JPH0336834B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
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Description
本発明は一般式Ｉ：
［式中AR1及びAR2はハロゲン原子、炭素原子
数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基により置換されたフエニル基を表わ
し、R1は水素原子又はメチル基を表わし、ｎは
１又は２を表わし、かつＺはヒドロキシ基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基又は炭素原子数２〜
６のアルキレンジオキシ基１〜２個により置換さ
れた炭素原子数２〜６のアルキル基を表わす］の
新規イミダゾール誘導体及びその製法に関する。 本発明によればイミダゾール誘導体の置換分
AR1及びAR2はそれぞれ場合によりハロゲン原
子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル又はＣ−原子数
１〜４のアルコキシにより置換されているフエニ
ルを表わす。ハロゲン原子により置換されたフエ
ニル基AR1及びAR2は例えばモノ−又はジフルオ
ルフエニル又はモノ−又はジクロルフエニル及び
特にｐ−フルオルフエニル又はｐ−クロルフエニ
ルである。アルキル置換されたフエニル基は有利
に、そのアルキル基がＣ−原子数１〜４（例えば
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）を
含有するものである。アルコキシにより置換され
たフエニル基は有利にそのアルコキシ基がＣ−原
子数１〜４（メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ又はイソプロピルオキシ）を有するものであ
る。 置換分AR1及びAR2は同じか又は異なるもので
あつてよい。 置換分Ｚは本発明によれば不飽和の又は有利に
飽和の、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜４のアルコ
キシ又はＣ−原子数２〜６のアルキレンジオキシ
１個又は２個により置換されたＣ−原子数２〜６
を含有するアルキル基である。置換分Ｚのアルコ
キシは有利にＣ−原子数１〜４を有し、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピ
ルオキシ、ブチルオキシ又はｔ−ブチルオキシで
ある。置換分Ｚのアルキレンジオキシは有利にＣ
−原子数２〜６のアルキレンジオキシ、例えば
１，２−エチレンジオキシ、１，３−プロピレン
ジオキシ又は２，２−ジメチルプロピレンジオキ
シである。基Ｚの置換分は有利にアルキル基の２
−位又は３−位に存在する。本発明は特に、Ｚが
異なる炭素原子上に存在するヒドロキシ、又はア
ルキル基中にＣ−原子数１〜４を有するアルキル
オキシ１個又は２個により置換されたアルキル基
を表わす、Ｚが２−ヒドロキシエチルを表わす、
Ｚが１，３−ジオキソラン−２−イル、又はアル
コキシ基中にそれぞれＣ−原子数１〜４を有する
ジアルコキシメチレンにより置換されたＣ−原子
数１〜３のアルキル基を表わす場合の一般式の
イミダゾール誘導体に関する。 一般式Ｉのイミダゾール誘導体の生理学的に認
容性の塩は例えば塩化水素、臭化水素又は沃化水
素、硫酸、燐酸の塩又は有機酸、例えば蟻酸、酢
酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸又はクエン酸の
塩である。 本発明による一般式のイミダゾール誘導体は
優れた抗炎性及び抗アレルギー性作用により卓越
している。この作用は特に、置換分AR1及びAR2
が場合によりパラー位で弗素原子、塩素原子、Ｃ
−原子数１〜４のアルキル又はＣ−原子数１〜４
のアルコキシにより置換されたフエニルを表わ
し、特に４−フルオルフエニル、４−クロルフエ
ニル、４−メチルフエニル、又は４−メトキシフ
エニルを表わし、かつ／又は置換分Ｚが異なる炭
素原子上に存在するヒドロキシ、アルキル基中に
Ｃ−原子数１〜４を有するアルキルオキシ１個又
は２個により置換されたアルキル基を表わし、Ｚ
が２−ヒドロキシエチルを表わし、Ｚが１，３−
ジオキソラン−２−イル、又はアルコキシ基中に
それぞれＣ−原子数１〜４を有するジアルコキシ
メチレンにより置換された、Ｃ−原子数１〜３の
アルキル基を表わす場合の一般式Ｉのイミダゾー
ル誘導体において卓越している。 更に一般式のイミダゾール誘導体は所望の製
薬学的作用と不所望の、特に発腫瘍性副作用との
間にきわめて有利な分離を有することで優れてい
る。この分離は特にｎが１又は２を表わす場合の
一般式のイミダゾール誘導体において卓越して
いる。 本発明による物質の抗炎性作用は公知のアジユ
バンス−関節炎試験を用いて測定することがで
き、該試験は以下のようにして実施する。 体重110〜190ｇのレヴイス（Lewis）種
（LEW）の雌雄のラツテを使用する。動物には飲
水とアルトロミン（Altromin）−圧搾牧草を任意
に与える。 各配量グループについてラツテ10匹を使用す
る。 ミコバクテリウム・ブチリクム（Mycobacte
−rium.butyricum）〔フイルマ・デイフコ
（Firma Difko）社、デトロイト〕を誘因剤とし
て使用する。希薄液状パラフイン（ドイツ薬局方
DAB7）0.1ml中のミコバクテリウム・ブチリク
ム0.5mgの懸濁液を右の前足の足底に注入する。 試験物質を第11日試験日から４日にわたり毎日
経口投与する。該物質を澄明な水溶液として又は
結晶懸濁液として等張性塩化ナトリウム溶液中の
ミルジ（Myrj）53（85mg％）の添加下に投与す
る。 試験バツチ： ラツテを体重に関してできるかぎり均一にして
種々のグループに分ける。右前足の容積描写器に
より容積測定しながら右前足の足底にアジユバス
0.1mlを注入する。右前足を第14日試験日から試
験終了まで測定する。試験期間は３週間である。 所定の配量で達成される前足の治癒を測定す
る。 非ステロイド系炎症阻止剤を用いて治療する際
に屡々生じる合併症は胃潰瘍の発生である。この
副作用は動物試験で立証することができ、その際
所定の配量で認められる障害の数及びその全面積
を測定する。この潰瘍試験は以下のようにして実
施する。 雄のウイスター−ラツテ（Wistar−Ratte）
（SPF）を使用する。動物は体重の範囲130±10ｇ
である。試験開始16時間前から動物を飼料から引
き離す。水は任意に取らせる。 各配量あたり動物５匹を使用する。作用物質を
塩化ナトリウム中に溶かし、又はミルジ53（85mg
％）の添加下に結晶懸濁液として１度経口投与す
る。 作用物質投与３時間後に染料ジフエニルライン
ブラウの３％溶液１mlを静脈内注入し、かつ動物
を殺す。胃を切除し、かつ染料濃度により現われ
る上皮障害及び潰瘍の数及び総面積を顕微鏡検査
する。 相応の処理を施される対照物質の障害に対して
障害が数及び面積について何倍になるかの係数を
測定する。 次表にこの試験で得られる、本発明による化合
物の結果を公知のインドメタシン（物質１）及び
西ドイツ国特許公開公報第2635876号から公知の
構造の類似した化合物２及び３と比較して挙げ
る。
数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基により置換されたフエニル基を表わ
し、R1は水素原子又はメチル基を表わし、ｎは
１又は２を表わし、かつＺはヒドロキシ基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基又は炭素原子数２〜
６のアルキレンジオキシ基１〜２個により置換さ
れた炭素原子数２〜６のアルキル基を表わす］の
新規イミダゾール誘導体及びその製法に関する。 本発明によればイミダゾール誘導体の置換分
AR1及びAR2はそれぞれ場合によりハロゲン原
子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル又はＣ−原子数
１〜４のアルコキシにより置換されているフエニ
ルを表わす。ハロゲン原子により置換されたフエ
ニル基AR1及びAR2は例えばモノ−又はジフルオ
ルフエニル又はモノ−又はジクロルフエニル及び
特にｐ−フルオルフエニル又はｐ−クロルフエニ
ルである。アルキル置換されたフエニル基は有利
に、そのアルキル基がＣ−原子数１〜４（例えば
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）を
含有するものである。アルコキシにより置換され
たフエニル基は有利にそのアルコキシ基がＣ−原
子数１〜４（メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ又はイソプロピルオキシ）を有するものであ
る。 置換分AR1及びAR2は同じか又は異なるもので
あつてよい。 置換分Ｚは本発明によれば不飽和の又は有利に
飽和の、ヒドロキシ、Ｃ−原子数１〜４のアルコ
キシ又はＣ−原子数２〜６のアルキレンジオキシ
１個又は２個により置換されたＣ−原子数２〜６
を含有するアルキル基である。置換分Ｚのアルコ
キシは有利にＣ−原子数１〜４を有し、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピ
ルオキシ、ブチルオキシ又はｔ−ブチルオキシで
ある。置換分Ｚのアルキレンジオキシは有利にＣ
−原子数２〜６のアルキレンジオキシ、例えば
１，２−エチレンジオキシ、１，３−プロピレン
ジオキシ又は２，２−ジメチルプロピレンジオキ
シである。基Ｚの置換分は有利にアルキル基の２
