JPH0337555B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物、その製法に関する。 薬理的性質を有する種々の三環式化合物が既に
研究されており、これらは主として２つのベンゼ
ン核を含む型のものであつた。ところで、我々は
以下のような基本構造を有する一群の新規な化合
物を見出した： 本発明の化合物は以下のような一般式（）： を有する化合物またはその酸付加塩類であり、該
一般式においてR¹，R²，R³およびR⁴は夫々独立
に水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１〜
４のトリフルオロアルキル基を表わし、 R⁵は一般式： ただし、R⁷は炭素原子数１〜６のアルキル基
を表わす）で表わされる置換基であり、R⁶はト
リアゾール環の２位に結合した炭素原子数１〜10
のアルキル基を表す。 一般式（）の化合物は有用な生物学的特性を
有することがわかつており、本発明は医薬、特に
中枢神経系の疾病の治療において使用するための
式（）の化合物を包含する。 一般式（）を有する好ましい一群の化合物は
前記置換基R¹，R²，R³およびR⁴が夫々独立に水
素原子、ハロゲン原子または炭素原子数１〜４の
トリフルオロアルキル基であり、R⁶が炭素原子
数１〜６のアルキル基であり、R⁷が炭素原子数
１〜４のアルキル基であり、一般式： で示されるものである。 上記の一般式（）において、“炭素原子数１
〜６のアルキル基”なる用語は１〜６の炭素原子
数を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味
し、特に例えばメチル、エチル、イソプロピル、
プロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味
する。好ましいアルキル基は炭素原子数１〜４の
アルキル基である。用語“炭素原子数１〜４のハ
ロアルキル基”とは１またはそれ以上、好ましく
は３個のハロゲン原子により置換されたようなア
ルキル基を意味し、特にトリフルオロメチル基が
好ましい。R⁶基は好ましくは炭素原子数１〜４
のアルキル基、例えばメチルまたはエチル基であ
る。 特に好ましい化合物は一般式： ただし、R²およびR³は独立に水素またはハロ
ゲン原子であり、R⁶は炭素原子数１〜４のアル
キル基であり、R⁷は炭素原子数１〜４のアルキ
ル基である、 で示されるものである。 上記の如く、本発明の化合物はその遊離塩基並
びに酸付加塩いずれの形状においても有用であ
る。酸付加塩類としては、製薬上許される非毒性
の、適当な酸との付加塩類が好ましく、該酸とし
ては無機酸例えば塩酸、臭酸、硝酸、硫酸または
燐酸、または有機酸例えばグリコール酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸などの有機カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−２−
スルホン酸またはナフタレン−２−スルホン酸な
どの有機スルホン酸が挙げられる。製薬上許され
る酸付加塩類以外の他の塩類も酸付加塩類の範囲
にはいる。例えば、ピクリン酸塩または修酸塩。
というのは、これらの塩は化合物の精製における
もしくは他のものの製造、例えば製薬上許される
酸付加塩類の製造における中間体として機能し、
もしくは塩基の同定、特徴付け（キヤラクタリゼ
ーシヨン）または精製のために有用である。 本発明の更に別の局面によれば、一般式（）
の化合物もしくはその酸付加塩類の製造法が提供
される。この方法は (a) 一般式：R⁵Hを有するアミンと、一般式
（）： ただし、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵およびR⁶は前記
定義通りであり、R⁶は環構成窒素原子に結合し
ており、Ｑは前記の通りであり、アミンR⁵Hの
水素原子によつて脱離し得る基を表す、 で示される化合物とを反応させるか、もしくは (b) 一般式（）： ただし、R¹〜R⁶は前記定義通りである、 で示される化合物を閉環させる。 前記方法は文献（アシル化、、アルキル化、酸
化および閉環に係る標準的な論文を参照のこと）
において既に記載された一般的な型のものであ
り、適当な基Ｑ並びに適当な反応条件は容易に選
択することができる。 例えば、反応(a)において、基Ｑはアミノ基また
はモノーまたはジ−アルキル基置換アミノ基、た
だし各アルキル置換基は炭素原子１〜４個を含
む、ヒドロキシル基、チオール基、アルコキシ基
または１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ
基、例えばメトキシ基またはメチルチオ基、もし
くはハロゲン原子、特に塩素原子であり得る。好
ましくは、Ｑはアミノ基（NH₂）、ヒドロキシル
基またはチオール基であり、またはアミノ基が最
