで３回抽出す
るとＭ−４カルボン酸およびＭ−4′カルボン酸を
含む区分が得られた。上記抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリ
フルオロ酢酸を添加してラクトン化した。次に、
５％炭酸水素ナトリウムで洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮乾固してラクトン体区分を得
た。得られたラクトン体区分をローバー・カラム
（メルク社製、Si60サイズＡ）を用い、ベンゼ
ン：アセトン＝７：３の系で溶出させると、Ｍ−
４ラクトン体とＭ−4′ラクトン体の各フラクシヨ
ンが得られ、それぞれを酢酸エチルから結晶化す
ると270mgのＭ−４ラクトン体と８mgのＭ−4′ラ
クトン体が得られた。 Ｍ−４ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppm） 4.38（1H、多重線） ４，41（1H、多重線） 4.62（1H、多重線） 5.41（1H、多重線） 5.58（1H、多重線） 5.90（1H、四重線） 6.01（1H、二重線） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230，236.7，244.6 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1 3400，2950，1725 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.62 Ｍ−4′ラクトン体の物性値 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部基準にTMSを使用し
て、100MHzで測定した。（CDCl3，δ：ppm） 4.25（1H，多重線） 4.60（1H，多重線） 5.50（1H，多重線） 5.75（1H，多重線） 5.90（1H，四重線） 6.01（1H，二重線） ２ 赤外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230，237，245 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3500，1720 ４ マススペクトル ｍ／ｅ：406（M+），304，286 ５ 旋光度 〔α〕D：＋310.9°（Ｃ＝0.66、メタノール） ６ 融点 141〜143℃ ７ 元素分析値（％）C23H34O6として 理論値 Ｃ，67.95；Ｈ，8.43 実験値 Ｃ，68.05；Ｈ，8.37 ８ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン（１：１） Rf 0.64 実施例 ３ ノカルデイア オートトロフイカsubsp・アメ
チスチナsubsp・nov・SANK62981を用いて実施
例１と同様に操作してＭ−４ナトリウム塩および
Ｍ−4′ナトリウム塩を含む変換反応液1.9を得
た。次いで、変換反応液をトリフルオロ酢酸でPH
３に調整し、１の酢酸エチルで３回抽出すると
Ｍ−４カルボン酸とＭ−4′カルボン酸を含む区分
が得られた。 ただちに、５％炭酸水素ナトリウム水に転溶
し、次に2N−HClでPH7.0に調整し、ダイヤイオ
ンHP20カラム（三菱化成工業(株)社製）に吸着さ
せ、水洗後、50％アセトンでＭ−４カルボン酸ナ
トリウム塩を含有する区分を溶出し、凍結乾燥品
200mgのＭ−４カルボン酸ナトリウム塩が得られ
た。 Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩の物性値 １ NMRスペクトル 重メタノール中、内部基準にTMSを使用して
200MHzで測定した。 （CD3OD，δppm） 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） 0.92（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.1〜1.8（10H，ｍ） 2.25（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，7.6Hz） 2.34（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝15，5.5Hz） 2.2〜2.4（3H，ｍ） 2.48（1H，ｍ） 3.68（1H，ｍ） 4.07（1H，ｍ） 4.28（1H，ｍ） 5.36（1H，ｍ） 5.48（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，２Hz） 5.88（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝9.6，5.3Hz） 5.98（1H，ｄ，Ｊ＝9.8Hz） ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax（nm）：230.0，237.2，245.0 ３ 赤外部吸収スペクトル（KBr法）cm-1：
3400，2900，1725，1580 ４ TLC TLCプレート；メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（50：50：
３） Rf値 0.45 実施例 ４ ノカルデイア オートトロフイカSANK62781
を用いて、実施例１と同様に培養し、培養終了
後、Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−4′ナトリウム
塩を含む変換反応液を得た。次いで、変換反応液
を過し、液を塩酸でPH３に調整した。次いで
１の酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４カルボン
酸とＭ−4′カルボン酸を含む区分を得た。 この方法をくり返して、得られたそれぞれの抽
出液を実施例１の方法で処理するとＭ−４カルボ
ン酸メチルエステル150mgおよびＭ−4′カルボン
酸メチルエステル37mgが得られた。実施例２の方
法で処理するとＭ−４ラクトン体140mgおよびＭ
−4′ラクトン体30mgが得られた。実施例３の方法