−位又は３−位に存在する。本発明は特に、Ｚが
異なる炭素原子上に存在するヒドロキシ、又はア
ルキル基中にＣ−原子数１〜４を有するアルキル
オキシ１個又は２個により置換されたアルキル基
を表わす、Ｚが２−ヒドロキシエチルを表わす、
Ｚが１，３−ジオキソラン−２−イル、又はアル
コキシ基中にそれぞれＣ−原子数１〜４を有する
ジアルコキシメチレンにより置換されたＣ−原子
数１〜３のアルキル基を表わす場合の一般式の
イミダゾール誘導体に関する。 一般式Ｉのイミダゾール誘導体の生理学的に認
容性の塩は例えば塩化水素、臭化水素又は沃化水
素、硫酸、燐酸の塩又は有機酸、例えば蟻酸、酢
酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸又はクエン酸の
塩である。 本発明による一般式のイミダゾール誘導体は
優れた抗炎性及び抗アレルギー性作用により卓越
している。この作用は特に、置換分AR1及びAR2
が場合によりパラー位で弗素原子、塩素原子、Ｃ
−原子数１〜４のアルキル又はＣ−原子数１〜４
のアルコキシにより置換されたフエニルを表わ
し、特に４−フルオルフエニル、４−クロルフエ
ニル、４−メチルフエニル、又は４−メトキシフ
エニルを表わし、かつ／又は置換分Ｚが異なる炭
素原子上に存在するヒドロキシ、アルキル基中に
Ｃ−原子数１〜４を有するアルキルオキシ１個又
は２個により置換されたアルキル基を表わし、Ｚ
が２−ヒドロキシエチルを表わし、Ｚが１，３−
ジオキソラン−２−イル、又はアルコキシ基中に
それぞれＣ−原子数１〜４を有するジアルコキシ
メチレンにより置換された、Ｃ−原子数１〜３の
アルキル基を表わす場合の一般式Ｉのイミダゾー
ル誘導体において卓越している。 更に一般式のイミダゾール誘導体は所望の製
薬学的作用と不所望の、特に発腫瘍性副作用との
間にきわめて有利な分離を有することで優れてい
る。この分離は特にｎが１又は２を表わす場合の
一般式のイミダゾール誘導体において卓越して
いる。 本発明による物質の抗炎性作用は公知のアジユ
バンス−関節炎試験を用いて測定することがで
き、該試験は以下のようにして実施する。 体重110〜190ｇのレヴイス（Lewis）種
（LEW）の雌雄のラツテを使用する。動物には飲
水とアルトロミン（Altromin）−圧搾牧草を任意
に与える。 各配量グループについてラツテ10匹を使用す
る。 ミコバクテリウム・ブチリクム（Mycobacte
−rium.butyricum）〔フイルマ・デイフコ
（Firma Difko）社、デトロイト〕を誘因剤とし
て使用する。希薄液状パラフイン（ドイツ薬局方
DAB7）0.1ml中のミコバクテリウム・ブチリク
ム0.5mgの懸濁液を右の前足の足底に注入する。 試験物質を第11日試験日から４日にわたり毎日
経口投与する。該物質を澄明な水溶液として又は
結晶懸濁液として等張性塩化ナトリウム溶液中の
ミルジ（Myrj）53（85mg％）の添加下に投与す
る。 試験バツチ： ラツテを体重に関してできるかぎり均一にして
種々のグループに分ける。右前足の容積描写器に
より容積測定しながら右前足の足底にアジユバス
0.1mlを注入する。右前足を第14日試験日から試
験終了まで測定する。試験期間は３週間である。 所定の配量で達成される前足の治癒を測定す
る。 非ステロイド系炎症阻止剤を用いて治療する際
に屡々生じる合併症は胃潰瘍の発生である。この
副作用は動物試験で立証することができ、その際
所定の配量で認められる障害の数及びその全面積
を測定する。この潰瘍試験は以下のようにして実
施する。 雄のウイスター−ラツテ（Wistar−Ratte）
（SPF）を使用する。動物は体重の範囲130±10ｇ
である。試験開始16時間前から動物を飼料から引
き離す。水は任意に取らせる。 各配量あたり動物５匹を使用する。作用物質を
塩化ナトリウム中に溶かし、又はミルジ53（85mg
％）の添加下に結晶懸濁液として１度経口投与す
る。 作用物質投与３時間後に染料ジフエニルライン
ブラウの３％溶液１mlを静脈内注入し、かつ動物
を殺す。胃を切除し、かつ染料濃度により現われ
る上皮障害及び潰瘍の数及び総面積を顕微鏡検査
する。 相応の処理を施される対照物質の障害に対して
障害が数及び面積について何倍になるかの係数を
測定する。 次表にこの試験で得られる、本発明による化合
物の結果を公知のインドメタシン（物質１）及び
西ドイツ国特許公開公報第2635876号から公知の
構造の類似した化合物２及び３と比較して挙げ
る。
【表】
意外にも本発明による化合物の中には抗炎性作
用に加えて更に卓越した抗潰瘍発生性及び腫瘤抑
制性作用を有する化合物もある。 体重１Kg当りインドメタシン８mgの他に付加的
に更に体重１Kg当り４，５−ビス−（４−メトキ
シフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチルスルフ
イニル）−イミダゾール50mgを与えられたラツテ
は、インドメタシンのみを投与された相応する対
照グループよりも数及び面積について有意に少な
い胃障害を示す。 他方動物１Kg当りビス−（４−メトキシフエニ
ル）−２−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）
−イミダゾール50mgの配量は、エールリヒ腫瘤細
胞100000を感染されたラツテの腫瘤形成を有意に
抑制することができる。 したがつて新規化合物はガレーヌス製薬学で常
用の賦形剤と組合せて例えば急性又は慢性の多発
関節炎、神経皮膚炎、気管支喘息、枯草熱等の治
療に好適である。 医薬専門薬の製造は常法で、作用物質を好適な
添加剤、賦形剤及び矯味剤と一緒に所望の投与
形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、吸入
剤等に変えることにより行なう。 経口使用には特に例えば作用物質１〜250mg及
び薬理学的作用のない賦形剤、例えばラクトー
ス、アミロース、タルク、ゼラチン、ステアリン
酸マグネシウム等50mg〜２ｇ及びに常用の添加剤
を含有する錠剤、糖衣錠及びカプセルが好適であ
る。 本発明による一般式の新規イミダゾール誘導
体は自体公知の方法で製造することができる。該
方法は公知方法で ａ 一般式： 〔式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表
わす〕のイミダゾール誘導体と一般式： WZ （） 〔式中Ｚは前記のものを表わし、かつＷはハ
ロゲン原子を表わす〕の化合物と縮合し、又は ｂ Ｚが基： を表わし、ここでR2，R3，R4及びR5は水素原
子、又はヒドロキシ基、Ｃ−原子数１〜４のア
ルコキシ基又はＣ−原子数２〜６のアルキレン
ジオキシ基を表わす場合の一般式のイミダゾ
ール誘導体を製造するために、公知方法で一般
式： 〔式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表
わす〕のイミダゾール誘導体に一般式： 〔式中R2，R3，R4及びR5は前記のものを表
わす〕のエポキシドを付加し、又は ｃ Ｚが基：−CR4＝CHR2 を表わし、ここでR2及びR4が前記のものを表
わす場合の一般式のイミダゾール誘導体を製
造するために公知方法で一般式： 〔式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表
わす〕のイミダゾール誘導体に一般式： R4C＝CR2 （） 〔式中R2及びR4は前記のものを表わす〕の
エチニル化合物を付加し、かつ場合により方法 ａ）〜ｃ）により得られる一般式のチオ化合
物を酸化して相応するスルフイニル化合物又はス
ルホニル化合物とし、場合により方法ａ）〜ｃ）
により得られるアルコキシカルボニル化合物を還
元して相応するヒドロキシメチル化合物とし、１
−位で非置換のイミダゾール誘導体をアルキル化
し、ヒドロキシ基を含有するイミダゾール誘導体
をエステル化し、かつ／又は一般式のイミダゾ
ール誘導体を生理学的に認容性の酸を用いて塩に
変えることより成る。これらの方法は公知の条件
下で実施することができる〔“リービヒス・アナ
ーレン（Liebigs Annalen）”、第284巻、９頁以
下。1894年；“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイテイ（J.Chem.Soc.）”、3043頁以下。
1931；“ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリ（J.Med.Chem.）”、第20巻、563頁以下。
1977年；“リービヒス・アナーレン”、第214巻、
257頁以下。1882年；“ジヤーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイテイ”、232頁以下。1942年，同誌
2159頁以下。1963年；ホーベン・ワイル
（Houben Weyl）著、“メトーデン・デア・オル
ガニツシエン・ヒエミー（Methoden der
organischen Chemie）”、第巻、229頁以下、；
“Bull.Soc.France”、271頁以下。1977年；西ドイ
ツ国特許公開公報第2635876号〕。 合成実施後一般式のラセミのイミダゾール誘
導体は自体公知の方法でその光学対掌体に分割す
ることができる、例えば光学活性キヤリヤ（例え
ばセフアデクス Sephadex ）でカラムクロマ
トグラフイーによりクロマトグラフイー処理す
る。 本発明による方法のための出発化合物は公知で
あるか又は自体公知の方法で製造することができ
る〔“ジンテーシス（Synthesis）”、733頁以下。
1976年；“Zhur.Obsch.Khim.”、第31巻、1039頁