も好ましい。 Ｑがアミノ基である場合、一般式（）の中間
体はイミノ形状：

【式】 で存在することができ、かつＱがヒドロキシル基
またはチオール基である場合、式（）の中間体
はアミド並びにチオアミド形状：

【式】 並びに

【式】 で存在することができる。 式（）のアミジン（ＱはNH₂）は、例えば
塩酸塩などの塩の形状であり得、これらは場合に
よりアニソール、トルエン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒で稀釈
された式：R⁵Hのアミンと、100〜150℃の範囲
の温度にて反応させることができる。また、アミ
ジンはアルカリ加水分解により対応する式（）
のアミド（ＱはOH）に転化することができる。 Ｑがヒドロキシル基である場合、反応(a)は四塩
化チタンの存在下で達成することができ、該四塩
化チタンは式R⁵Hのアミンと反応して、金属ア
ミン錯体を形成することができる。ジルコニウ
ム、ハフニウムまたはパナジウムなどの他の金属
塩化物を使用することもできる。この反応は、三
級アミン例えばトリエチルアミンなどの酸結合剤
の存在下で行うことが好ましい。 更に、この反応は、酸結合剤として機能させる
ために式：R⁵Hのアミンの過剰量を使用して行
うこともできる。トルエンまたはクロロベンゼン
などの適当な有機溶媒を反応媒体して使用するこ
とができる。一方、アニソールの使用がTiCl₄と
可溶性錯体を形成し得るという観点から少なくと
も共一溶媒として特に望ましいことがわかつてい
る。 必要ならば、高温例えば200℃までの温度がこ
の反応を促進するために使用することができ、こ
の反応を行うために好ましい温度範囲は80〜120
℃である。 式（）のチオアミド（ＱはSH）、イミノチオ
エーテル、イミノエーテルまたはイミノハライ
ド、もしくは上で指定した如き活性基Ｑを含有す
る他の誘導体はアミンR⁵Hに対し一層反応性で
ある傾向を有し、かつ通常Ticl₄の存在をを必要
とせずに、その他は同じ温度並びに溶媒条件を用
いて反応させることができる。 反応(b)においては、式（）の化合物は例えば
反応(a)について前記したものと同じ触媒並びに溶
媒条件を使用することによつて閉環することがで
き、好ましくは150〜200℃の温度にて行われる。
式（）の化合物は単離せずにその場で調製する
こともできる。 式（）の化合物のR⁶またはR⁷が反応体即ち
式R⁵Hのアミン、または式（）もしくは（）
の化合物中に既に存在することが好ましい。 上記方法によつて製造された式（）の化合物
は、それ自体単離することができ、また公知の方
法を利用して対応する酸付加塩類に転化すること
ができる。 式（）のアミジン（ＱはNH₂）は式： で示されるトリアゾールと、式： ただし、Ｚはハロゲン原子、好ましくはフツ
素、臭素または塩素である、 のｏ−ハロニトロベンゼンとを、例えばテトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミドの溶液と
しての水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムの
テトラヒドロフラン溶液、炭酸カリウムのジメチ
ルスルホキシド溶液もしくは二相系でのテトラア
ルキル−アンモニウム塩の存在下で縮合して、一
般式、（）： を有するニトロニトリルを形成することにより製
造し得る。式（）の化合物は、例えば塩化第１
スズおよび塩酸を使用して、水性エタノール中で
同時に環元並びに閉環して式（）の化合物にす
ることができ、あるいはまた水素とパラジウム／
炭素またはアンモニウムポリスルフイドで還元し
次いで酸触媒閉環により式（）の化合物とする
こともできる。 同様に、式（）のアミド（ＱはOH）は一般
式： ただし、R⁹は炭素原子数１〜４のアルキル基
である、 のトリアゾール化合物と、前に示したｏ−ハロニ
トロベンゼンとを縮合して、一般式（）： のアミノエステルに、接触的に例えば水素とパラ
ジウム／炭素を使用するか、化学的に塩化第１ス
ズおよび塩化水素を使用して、水性エタノールも
しくはアンモニウムポリスルフイド中で還元する
ことのできるニトロエステルを形成することによ
つて製造することができる。式（）のアミノエ
ステルの閉環は例えばジメチルスルホキシドなど
の適当な溶媒中で、ナトリウムメチルスルスイニ
ルメタニドを使用することにより、式（）のア
ミド（ＱはOH）を与えることができる。また、
これらのアミドはテトラヒドロフランなどの溶媒
中で、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）を使用して、アミノ酸を閉環することに
よつて製造することができる。これらのアミノ酸
は例えば式（）のエステルから、例えば水酸化
ナトリウムのエタノール溶液を利用して塩基性加
水分解することによつて得ることができる。 上述の方法において使用される出発物質のチア
ゾールは公知化合物〔例えばChem.＆ lnd.