で処理するとＭ−４カルボン酸ナトリウム塩110
mgが得られた。 実施例 ５ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にノカルデイア オートトロフイカ
subsp・キヤンベリカsubsp・nov・SANK62881
を植菌し、26℃、220r.p.mで振盪培養し、２日
後、ML−236Bカルボン酸ナトリウム塩を最終濃
度で0.05％になるように添加して、更に５日間、
26℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グリセリン 0.5％ シユクロース 2.0 脱脂大豆粉（日清製粉(株)製） 1.0 生イースト（三共(株)製） 1.0 コーン・スチープ・リカー 0.5 （日本食品化工(株)製） 塩化コバルト・六水塩 0.001 水道水（脱イオン水） 残 （PH7.0） 培養終了後、Ｍ−４ナトリウム塩およびＭ−
4′ナトリウム塩を含む変換反応液が得られた。次
いで、変換反応液を過し、液を塩酸でPH３に
調整した。次いで１の酢酸エチルで３回抽出
し、Ｍ−４カルボン酸とＭ−4′カルボン酸を含む
区分を得た。 この抽出液を実施例１の方法で処理するとＭ−
４カルボン酸メチルエステル180mgおよびＭ−
4′カルボン酸メチルエステル110mgが得られた。
また上記抽出液を同様に実施例２の方法で処理す
るとＭ−４ラクトン体170mgおよびＭ−4′ラクト
ン体90mgが得られた。 実施例 ６ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ10本にノカルデイア オートトロフイカ
subsp・アメチスチナsubsp・nov・SANK62981
を植菌し、26℃、220r.p.mで振盪培養し、５日後
遠心分離に付して集菌した。 培地組成 グルコース 1.0％ ポリペプトン（大五栄養化学(株)製） 0.2％ 肉エキス（極東製薬工業(株)製） 0.1 酵母エキス（Difco社製） 0.1 水道水（脱イオン水） 残 （PH未修正） 集菌した変換菌菌体を0.1M燐酸緩衝液（PH
7.0）で洗浄した。次いで変換菌菌体を再び集菌
し、0.1M燐酸緩衝液（PH7.0）900mlに懸濁した。
懸濁液にML−236Bカルボン酸ナトリウム塩
（0.5g／100ml）を添加して５日間、26℃、220r.p.
mで培養した。培養終了後、得られたＭ−４ナト
リウム塩およびＭ−4′ナトリウム塩を含む変換反
応液を過し、過を塩酸でPH３に調整した。次
いで１の酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４カル
ボン酸とＭ−4′カルボン酸を含む区分を得た。 実施例 ７ 表５に記載の菌株を用いて実施例２と同様に処
理すると、Ｍ−４ラクトン体が次の如く得られ
た。
【表】
実施例 ８
原料化合物に式（）を有するカルボン酸、
その低級アルキルエステルまたはその閉環ラクト
ン体を用いて実施例と同様に微生物反応を行なつ
ても、目的の化合物が得られる。
その低級アルキルエステルまたはその閉環ラクト
ン体を用いて実施例と同様に微生物反応を行なつ
ても、目的の化合物が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、〜〜ＲはOHまたは……OHを示
す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しう
る塩、その低級アルキルエステルまたはその閉環
ラクトン体からなる３−ヒドロキシ−ML−236B
類誘導体の製造において、ノカルデイア属に属す
る３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌ま
たはその無細胞抽出液を 式 を有するカルボン酸、その塩、その低級アルキ
ルエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
ML−236B類と接触させて酵素的に水酸化し、次
いで得られた変換反応物より、上記３−ヒドロキ
シ−ML−236B類誘導体を採取することを特徴と
する３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体の製造
法。 ２ ３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌
を、ML−236B類を添加した培地に培養する特許
請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ ３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌
体を、ML−236B類と接触させる特許請求の範囲
第１項記載の製造法。 ４ ３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体変換菌
の無細胞抽出液を、ML−236B類と接触させる特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 ５ ノカルデイア属に属する３−ヒドロキシ−
ML−236B類誘導体変換菌が、ノカルデイアオー
トトロフイカSANK62781菌株、同オートトロフ
イカsubsp.キヤンベリカsubsp.nov.SANK62881
菌株、同オートトロフイカsubsp.アメチスチナ
subsp.nov.SANK62981菌株、同オートトロフイ
カIFO 12743菌株、同アステロイデスIFO 3424
菌株、同フアルシニカATCC3318菌株または同コ
エリアカATCC 17040菌株である特許請求の範囲
第１項記載の製造法。 ６ 式（）において、〜〜ＲがOHである３
−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体である特許請
求の範囲第１項記載の製造法。 ７ 式（）において、〜〜Ｒが……OHである
３−ヒドロキシ−ML−236B類誘導体である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (18)
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