以下。1961年〕。次に出発化合物の製造方法を代
表的な数化合物について記載する： ジメチルホルムアミド250ml中の４−ジメチル
アミノベンゾイル20.43ｇの溶液にチオシアン酸
アンモニウム12.18ｇを入れ、14時間80℃に加温
する。冷却後溶液を氷水中に撹拌混入し、沈澱す
る結晶を吸引濾過し、かつ熱エタノールから再結
晶させる。融点277〜280℃の４−（４−ジメチル
−アミノ）−５−フエニル−２−メルカプトイミ
ダゾール14.62ｇが得られる。 ジメチルホルムアミド50ml中の２−ピリドイン
4.04ｇの溶液にチオシアン酸アンモニウム3.04ｇ
を入れ、溶液を12時間80℃に加温する。冷却後溶
液を氷水中に撹拌混入し、沈澱する結晶を吸引濾
過し、かつ熱エタノールから再結晶させる。融点
285〜287℃の４，５−ビス−（２−ピリジル）−２
−メルカプトイミダゾール4.70ｇが得られる。 ジメチルホルムアミド150ml中の２−チオフエ
ノイン11.2ｇの溶液にチオシアン酸アンモニウム
7.6ｇを入れ、かつ溶液を８時間80℃に加温する。
冷却後溶液を氷水中に撹拌混入し、沈澱する生成
物を吸引濾過し、かつ熱エタノールから再結晶さ
せる。融点300〜301℃の４，５−ジ−（２−チエ
ニル）−２−メルカプトイミダゾール7.23ｇが得
られる。 例１ （参考例） 無水エタノール100ml中の4.5−ビス−（４−メ
トキシ−フエニル）−２−メルカプトイミダゾー
ル6.24ｇ及び２−ブロムエタノール3.0ｇの混合
物を４時間湿気排除下及びアルゴン下に還流煮沸
する。５℃に冷却した溶液を2N−苛性ソーダ液
を添加して中和し、氷水900ml中に注ぎ、かつ氷
溶温度で結晶化の終了まで放置する。45分後結晶
を吸引濾過し、氷水で洗い、かつ70℃で真空中で
乾燥する。粗生成物を少量の活性炭の添加下に酢
酸エステルから再結晶させ、かつ４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）−イミダゾール5.38ｇが融点182℃の
無色結晶として得られる。 例 ２ ジクロルメタン1.25中の４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−イミダゾール5.34ｇの溶液に３−クロ
ル過安息香酸3.30ｇをジクロルメタン150ml中に
溶かして滴下する。溶液を室温で24時間撹拌し、
次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗う。有機
溶液を分離し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥し、か
つ真空中で濃縮する。残渣をジオキサン30mlから
少量の活性炭の添加下に結晶化し、かつ融点184
℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）−イミダ
ゾール3.01ｇが得られる。 例 ３ ジクロルメタン450ml中の４，５−ビス（４−
メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−イミダゾール2.14ｇの溶液にジクロルメ
タン120ml中に溶かした３−クロル安息香酸2.70
ｇを滴下する。室温で４時間撹拌し、飽和炭酸水
素ナトリウムで洗い、有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮する。油状残
渣とシクロヘキサン／エーテル（１：１）150ml
から再結晶させて融点168℃の４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチ
ルスルホニル）−イミダゾール1.68ｇが得られる。 例４ （参考例） 無水エタノール150ml中の４，５−ビス−（４−
フルオルフエニル）−２−メルカプトイミダゾー
ル8.65ｇ及び２−ブロムエタノール4.97ｇの混合
物をアルゴン下に４時間還流加熱する。冷却した
溶液を2N−苛性ソーダ溶液で中和し、氷水800ml
中に注ぎ、45時間氷溶温度で放置する。粗生成物
を吸引濾過し、水で洗い、かつ70℃で真空中で乾
燥する。粗生成物を氷酢酸175mlから少量の活性
炭の添加下に再結晶させ、融点192℃の４，５−
ビス−（４−フルオルフエニル）−２−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−イミダゾール6.76ｇが得ら
れる。 例 ５ 例２の条件下で４，５−ビス−（４−フルオル
フエニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−
イミダゾール0.5ｇを酸化して融点182℃の４，５
−ビス−（４−フルオルフエニル）−２−（２−ヒ
ドロキシエチルスルフイニル）−イミダゾール
0.24ｇが得られる。 例 ６ 例３の条件下に４，５−ビス−（４−フルオル
フエニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−
イミダゾール0.6ｇを酸化して、融点167℃の４，
５−ビス−（４−フルオルフエニル）−２−（２−
ヒドロキシエチルスルホニル）−イミダゾールが
得られる。 例７ （参考例） 無水エタノール125ml中の４，５−ビス−（４−
クロルフエニル）−２−メルカプトイミダゾール
8.03ｇ及び２−ブロムエタノール4.14ｇの混合物
をアルゴン下に４時間還流加熱する。冷却した溶
液を2N−苛性ソーダ溶液で中和し、氷水1200ml
中に注ぎ、かつ氷浴温度で45時間放置する。結晶
を吸引濾過し、水で洗い、かつ60℃で真空中で乾
燥する。粗生成物を少量の活性炭の添加下にアセ
トニトリル500mlから再結晶させて融点202℃の
４，５−ビス−（４−クロルフエニル）−２−（２
−ヒドロキシエチルチオ）−イミダゾール8.76ｇ
が得られる。 例 ８ 例２の条件下に４，５−ビス−（４−クロルフ
エニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イ
ミダゾール0.5ｇを酸化して、融点186℃の４，５
−ビス−（４−クロルフエニル）−２−（２−ヒド
ロキシエチルスルフイニル）−イミダゾール0.38
ｇが得られる。 例 ９ 例３の条件下に４，５−ビス−（４−クロルフ
エニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イ
ミダゾール0.5ｇを酸化し、融点191℃の４，５−
ビス−（４−クロルフエニル）−２−（２−ヒドロ
キシエチルスルホニル）−イミダゾール0.41ｇが
得られる。 例10 （参考例） 無水エタノール75ml中の４，５−ビス−（ｐ−
トリル）−２−メルカプト−イミダゾール4.20ｇ
及び２−ブロムエタノール2.49ｇの混合物を4.5
時間アルゴン下に還流加熱する。５℃に冷却した
溶液を2N−苛性ソーダ溶液の添加により中和し、
氷水800ml中に注ぎかつ氷浴温度で45分放置する。
引続き結晶化を行なう。次いで結晶を吸引濾過
し、水で洗いかつ60℃で真空中で乾燥する。粗生
成物をアセトニトリル200mlから少量の活性炭の
添加下に再結晶させ、かつ融点182℃の４，５−
ビス−（ｐ−トリル）−２−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−イミダゾール3.95ｇが得られる。 例 11 例２の条件下で４，５−ビス−（ｐ−トリル）−
２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イミダゾール
0.5ｇを酸化して融点169℃の４，５−ビス−（ｐ
−トリル）−２−（２−ヒドロキシエチルスルフイ
ニル）−イミダゾール0.33ｇが得られる。 例 12 例３の条件下に４，５−ビス−（ｐ−トリル）−
２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イミダゾール
0.6ｇを酸化すると、融点166℃の４，５−ビス−
（ｐ−トリル）−２−（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−イミダゾール0.50ｇが得られる。 例13 （参考例） 無水テトラヒドロフラン150ml中の〔４，５−
ビス−（４−メトキシフエニル）−２−イミダゾリ
ル〕−２−チオ−プロピオン酸エチルエステル
8.25ｇの溶液に水素化アルミニウムリチウム
0.607ｇを少量ずつ装入する。室温で更に30分撹
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、かつ
酢酸エステルで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥の後真空中で濃縮乾固する。結晶質残
渣をトルエンから再結晶させて、融点141℃の
〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）〕−２−
（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルチオ）−イ
ミダゾール5.07ｇが得られる。 例 14 クロロホルム200ml中の〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）〕−２−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチルチオ）−イミダゾール3.71ｇの溶
液に室温でクロロホルム150ml中の３−クロル過
安息香酸2.16ｇの溶液を滴下する。室温で一夜に