（1970）92；J.Am.Chem.Soc.，（1956）78，
5832；J.Chem.Soc.，(C)（1968）2076；J.Chem.
Soc.，Perkin1（1972）461；J.Chem.Soc.，
Perkin1（1973）1634；J.ChemSoc.，(C)（1968）
344；J.Am.Chem.Soc.，（1957）79，490，；J.
Appl.Chem.，（1957）７，109；J.Chem.Soc.，(C)
（1969）152；J.Chem.Soc.，(C)（1969）2379を参
照のこと〕であるか、もしくは公知化合物から公
知技術に従つて製造することができる。ｏ−ハロ
ニトロベンゼン中間体は市販のものであつても、
市販物質から簡単に製造することのできるもので
もよい。 式（）のチオアミド（ＱはSH）は、例えば
ピリジンなどの塩基性無水溶媒中の相当するアミ
ドの溶液をホスホラスペンタスルフイドで処理す
ることにより調製することができる。同様に、こ
のアミドは公知の反応試薬例えばイミノクロリド
の場合にはホスホラスペンタクロリドなどで処理
することにより、イミノチオエーテル、イミノエ
ーテルまたはイミノハライド、もしくは他の活性
基Ｑを含有する誘導体に転化することができる。 式（）の化合物は新規化合物であり、Ｑがヒ
ドロキシル基、チオール基またはアミノ基である
ものは本発明の範囲に含まれる。Ｑがアミノ基で
ある化合物の塩、例えば塩化水素などの無機酸か
ら誘導されるものは、特に重要である。 反応(b)において、式（）の化合物は単離せず
その場で、式（）の化合物と式；R⁵Hのアミ
ンとを、例えば30〜120℃の温度例えば100℃に、
アニソールなどの適当な溶媒中で、TiCl₄を触媒
として使用して加熱することにより、もしくは化
合物（）から公知方法によつて（この場合本発
明の化合物を得るために閉環反応を必要とする）
調製することができる。 本発明の代表的化合物の製造の例示として、以
下の反応式を与える。そこでは、10−（４−アル
キル−１−ピペラジニル）−２，４−ジヒドロ−
１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン調製のための工程が示されてい
る。 前に述べたように、本発明の化合物は有用な中
枢神経系活性を有している。この活性は十分に確
立された手法を利用して動物モデルにおいて証明
されている。例えばネズミの行動に関する研究に
おいて、本発明の化合物は投与量範囲12.5〜200
mg／Kgp.o.において、活性減衰を生ずることが観
察された。更に、この化合物はP.Seeman等の
Nature，261，717−719（1976）に記載されたス
ピロペリドール（spiroperidol）結合試験におい
て活性であることがわかつており、かつ例えば
2μモリ低いIC₅₀値（スピロペリドールの結合の50
％を減ずるに要する化合物の濃度）を有してい
る。かくして、本発明の化合物は神経弛緩剤、鎮
静剤、弛緩剤、不安緩解剤もしくは制吐剤として
の特性を有する中枢作用化合物としての能力を有
する。これらの特性は、その高い薬理的指数と共
に、軽度の不安および例えば精神分裂症並びに急
性躁病などのある種の精神病的状態の治療におい
て本発明の化合物を有用なものにしている。 本発明の化合物は広い投与量範囲に亘つて有効
であり、実際の投与量は使用される化合物の特
性、治療すべき状態、および治療すべき哺乳動物
の型並びに大きさなどの因子に依存する。しかし
ながら、所定投与量は普通0.5〜50mg〜／Kg／日
の範囲内にあり、例えば成人のヒトの治療におい
ては５〜500mg／日の投力量で適用し得る。 本発明の化合物は、通常経口もしくは注射で投
与され、この目的のために本発明の化合物は通常
薬剤組成物の形で使用される。このような組成物
は製薬業界では公知の方法で調製され、少なくと
も１つの活性成分を含む。 従つて、本発明は活性成分として一般式（）
の化合物またはその酸付加塩類と、製薬上許され
る担体とを含む薬剤組成物を含む。本発明の組成
物を製造する場合に、活性成分は通常担体と混合
するか、もしくは担体で稀釈するか、あるいはカ
プセル、サツク（sachet）、薬包紙もしくは他の
容器の形状であり得る担体内に包み込まれる。担
体が稀釈剤として機能する場合、これは活性成分
に対する溶剤、賦形剤もしくは媒体として作用す
る固体、半固体もしくは液状物質であり得る。適
当な担体のいくつかの例はラクトース、スクロー
ス、ソルビトール、マニトール、殿粉、アカシア
ゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカ
ント、ゼラチン、シロツプ、メチルセルロース、
メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱油
である。本発明の組成物は必要ならば、患者に投
与した後に活性成分が速効、持続もしくは遅延型
放出となるように処方することもできる。 投与経路に依存して、前記組成物は経口利用の
ために錠剤、カプセル剤又は懸濁剤として、また
非経口用の注射としてもしくは坐剤として処方す
ることができる。本発明の組成物は各投薬が１〜
200mg、もつと普通には５〜100mg、の活性成分を
含む単位投与形式で処方されることが好ましい。 以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ７−フルオロ−２−メチル−10−〔４−メチル
−１−ピペラジニル〕−２，４−ジヒドロ−１，
２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン 10−アミノ−７−フルオロ−２−メチル−２，
４−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩（2.68
ｇ）を、無水ジメチルスルホキシド（10ml）、ト
ルエン（10ml）および無水Ｎ−メチルピペラジン
（3.3ml）の混合物に添加し、これを20分間窒素で
脱ガス処理した。撹拌した溶液を、次に窒素雰囲
気下で５時間125℃（油浴）にて加熱した後、室
温まで冷却し、蒸留水（33.3ml）を添加し、温度
を25℃以下に保つた。５℃にて30分間撹拌した
後、得られた懸濁液を過し、減圧下で70℃にて
乾燥し、黄色結晶固体を得た。これを酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。M.P.＝195
−197℃。 10−アミノ−７−フルオロ−２−メチル−２，
４−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−〔４，
５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩 エタノール（25ml）中の５−シアノ−２−メチ
ル−４〔４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ〕−
１，２，３−トリアゾール（2.62ｇ）のスラリー
に、濃厚塩酸（25ml）中の無水塩化第１スズ
（5.7ｇ）を添加し、溶液を１時間加熱環流し、冷
却し、得られる固体を別して淡い黄色の結晶固
体を得た。M.P.＝275℃。 ２−メチル−４−〔４−フルオロ−２−ニトロ
アニリノ〕−１，２，３−トリアゾール−５−
カルボニトリル ４−アミノ−２−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−５−カルボニトリル（1.7ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（35ml）溶液に、窒素雰囲気下で、
室温にて水素化ナトリウム（1.0ｇ；50％オイル
分散液）を添加した。15分後に２，５−ジフルオ
ロニトロベンゼン（2.22ｇ）を該混合物に添加
し、これを窒素雰囲気下で一夜撹拌した。次いで
深紅の溶液を氷／水／Hcl中で急冷し、過して
オレンジ色の固体を得た。この固体をジクロロメ
タンを使用して珪酸マグネシウムカラム上でクロ
マトグラフに付して精製された生成物を酢酸エチ
ル−エタノールから再結してオレンジ色の結晶固
体を得た。M.P.＝159−160℃。 実施例 ２ ６，７−ジクロロ−２−メチル−10−〔４−メ
チル−１−ピペラジニル〕−２，４−ジヒドロ
−１，２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン 10−アミノ−６，７−ジクロロ−２−メチル−
２，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−
〔４，５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩
（0.84ｇ）を、無水ジメチルスルホキシド（５
ml）、トルエン（５ml）およびＮ−メチルピペラ
ジン（１ml）の混合物に添加し、これを20分間窒
素でパージした。次に、撹拌した溶液を窒素雰囲
気下で16時間、125℃（油浴）にて加熱し、室温
まで冷し、蒸留水（10ml）を添加し、25℃以下の
温度に保つた。５℃にて30分間撹拌した後、得ら
れた懸濁液を過し、減圧下で70℃にて乾燥して
黄褐色固体を得た。これを酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して黄色結晶固体を得た。M.P.