わたつて撹拌し、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗う。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
かつ真空中で濃縮する。残渣を珪酸ゲル200ｇ上
でクロマトグラフイーにより溶離剤として酢酸エ
ステルを用いて精製する。溶剤の除去後〔４，５
−ビス−（４−メトキシフエニル）〕−２−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−エチルスルフイニル）−
イミダゾール2.67ｇが無定形泡状物として得られ
る。 C20H22N2O4S（386，47） 理論値 C62.16 H5.74 N7.25 S8.30 実測値 62.40 5.82 7.19 8.22 例 15 クロロホルム200ml中の〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）〕−２−（２−ヒドロキシ−１
−メチル−エチルチオ）−イミダゾール3.71ｇの
溶液に室温でクロロホルム250ml中の３−クロル
過安息香酸5.20ｇの溶液を滴下する。室温で一夜
にわたつて撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗い、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮乾固する。〔４，５−ビス
−（４−メトキシフエニル）〕−２−（ヒドロキシ−
１−メチル−エチルスルホニル）−イミダゾール
3.70ｇが融点68℃の無定形の泡状物として得られ
る。 C20H22N2O5S（402，47） 理論値 C59.69 H5.51 N6.96 S7.97 実測値 59.51 5.61 7.08 7.88 例 16 無水テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル
各75mlから成る混合物中に〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−イミダゾリル〕−２−
メチル−２−チオプロピオン酸エチルエステル
8.53ｇを溶かし、かつ水素化アルミニウムリチウ
ム全量0.607ｇを少量ずつ加える。室温で30分後
撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、か
つ酢酸エステルで抽出する。有機溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥の後真空中で濃縮する。トルエンか
ら融点195℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルチオ）−イミダゾール6.33ｇが晶出する。 例 17 例２の条件下で４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチルチオ）−イミダゾール3.81ｇを酸化し
て、融点215℃の４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチルスルフイニル）−イミダゾール2.67ｇが
得られる。 例 18 例３の条件下に４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチルチオ）−イミダゾール3.81ｇを酸化し
て融点187℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルスルホニル）−イミダゾール3.22ｇが得ら
れる。 例19 （参考例） 無水ジメチルホルムアミド50ml中の４，５−ビ
ス−（４−メトキシフエニル）−２−メルカプトイ
ミダゾール6.25ｇの溶液に50％水素化ナトリウム
0.96ｇを加え、かつ60℃で30分後撹拌する。次い
で無水ジメチルホルムアミド20ml中のクロルアセ
トアルデヒドジメチルアセタール2.74ｇを添加
し、かつアルゴン下に80℃で４時間撹拌する。冷
却した溶液を水700ml中に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮乾固し、かつ暗褐色の残渣を珪酸ゲ
ル500ｇでクロマトグラフイー処理して精製する。
比１：３の酢酸エステル／ヘキサンから溶離して
４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（２，２−ジメトキシエチルチオ）−イミダゾール
5.01ｇが明黄色の油状物として得られる。 C21H24N2O4S（400，50） 理論値 C62.98 H6.04 N7.00 S8.01 実測値 62.69 6.16 7.08 8.11 例 20 ジクロルメタン150ml中の４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）−２−（２，２−ジメトキシエ
チルチオ）−イミダゾール2.0ｇの溶液にジクロル
メタン100ml中に溶かした３−クロル過安息香酸
1.19ｇを滴下し、かつ室温で４時間撹拌する。次
いで重炭酸ナトリウム溶液で洗い、有機溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮乾固す
る。残渣を酢酸エステル／ヘキサンから晶出させ
る。酢酸エステル／エタノールからの再結晶の後
融点127〜128℃の４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（２，２−ジメトキシエチルスル
フイニル）−イミダゾール1.52ｇが得られる。 例 21 ジクロルメタン150ml中の４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）−２−（２，２−ジメトキシエ
チルチオ）−イミダゾール2.5ｇの溶液にジクロル
メタン100ml中の３−クロル過安息香酸2.97ｇの
溶液を滴下し、かつ室温で一夜にわたつて撹拌す
る。次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗い、有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮
乾固する。残渣を酢酸エステル／ヘキサンから晶
出させる。エタノール／エーテルから再結晶後融
点78〜80℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）−２−（２，２−ジメトキシエチルスルホニ
ル）−イミダゾール1.96ｇが得られる。 例22 （参考例） 無水のジメチルホルムアミド150ml中の４，５
−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−メルカプ
トーイミダゾール12.48ｇの溶液に50％水素化ナ
トリウム1.92ｇを加える。60℃で30分撹拌の後無
水ジメチルホルムアミド40ml中のプロムアセトア
ルデヒドエチレンケタール7.35ｇを加え、かつ90
℃でアルゴン下に４時間撹拌する。冷却した溶液
を水1000ml中に注ぎ、沈澱する油状物を酢酸エス
テル中に吸収させ、有機溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、かつ真空中で濃縮乾固する。残渣を酢酸
エステルから再結晶させる。融点118〜119℃の
〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
イミダゾリル〕−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル−メチル）−スルフイド11.65ｇが得られる。 例 23 ジクロルメタン150ml中の〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−イミダゾリル〕−（１，
３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−スルフ
イド1.99ｇの溶液にジクロルメタン100ml中の３
−クロル過安息香酸1.19ｇ（80％）を滴下する。
室温で４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。残渣を酢酸エステ
ル／ヘキサンから晶出させる。融点203〜204℃の
〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
イミダゾリル〕−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル−メチル）−スルホキシド1.43ｇが得られる。 例 24 ジクロルメタン150ml中の〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−イミダゾリル〕−（１，
３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−スルフ
イド1.99ｇの溶液にジクロルメタン150ml中の３
−クロル過安息香酸2.83ｇ（80％）の溶液を滴下
する。室温で一夜にわたつて撹拌し、次いで重炭
酸ナトリウム溶液で液い、有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、かつ真空中で濃縮する。残渣を
酢酸エステル／エタノールから晶出させる。酢酸
エステル／エタノールからの再結晶の後融点150
℃の〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−イミダゾリル〕−（１，３−ジオキソラン−２
−イル−メチル）−スルホン1.71ｇが得られる。 例 25（参考例） 無水のジメチルホルムアミド100ml中の４，５
−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−メルカプ
トイミダゾール6.24ｇの溶液に50％水素化ナトリ
ウム0.96ｇを加え、かつ30分60℃に加温する。次
いで無水ジメチルホルムアミド20ml中のブロムア
セトアルデヒドジエチルアセタール4.33ｇの溶液
を加え、かつアルゴン下に80℃で４時間撹拌す
る。冷却し、氷水800ml中に注ぎ、かつクロロホ
ルムで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、かつ真空中で濃縮乾固する。残渣を例39の
様にして処理し、４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチルチ
オ）−イミダゾール6.53ｇを黄色の油状物として
得る。 C23H28N2O4S（428，55） 理論値 C64.46 H6.58 N6.54 S7.48 実測値 64.53 6.68 6.57 7.31 例 26 塩化メチレン150ml中の４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチ
ルチオ）−イミダゾール4.29ｇの溶液に室温で塩
化メチレン150ml中の３−クロル過安息香酸2.38
（80％）を滴下する。室温で２時間撹拌し、かつ
NaHCO3−溶液で洗う。有機溶液をNa2SO4で乾
燥し、かつ真空中で濃縮する。残留する油状物を
ジエチルエーテル中に吸収し、かつジイソプロピ
ルエーテルの添加により結晶化させる。融点173
〜174℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエニ
ル）−２−（２，２−ジエトキシエチルスルフイニ
ル）−イミダゾール3.49ｇが得られる。 例 27 塩化メチレン150ml中の４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチ
ルチオ）−イミダゾール4.29ｇの溶液に室温で塩
化メチレン150ml中の３−クロル過安息香酸4.76
ｇ（80％）を滴下する。室温で1.5時間撹拌し、
かつNaHCO3−溶液で洗う。有機溶液をNa2SO4
で乾燥し、かつ真空中で濃縮する。残留油状物を
例40と同様にして処理し、かつ融点149〜150℃の
４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（２，２−ジエトキシエチル−スルホニル）−イミ
ダゾール3.09ｇが得られる。
用に加えて更に卓越した抗潰瘍発生性及び腫瘤抑
制性作用を有する化合物もある。 体重１Kg当りインドメタシン８mgの他に付加的
に更に体重１Kg当り４，５−ビス−（４−メトキ
シフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチルスルフ
イニル）−イミダゾール50mgを与えられたラツテ
は、インドメタシンのみを投与された相応する対
照グループよりも数及び面積について有意に少な
い胃障害を示す。 他方動物１Kg当りビス−（４−メトキシフエニ
ル）−２−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）
−イミダゾール50mgの配量は、エールリヒ腫瘤細
胞100000を感染されたラツテの腫瘤形成を有意に
抑制することができる。 したがつて新規化合物はガレーヌス製薬学で常
用の賦形剤と組合せて例えば急性又は慢性の多発
関節炎、神経皮膚炎、気管支喘息、枯草熱等の治
療に好適である。 医薬専門薬の製造は常法で、作用物質を好適な
添加剤、賦形剤及び矯味剤と一緒に所望の投与
形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、吸入
剤等に変えることにより行なう。 経口使用には特に例えば作用物質１〜250mg及
び薬理学的作用のない賦形剤、例えばラクトー
ス、アミロース、タルク、ゼラチン、ステアリン
酸マグネシウム等50mg〜２ｇ及びに常用の添加剤
を含有する錠剤、糖衣錠及びカプセルが好適であ
る。 本発明による一般式の新規イミダゾール誘導
体は自体公知の方法で製造することができる。該
方法は公知方法で ａ 一般式： 〔式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表
わす〕のイミダゾール誘導体と一般式： WZ （） 〔式中Ｚは前記のものを表わし、かつＷはハ
ロゲン原子を表わす〕の化合物と縮合し、又は ｂ Ｚが基： を表わし、ここでR2，R3，R4及びR5は水素原
子、又はヒドロキシ基、Ｃ−原子数１〜４のア
ルコキシ基又はＣ−原子数２〜６のアルキレン
ジオキシ基を表わす場合の一般式のイミダゾ
ール誘導体を製造するために、公知方法で一般
式： 〔式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表
わす〕のイミダゾール誘導体に一般式： 〔式中R2，R3，R4及びR5は前記のものを表
わす〕のエポキシドを付加し、又は ｃ Ｚが基：−CR4＝CHR2 を表わし、ここでR2及びR4が前記のものを表
わす場合の一般式のイミダゾール誘導体を製
造するために公知方法で一般式： 〔式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表
わす〕のイミダゾール誘導体に一般式： R4C＝CR2 （） 〔式中R2及びR4は前記のものを表わす〕の
エチニル化合物を付加し、かつ場合により方法 ａ）〜ｃ）により得られる一般式のチオ化合
物を酸化して相応するスルフイニル化合物又はス
ルホニル化合物とし、場合により方法ａ）〜ｃ）
により得られるアルコキシカルボニル化合物を還
元して相応するヒドロキシメチル化合物とし、１
−位で非置換のイミダゾール誘導体をアルキル化
し、ヒドロキシ基を含有するイミダゾール誘導体
をエステル化し、かつ／又は一般式のイミダゾ
ール誘導体を生理学的に認容性の酸を用いて塩に
変えることより成る。これらの方法は公知の条件
下で実施することができる〔“リービヒス・アナ
ーレン（Liebigs Annalen）”、第284巻、９頁以
下。1894年；“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイテイ（J.Chem.Soc.）”、3043頁以下。
1931；“ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリ（J.Med.Chem.）”、第20巻、563頁以下。
1977年；“リービヒス・アナーレン”、第214巻、
257頁以下。1882年；“ジヤーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイテイ”、232頁以下。1942年，同誌
2159頁以下。1963年；ホーベン・ワイル
（Houben Weyl）著、“メトーデン・デア・オル
ガニツシエン・ヒエミー（Methoden der
organischen Chemie）”、第巻、229頁以下、；
“Bull.Soc.France”、271頁以下。1977年；西ドイ
ツ国特許公開公報第2635876号〕。 合成実施後一般式のラセミのイミダゾール誘
導体は自体公知の方法でその光学対掌体に分割す
ることができる、例えば光学活性キヤリヤ（例え
ばセフアデクス Sephadex ）でカラムクロマ
トグラフイーによりクロマトグラフイー処理す
る。 本発明による方法のための出発化合物は公知で
あるか又は自体公知の方法で製造することができ
る〔“ジンテーシス（Synthesis）”、733頁以下。
1976年；“Zhur.Obsch.Khim.”、第31巻、1039頁
以下。1961年〕。次に出発化合物の製造方法を代
表的な数化合物について記載する： ジメチルホルムアミド250ml中の４−ジメチル
アミノベンゾイル20.43ｇの溶液にチオシアン酸
アンモニウム12.18ｇを入れ、14時間80℃に加温
する。冷却後溶液を氷水中に撹拌混入し、沈澱す
る結晶を吸引濾過し、かつ熱エタノールから再結
晶させる。融点277〜280℃の４−（４−ジメチル
−アミノ）−５−フエニル−２−メルカプトイミ
ダゾール14.62ｇが得られる。 ジメチルホルムアミド50ml中の２−ピリドイン
4.04ｇの溶液にチオシアン酸アンモニウム3.04ｇ
を入れ、溶液を12時間80℃に加温する。冷却後溶
液を氷水中に撹拌混入し、沈澱する結晶を吸引濾
過し、かつ熱エタノールから再結晶させる。融点
285〜287℃の４，５−ビス−（２−ピリジル）−２
−メルカプトイミダゾール4.70ｇが得られる。 ジメチルホルムアミド150ml中の２−チオフエ
ノイン11.2ｇの溶液にチオシアン酸アンモニウム
7.6ｇを入れ、かつ溶液を８時間80℃に加温する。
冷却後溶液を氷水中に撹拌混入し、沈澱する生成
物を吸引濾過し、かつ熱エタノールから再結晶さ
せる。融点300〜301℃の４，５−ジ−（２−チエ
ニル）−２−メルカプトイミダゾール7.23ｇが得
られる。 例１ （参考例） 無水エタノール100ml中の4.5−ビス−（４−メ
トキシ−フエニル）−２−メルカプトイミダゾー
ル6.24ｇ及び２−ブロムエタノール3.0ｇの混合
物を４時間湿気排除下及びアルゴン下に還流煮沸
する。５℃に冷却した溶液を2N−苛性ソーダ液
を添加して中和し、氷水900ml中に注ぎ、かつ氷
溶温度で結晶化の終了まで放置する。45分後結晶
を吸引濾過し、氷水で洗い、かつ70℃で真空中で
乾燥する。粗生成物を少量の活性炭の添加下に酢
酸エステルから再結晶させ、かつ４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）−イミダゾール5.38ｇが融点182℃の