＝217.5−218.5℃。 10−アミノ−６，７−ジクロロ−２−メチル−
２，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−
〔４，５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸
塩 エタノール（10ml）中の、２−メチル−４−
〔４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ〕−１，
２，３−トリアゾール−５−カルボニトリル
（1.1ｇ）のスラリーに、濃厚塩酸（10ml）中の塩
化第１スズ（2.0ｇ）を添加し、この溶液を１時
間加熱環流し、冷却し、得られる固体を別し、
減圧下で70℃にて乾燥して、オレンジ色の結晶固
体を得、これをエタノールから再結晶した。M.
P.＞255℃。 ２−メチル−４−〔４，５−ジクロロ−２−ニ
トロアニリノ〕−１，２，３−トリアゾール−
５−カルボニトリル ４−アミノ−２−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−５−カルボニトリル（1.7ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（40ml）溶液に、窒素気流下で水素
化ナトリウム（1.0ｇ；50％オイル分散液）を室
温にて添加した。15分後、２，４，５−トリクロ
ロニトロベンゼン（3.13ｇ）を前記混合液に添加
し、これを窒素雰囲気下で６時間撹拌した。次い
で、深紅の溶液を氷／水／Hcl中で急冷し、過
して黄−橙色の固体を得た。この固体をジクロロ
メタンを用いて珪酸マグネシウムカラム上でクロ
マトグラフに掛けた。この精製された生成物をエ
タノールから再結してオレンジ色の結晶固体を得
た。M.P.＝148−150℃。 一般式（）で示される以下の化合物を同様な
方法で製造した。 〇７−クロロ−２−メチル−10−〔４−メチル−
１−ピペラジニル〕−２，４−ジヒドロ−１，
２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン； M.P.＝200−203℃（アセトニトリル）。 〇７−ブロモ−２−メチル−10−〔４−メチル−
１−ピペラジニル〕−２，４−ジヒドロ−１，
２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン； M.P.＝183−184℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）。 〇７−トリフルオロメチル−２−メチル−10−
〔４−メチル−１−ピペラジニル〕−２，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−〔４，５−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン； M.P.＝109−111℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）。 〇２−メチル−10−〔４−メチル−１−ピペラジ
ニル〕−２，４−ジヒドロ−１，２，３−トリ
アゾロ−〔４，５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン； M.P.＝182−184℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）。 〇７−フルオロ−２−エチル−10−〔４−メチル
−１−ピペラジニル〕−２，４−ジヒドロ−１，
２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン； M.P.＝178−180℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）。 〇７−クロロ−２−エチル−10−〔４−メチル−
１−ピペラジニル〕−２，４−ジヒドロ−１，
２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン； M.P.＝180−182℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）。 一般式（）で示される以下の中間体を前記の
ような方法に従つて製造した。 〇10−アミノ−７−クロロ−２−メチル−２，４
−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−〔４，
５−ｂ〕−〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩； M.P.＞300℃（分解を伴う）（エタノール）。 〇10−アミノ−７−ブロモ−２−メチル−２，４
−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−〔４，
５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩；
M.P.＝287−291℃（エタノール）。 〇10−アミノ−トリフルオロメチル−２−メチル
−２，４−ジヒドロ１，２，３−トリアゾロ−
〔４，５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸
塩；M.P.＞275℃（エタノール）。 〇10−アミノ−２−メチル−２，４−ジヒドロ−
１，２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕−〔１，
５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩；M.P.＞270℃
（エタノール）。 〇10−アミノ−２−エチル−７−フルオロ−２，
４−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−〔４，
５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩；
M.P.270℃（エタノール）。 〇10−アミノ−７−クロロ−２−エチル−２，４