無色結晶として得られる。 例 ２ ジクロルメタン1.25中の４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−イミダゾール5.34ｇの溶液に３−クロ
ル過安息香酸3.30ｇをジクロルメタン150ml中に
溶かして滴下する。溶液を室温で24時間撹拌し、
次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗う。有機
溶液を分離し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥し、か
つ真空中で濃縮する。残渣をジオキサン30mlから
少量の活性炭の添加下に結晶化し、かつ融点184
℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）−イミダ
ゾール3.01ｇが得られる。 例 ３ ジクロルメタン450ml中の４，５−ビス（４−
メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−イミダゾール2.14ｇの溶液にジクロルメ
タン120ml中に溶かした３−クロル安息香酸2.70
ｇを滴下する。室温で４時間撹拌し、飽和炭酸水
素ナトリウムで洗い、有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮する。油状残
渣とシクロヘキサン／エーテル（１：１）150ml
から再結晶させて融点168℃の４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−（２−ヒドロキシエチ
ルスルホニル）−イミダゾール1.68ｇが得られる。 例４ （参考例） 無水エタノール150ml中の４，５−ビス−（４−
フルオルフエニル）−２−メルカプトイミダゾー
ル8.65ｇ及び２−ブロムエタノール4.97ｇの混合
物をアルゴン下に４時間還流加熱する。冷却した
溶液を2N−苛性ソーダ溶液で中和し、氷水800ml
中に注ぎ、45時間氷溶温度で放置する。粗生成物
を吸引濾過し、水で洗い、かつ70℃で真空中で乾
燥する。粗生成物を氷酢酸175mlから少量の活性
炭の添加下に再結晶させ、融点192℃の４，５−
ビス−（４−フルオルフエニル）−２−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−イミダゾール6.76ｇが得ら
れる。 例 ５ 例２の条件下で４，５−ビス−（４−フルオル
フエニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−
イミダゾール0.5ｇを酸化して融点182℃の４，５
−ビス−（４−フルオルフエニル）−２−（２−ヒ
ドロキシエチルスルフイニル）−イミダゾール
0.24ｇが得られる。 例 ６ 例３の条件下に４，５−ビス−（４−フルオル
フエニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−
イミダゾール0.6ｇを酸化して、融点167℃の４，
５−ビス−（４−フルオルフエニル）−２−（２−
ヒドロキシエチルスルホニル）−イミダゾールが
得られる。 例７ （参考例） 無水エタノール125ml中の４，５−ビス−（４−
クロルフエニル）−２−メルカプトイミダゾール
8.03ｇ及び２−ブロムエタノール4.14ｇの混合物
をアルゴン下に４時間還流加熱する。冷却した溶
液を2N−苛性ソーダ溶液で中和し、氷水1200ml
中に注ぎ、かつ氷浴温度で45時間放置する。結晶
を吸引濾過し、水で洗い、かつ60℃で真空中で乾
燥する。粗生成物を少量の活性炭の添加下にアセ
トニトリル500mlから再結晶させて融点202℃の
４，５−ビス−（４−クロルフエニル）−２−（２
−ヒドロキシエチルチオ）−イミダゾール8.76ｇ
が得られる。 例 ８ 例２の条件下に４，５−ビス−（４−クロルフ
エニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イ
ミダゾール0.5ｇを酸化して、融点186℃の４，５
−ビス−（４−クロルフエニル）−２−（２−ヒド
ロキシエチルスルフイニル）−イミダゾール0.38
ｇが得られる。 例 ９ 例３の条件下に４，５−ビス−（４−クロルフ
エニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イ
ミダゾール0.5ｇを酸化し、融点191℃の４，５−
ビス−（４−クロルフエニル）−２−（２−ヒドロ
キシエチルスルホニル）−イミダゾール0.41ｇが
得られる。 例10 （参考例） 無水エタノール75ml中の４，５−ビス−（ｐ−
トリル）−２−メルカプト−イミダゾール4.20ｇ
及び２−ブロムエタノール2.49ｇの混合物を4.5
時間アルゴン下に還流加熱する。５℃に冷却した
溶液を2N−苛性ソーダ溶液の添加により中和し、
氷水800ml中に注ぎかつ氷浴温度で45分放置する。
引続き結晶化を行なう。次いで結晶を吸引濾過
し、水で洗いかつ60℃で真空中で乾燥する。粗生
成物をアセトニトリル200mlから少量の活性炭の
添加下に再結晶させ、かつ融点182℃の４，５−
ビス−（ｐ−トリル）−２−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−イミダゾール3.95ｇが得られる。 例 11 例２の条件下で４，５−ビス−（ｐ−トリル）−
２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イミダゾール
0.5ｇを酸化して融点169℃の４，５−ビス−（ｐ
−トリル）−２−（２−ヒドロキシエチルスルフイ
ニル）−イミダゾール0.33ｇが得られる。 例 12 例３の条件下に４，５−ビス−（ｐ−トリル）−
２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−イミダゾール
0.6ｇを酸化すると、融点166℃の４，５−ビス−
（ｐ−トリル）−２−（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−イミダゾール0.50ｇが得られる。 例13 （参考例） 無水テトラヒドロフラン150ml中の〔４，５−
ビス−（４−メトキシフエニル）−２−イミダゾリ
ル〕−２−チオ−プロピオン酸エチルエステル
8.25ｇの溶液に水素化アルミニウムリチウム
0.607ｇを少量ずつ装入する。室温で更に30分撹
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、かつ
酢酸エステルで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥の後真空中で濃縮乾固する。結晶質残
渣をトルエンから再結晶させて、融点141℃の
〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）〕−２−
（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルチオ）−イ
ミダゾール5.07ｇが得られる。 例 14 クロロホルム200ml中の〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）〕−２−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチルチオ）−イミダゾール3.71ｇの溶
液に室温でクロロホルム150ml中の３−クロル過
安息香酸2.16ｇの溶液を滴下する。室温で一夜に
わたつて撹拌し、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗う。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
かつ真空中で濃縮する。残渣を珪酸ゲル200ｇ上
でクロマトグラフイーにより溶離剤として酢酸エ
ステルを用いて精製する。溶剤の除去後〔４，５
−ビス−（４−メトキシフエニル）〕−２−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−エチルスルフイニル）−
イミダゾール2.67ｇが無定形泡状物として得られ
る。 C20H22N2O4S（386，47） 理論値 C62.16 H5.74 N7.25 S8.30 実測値 62.40 5.82 7.19 8.22 例 15 クロロホルム200ml中の〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）〕−２−（２−ヒドロキシ−１
−メチル−エチルチオ）−イミダゾール3.71ｇの
溶液に室温でクロロホルム250ml中の３−クロル
過安息香酸5.20ｇの溶液を滴下する。室温で一夜
にわたつて撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗い、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮乾固する。〔４，５−ビス
−（４−メトキシフエニル）〕−２−（ヒドロキシ−
１−メチル−エチルスルホニル）−イミダゾール
3.70ｇが融点68℃の無定形の泡状物として得られ
る。 C20H22N2O5S（402，47） 理論値 C59.69 H5.51 N6.96 S7.97 実測値 59.51 5.61 7.08 7.88 例 16 無水テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル
各75mlから成る混合物中に〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−イミダゾリル〕−２−
メチル−２−チオプロピオン酸エチルエステル
8.53ｇを溶かし、かつ水素化アルミニウムリチウ
ム全量0.607ｇを少量ずつ加える。室温で30分後
撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、か
つ酢酸エステルで抽出する。有機溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥の後真空中で濃縮する。トルエンか
ら融点195℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルチオ）−イミダゾール6.33ｇが晶出する。 例 17 例２の条件下で４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチルチオ）−イミダゾール3.81ｇを酸化し
て、融点215℃の４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチルスルフイニル）−イミダゾール2.67ｇが
得られる。 例 18 例３の条件下に４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチルチオ）−イミダゾール3.81ｇを酸化し
て融点187℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルスルホニル）−イミダゾール3.22ｇが得ら
れる。 例19 （参考例） 無水ジメチルホルムアミド50ml中の４，５−ビ
ス−（４−メトキシフエニル）−２−メルカプトイ
ミダゾール6.25ｇの溶液に50％水素化ナトリウム
0.96ｇを加え、かつ60℃で30分後撹拌する。次い
で無水ジメチルホルムアミド20ml中のクロルアセ
トアルデヒドジメチルアセタール2.74ｇを添加
し、かつアルゴン下に80℃で４時間撹拌する。冷
却した溶液を水700ml中に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮乾固し、かつ暗褐色の残渣を珪酸ゲ
ル500ｇでクロマトグラフイー処理して精製する。
比１：３の酢酸エステル／ヘキサンから溶離して
４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（２，２−ジメトキシエチルチオ）−イミダゾール
5.01ｇが明黄色の油状物として得られる。 C21H24N2O4S（400，50） 理論値 C62.98 H6.04 N7.00 S8.01 実測値 62.69 6.16 7.08 8.11 例 20 ジクロルメタン150ml中の４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）−２−（２，２−ジメトキシエ
チルチオ）−イミダゾール2.0ｇの溶液にジクロル
メタン100ml中に溶かした３−クロル過安息香酸
1.19ｇを滴下し、かつ室温で４時間撹拌する。次
いで重炭酸ナトリウム溶液で洗い、有機溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮乾固す
る。残渣を酢酸エステル／ヘキサンから晶出させ
る。酢酸エステル／エタノールからの再結晶の後
融点127〜128℃の４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（２，２−ジメトキシエチルスル
フイニル）−イミダゾール1.52ｇが得られる。 例 21 ジクロルメタン150ml中の４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）−２−（２，２−ジメトキシエ
チルチオ）−イミダゾール2.5ｇの溶液にジクロル
メタン100ml中の３−クロル過安息香酸2.97ｇの
溶液を滴下し、かつ室温で一夜にわたつて撹拌す
る。次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗い、有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮
乾固する。残渣を酢酸エステル／ヘキサンから晶
出させる。エタノール／エーテルから再結晶後融
点78〜80℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）−２−（２，２−ジメトキシエチルスルホニ
ル）−イミダゾール1.96ｇが得られる。 例22 （参考例） 無水のジメチルホルムアミド150ml中の４，５
−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−メルカプ
トーイミダゾール12.48ｇの溶液に50％水素化ナ
トリウム1.92ｇを加える。60℃で30分撹拌の後無
水ジメチルホルムアミド40ml中のプロムアセトア
ルデヒドエチレンケタール7.35ｇを加え、かつ90
℃でアルゴン下に４時間撹拌する。冷却した溶液
を水1000ml中に注ぎ、沈澱する油状物を酢酸エス
テル中に吸収させ、有機溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、かつ真空中で濃縮乾固する。残渣を酢酸
エステルから再結晶させる。融点118〜119℃の
〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
イミダゾリル〕−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル−メチル）−スルフイド11.65ｇが得られる。 例 23 ジクロルメタン150ml中の〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−イミダゾリル〕−（１，
３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−スルフ
イド1.99ｇの溶液にジクロルメタン100ml中の３
−クロル過安息香酸1.19ｇ（80％）を滴下する。
室温で４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。残渣を酢酸エステ
ル／ヘキサンから晶出させる。融点203〜204℃の
〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
イミダゾリル〕−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル−メチル）−スルホキシド1.43ｇが得られる。 例 24 ジクロルメタン150ml中の〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）−２−イミダゾリル〕−（１，
３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−スルフ
イド1.99ｇの溶液にジクロルメタン150ml中の３
−クロル過安息香酸2.83ｇ（80％）の溶液を滴下
する。室温で一夜にわたつて撹拌し、次いで重炭
酸ナトリウム溶液で液い、有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、かつ真空中で濃縮する。残渣を
酢酸エステル／エタノールから晶出させる。酢酸
エステル／エタノールからの再結晶の後融点150
℃の〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−イミダゾリル〕−（１，３−ジオキソラン−２
−イル−メチル）−スルホン1.71ｇが得られる。 例 25（参考例） 無水のジメチルホルムアミド100ml中の４，５
−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−メルカプ
トイミダゾール6.24ｇの溶液に50％水素化ナトリ
ウム0.96ｇを加え、かつ30分60℃に加温する。次
いで無水ジメチルホルムアミド20ml中のブロムア
セトアルデヒドジエチルアセタール4.33ｇの溶液
を加え、かつアルゴン下に80℃で４時間撹拌す
る。冷却し、氷水800ml中に注ぎ、かつクロロホ
ルムで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、かつ真空中で濃縮乾固する。残渣を例39の
様にして処理し、４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチルチ
オ）−イミダゾール6.53ｇを黄色の油状物として
得る。 C23H28N2O4S（428，55） 理論値 C64.46 H6.58 N6.54 S7.48 実測値 64.53 6.68 6.57 7.31 例 26 塩化メチレン150ml中の４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチ
ルチオ）−イミダゾール4.29ｇの溶液に室温で塩
化メチレン150ml中の３−クロル過安息香酸2.38
（80％）を滴下する。室温で２時間撹拌し、かつ
NaHCO3−溶液で洗う。有機溶液をNa2SO4で乾
燥し、かつ真空中で濃縮する。残留する油状物を
ジエチルエーテル中に吸収し、かつジイソプロピ
ルエーテルの添加により結晶化させる。融点173
〜174℃の４，５−ビス−（４−メトキシフエニ
ル）−２−（２，２−ジエトキシエチルスルフイニ
ル）−イミダゾール3.49ｇが得られる。 例 27 塩化メチレン150ml中の４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）−２−（２，２−ジエトキシエチ