−ジヒドロ−１，２，３−トリアゾロ−〔４，
５−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩；
M.P.270℃（エタノール）。 以下の如きニトロアニリノニトリル中間体化合
物が前記化合物の製造中に単離された。 〇２−メチル−４−〔４−クロロ−２−ニトロア
ニリノ〕−１，２，３−トリアゾール−５−カ
ルボニトリル；M.P.166−168℃（エタノー
ル）。 〇２−メチル−４−〔４−ブロモ−２−ニトロア
ニリノ〕−１，２，３−トリアゾール−５−カ
ルボニトリル；M.P.162−164℃（エタノー
ル）。 〇２−メチル−４−〔４−トリフルオロメチル−
２−ニトロアニリノ〕−１，２，３−トリアゾ
ール−５−カルボニトリル；M.P.116−117℃
（エタノール）。 〇２−メチル−４−〔２−ニトロアニリノ〕−１，
２，３−トリアゾール−５−カルボニトリル；
M.P.144−145℃（エタノール）。 〇２−エチル−４−〔４−フルオロ−２−ニトロ
アニリノ〕−１，２，３−トリアゾール−５−
カルボニトリル：M.P.115−116℃（エタノー
ル）。 〇２−エチル−４−〔４−クロロ−２−ニトロア
ニリノ〕−１，２，３−トリアゾール−５−カ
ルボニトリル；M.P.130−132℃（エタノー
ル）。 実施例 ３ 各々50mgの活性成分を含有する錠剤を以下のよ
うにして調製した。 活性成分 50mg 殿粉 120mg 微結晶セルロース 100mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として）
13mg ナトリウムカルボキシメチル殿粉 14mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 300mg 活性成分、殿粉およびセルロースを十分に混合
した。ポリビニルピロリドン溶液を、得られた粉
末と混合し、篩に通した。このようにして製造し
た粒状物を乾燥し、再度篩に通した。次いで、ナ
トリウムカルボキシメチル殿粉およびステアリン
酸マグネシウムを該粒状物に添加し、混合後これ
を錠剤成形機で圧縮して、各々300mg重量の錠剤
を製造した。 実施例 ４ 各々100mgの医薬を含むカプセル剤を以下のよ
うにして製造した。 活性成分 100mg 乾燥殿粉 98mgステアリン酸マグネシウム ２mg 計 200mg 活性成分、殿粉およびステアリン酸マグネシウ
ムを篩に通し、硬質ゼラチンカプセル内に200mg
ずつ満たした。 実施例 ５ 各々、活性成分100mgを含有する坐剤を以下の
ようにして製造した。 活性成分 100mg 飽和脂肪酸グリセライド
2000mgとするに必要な量 活性成分を篩に掛け、必要とされる最低の加熱
により予め溶融させた飽和脂肪酸グリセライド中
に懸濁させた。次いで、この混合物を通常の２ｇ
容量の坐剤成形鋳型内に注入し、冷却した。 実施例 ６ 単位投与量５ml当たり医薬50mgを含有する懸濁
剤を以下の如くして製造した。 活性成分 50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg スクロース 1.25mg ｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.5mg 香料 必要量 色材 必要量 精製水 全体を５mlとするに要する量 医薬を篩に通し、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび砂糖（水に溶解したもの）と混
合して、滑らかなペーストを形成した。ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、香料および色材を少量の水
に溶解し、これを撹拌しつつ前記ペーストに添加
した。次いで、所定の体積とするに要する十分な
水を添加した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般的： ただし、R¹，R²，R³およびR⁴は独立に水素、
   ハロゲン原子、又は炭素原子数１〜４のトリフル
   オロアルキル基を表し、R⁵は一般式： （ここでR⁷は炭素原子数１〜６のアルキル基
   を表わす）で表わされる置換基であり、R⁶はト
   リアゾール環の２位に結合した炭素原子数１〜10
   のアルキル基である、 で示される化合物または酸付加塩類。 ２ 前記R⁶が炭素原子数１〜６のアルキル基で
   あり、R⁷が炭素原子数１〜４のアルキル基であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
   の酸付加塩類。 ３ R⁶が炭素原子数１〜４のアルキル基である、
   特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその酸
   付加塩類。 ４ 一般式： ただし、R²およびR³は独立に水素またはハロ
   ゲン原子を表し、R⁶は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であり、R⁷は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基である、 で表わされる、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物またはその酸付加塩類。 ５ 一般式：R⁵H、ここでR⁵は一般式： ただし、R⁷は炭素原子数１〜６のアルキル基
   である、 で示されるアミンと、一般式： ただし、R¹，R²，R³およびR⁴は独立に水素、
   ハロゲン原子、又は炭素原子数１〜４のトリフル
   オロアルキル基を表わし、R⁶はトリアゾール環
   の２位に結合した炭素原子数１〜10のアルキル基
   を表わし、ＱはR⁵HのＨにより脱離させうる基
   を表わす、 で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
   する、一般式： ただし、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵およびR⁶は前記
   定義通りである。 で示される化合物の製造方法。