ルチオ）−イミダゾール4.29ｇの溶液に室温で塩
化メチレン150ml中の３−クロル過安息香酸4.76
ｇ（80％）を滴下する。室温で1.5時間撹拌し、
かつNaHCO3−溶液で洗う。有機溶液をNa2SO4
で乾燥し、かつ真空中で濃縮する。残留油状物を
例40と同様にして処理し、かつ融点149〜150℃の
４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（２，２−ジエトキシエチル−スルホニル）−イミ
ダゾール3.09ｇが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中AR1及びAR2はハロゲン原子、炭素原子
数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基により置換されたフエニル基を表わ
し、R1は水素原子又はメチル基を表わし、ｎは
１又は２を表わし、かつＺはヒドロキシ基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基又は炭素原子数２〜
６のアルキレンジオキシ基１〜２個により置換さ
れた炭素原子数２〜６のアルキル基を表わす］の
新規イミダゾール誘導体及びその生理学的に認容
性の酸との塩。 ２ 置換分AR1及びAR2が、パラ位で弗素原子、
塩素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭
素原子数１〜４のアルコキシ基により置換された
フエニル基を表わす。特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ 置換分AR1及びAR2が４−フルオルフエニル
基、４−クロルフエニル基、４−メチルフエニル
基又は４−メトキシフエニル基を表わす、特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 置換分Ｚが２−ヒドロキシエチル基を表わ
す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 置換分Ｚが１，３−ジオキソラン−２−イル
基によつて又はアルコキシ基中にそれぞれ炭素原
子数１〜４を有するジアルコキシメチレン基によ
つて置換された炭素原子数２〜３のアルキル基を
表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）−イミダ
ゾールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−イミダゾ
ールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ８ ４，５−ビス−（４−フルオルフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）−イミダ
ゾールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ９ ４，５−ビス−（４−フルオルフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−イミダゾ
ールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １０ ４，５−ビス−（４−クロルフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルフイニル）−イミダ
ゾールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １１ ４，５−ビス−（４−クロルフエニル）−２
−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−イミダゾ
ールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １２ ４，５−ビス−（ｐ−トリル）−２−（２−
ヒドロキシエチルスルフイニル）−イミダゾール
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ４，５−ビス−（ｐ−トリル）−２−（２−
ヒドロキシエチルスルホニル）−イミダゾールで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルスル
フイニル）−イミダゾールである、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １５ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルスル
ホニル）−イミダゾールである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １６ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル
スルフイニル）−イミダゾールである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １７ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル
スルホニル）−イミダゾールである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １８ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（２，２−ジメトキシエチルスルフイニル）−
イミダゾールである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １９ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（２，２−ジメトキシエチルスルホニル）−イ
ミダゾールである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ２０ ［４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
−２−イミダゾリル］−（１，３−ジオキソラン−
２−イル−メチル）−スルホキシドである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ［４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
−２−イミダゾリル］−（１，３−ジオキソラン−
２−イル−メチル）−スルホンである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ２２ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（２，２−ジエトキシエチルスルフイニル）−
イミダゾールである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ２３ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−
２−（２，２−ジエトキシエチルスルホニル）−イ
ミダゾールである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ２４ 一般式： ［式中AR1及びAR2はハロゲン原子、炭素原子
数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基により置換されたフエニル基を表わ
し、R1は水素原子又はメチル基を表わし、ｎは
１又は２を表わし、かつＺはヒドロキシ基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基又は炭素原子数２〜
６のアルキレンジオキシ基１〜２個により置換さ
れた炭素原子数２〜６のアルキル基を表わす］の
新規イミダゾール誘導体及びその生理学的に認容
性の酸との塩を製造するに当り、公知方法で一般
式： ［式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表わ
す］のイミダゾール誘導体を一般式： WZ （） ［式中Ｚは前記のものを表わし、かつＷはハロ
ゲン原子を表わす］の化合物と縮合し、得られる
一般式のチオ化合物を酸化して相応するスルフ
イニル化合物又はスルホニル化合物とし、場合に
より一般式のイミダゾール誘導体を生理学的に
認容性の酸を用いて塩に変えることを特徴とす
る、イミダゾール誘導体の製法。 ２５ 一般式： ［式中AR1及びAR2はハロゲン原子、炭素原子
数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基により置換されたフエニル基を表わ
し、R1は水素原子又はメチル基を表わし、ｎは
１又は２を表わし、かつR2，R3，R4及びR5は水
素原子、又はヒドロキシ基、炭素原子数１〜４の
アルコキシ基又は炭素原子数２〜６のアルキレン
ジオキシ基を表わす］のイミダゾール誘導体及び
その生理学的に認容性の酸との塩を製造するに当
り、公知方法で一般式： ［式中AR1，AR2及びR1は前記のものを表わ
す］のイミダゾール誘導体に一般式： ［式中R2，R3，R4及びR5は前記のものを表わ
す］のエポキシドを付加し、得られる一般式の
チオ化合物を酸化して相応するスルフイニル化合
物又はスルホニル化合物とし、場合により一般式
のイミダゾール誘導体を生理学的に認容性の酸
を用いて塩に変えることを特徴とする、イミダゾ
ール誘導体の製法。
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