JPH0338268B2 - - Google Patents

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JPH0338268B2
JPH0338268B2 JP60276665A JP27666585A JPH0338268B2 JP H0338268 B2 JPH0338268 B2 JP H0338268B2 JP 60276665 A JP60276665 A JP 60276665A JP 27666585 A JP27666585 A JP 27666585A JP H0338268 B2 JPH0338268 B2 JP H0338268B2
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Fuoguetsuto Rafuaeru
Fuorune Erunesuto
Ei Oruteizu Joze
Sakurisutan Aurerio
Emu Kasutero Joze
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Ferrer Internacional SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（） （式中、ＸはＣ＝Ｏ、CH−CNまたはCH−
COOHであり、エーテル基（−Ｏ−）は４−、
５−または６−位置でインダン基と結合してい
る）のイミダゾリルエトキシインダン誘導体およ
びそれらの無毒性付加塩並びにこれらの化合物よ
おびこれらを含有する製剤組成物の製造に関す
る。 好ましい付加塩は、塩酸塩である。 本発明の化合物は次の略図のように製造され
る： （注） TosMIC：（ｐ−トルエンスルホニル）メチルイ
ソシアナイドであり、 DME：ジメトキシエタンである、 一般式（）のヒドロキシル化インダノンは、
一般式Ｙ−（CH2）2−Ｏ−Ｚ〔式中、Ｙは塩素また
は臭素から選ばれるハロゲン原子であり、Ｚはア
ルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基か
ら選ばれる移動基（migrant group）である〕の
薬剤でアルキル化を受ける。本出願者等は、この
反応はＹが塩素であり、Ｚがｐ−トルエンスルホ
ニル基のとき、好ましくはナトリウムエトキサイ
ドのような最大４個までの炭素原子を有するアル
コール中に溶解させたアルカリ性アルコキサイド
である強塩基性媒体中および混合物の沸点温度で
都合良く行なわれることを見出した。Ｙ＝塩素お
よびＺ＝ｐ−トルエンスルホニルに加えて、他の
基、すなわち、Ｙ＝臭素、およびＺ＝エタンスル
ホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル
基なども好ましい。 前記のようにして製造された一般式（）のハ
ロエトキシ−インダノンによるイミダゾールのア
ルキル化は、イミダゾール分子をイオン化するの
に十分に強い塩基の存在下で起こり：この目的の
ためにはアルカリ性水素化物、好ましくは水素化
ナトリウムが好適である。この反応方法には、好
ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである不
活性、非プロトン性溶剤および60℃〜前記の混合
物の沸点の範囲の好適な温度が必要である。 かようにして生成された一般式（Ｉ、Ｘ：Ｃ＝
Ｏ）のイミダゾリルエトキシインダノンを、好ま
しくはジメトキシエタンであるエーテル様溶剤
中、好ましくはエタノール中のナトリウムエトキ
サイドのような最大４個までの炭素原子を有する
アルコールに溶解させたアルカリ性アルコキサイ
ドである強塩基の存在下、−10°〜40℃の範囲の温
度で（ｐ−トルエンスルホニル）メチルイソシア
ナイドと反応させる。かようにして、一般式
（Ｉ、Ｘ：CH−CN）のカルボニトリルが生成さ
れる。 次いで、前記のように生成されたカルボニトリ
ルを、好ましくは混合物の沸点温度で酸化水分解
し、一般式（Ｉ、Ｘ：CH−COOH）のそれぞれ
の酸にする。 一般式（）の化合物と酸との反応によつてそ
れぞれの付加塩が生成されるが塩酸塩が好まし
い。これらの塩を製造するための好適な溶剤は、
例えば水、アセトン、最大４個までの炭素原子を
有するアルコールまたはそれらの混合物が含まれ
る。 出発物質のヒドロキシル化インダノン（）は
「有機化学」の慣用方法、または文献に記載の特
殊な方法のいずれかによつて製造できる。従つ
て、５−ヒドロキシ−１−インダノンを乾燥メチ
レンクロライド中に溶解させた臭化アルミニウム
で５−メトキシ−１−インダノン（商業用として
入手できる）を還流下で脱メチル化することによ
つて製造した（実施例13）： これに対して、４−ヒロドキシ−１−インダノ
ンは、クマリン（商業用として入手できる）を水
素化し、次いで、内部フリーデル−クラフツ反応
によつて製造した（Rev.Soc.Quim.Mex.11、39、
1967年、ラネーNiの製造：J.Qrg.Chem.、26
1625、1961年）： ６−ヒドロキシ−１−インダノンは、３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸の内部フリー
デル−クラフツ反応（J.Am.Chem.Soc.、67、
1853、1945年）、次いで、ベンゼン中に溶解させ
た臭化アルミニウムで還流下で脱メチル化するこ
とによつて製造した（米国特許第2820817号）： 本発明の化合物は、廿日ねずみの静脈内アラキ
ドン酸ナトリウムによつて誘発される死亡率およ
び呼吸困難に対するそれらの保護作用によつて証
明されるように有効な抗血栓作用
（antithrombotic activity）を有する〔コーラー
（Kohler）C.等、トロンボシス リサーチ
（Thrombosis Research）９ 67〜80、1976年）。
この試験において、５−〔β−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）エトキシ〕−インダン−１−カル
ボン酸塩酸は13.3mg／KgDE50経口の比活性を示す
ことが観察された。さらに、これらの化合物は、
ラツトの血小板の多い血漿中の10μM濃度のADP
によつて誘発される試験管内の血小板の凝固を抑
制する。これらの条件下で５−〔β−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）エトキシ〕インダン−１−
カルボン酸のIC50は2.5〜５×10-4M.である。こ
れらの性質から考察して、本発明の化合物は、血
栓病、冠状動脈収縮、不整脈、虚血性脳障害、片
頭痛、心筋梗塞、狭心症および高血圧症のような
心臓血管病、喘息および無呼吸のような呼吸器疾
患、臓器および脚肢の炎症状態に対する処理の有
用な薬剤である。その抗血栓性によつて、これら
の化合物は多数の腫瘍の転移を減少させる。 調剤上許容されている増量剤と混合された本発
明の化合物は、錠剤、カプセル、被覆錠剤、シラ
ツプ、溶液などの経口的に、注射経路によりおよ
び直腸経路により0.01〜200mg／Kgの範囲の一日
量で投与できる。 本発明を要素を、拘束されないような方法で説
明するため、この後の若干の実施例によつて開示
された方法の工程に従つて化合物（）を製造す
る可能な方法を説明する、これらは実施例に示し
た量より大量に使用すれば当然工業的生産も可能
な方法である。 実施例 １ ５−（β−クロロエトキシ）−１−インダノン 5.68ｇのナトリウムと500mlの無水エタノール
とから製造したエタノール中のナトリウムエトキ
サイドの溶液に、わずかに加熱した500mlのエタ
ノール中の36.75ｇの５−ヒドロキシ−１−イン
ダノンを30分間で添加した。次いで、100mlのエ
タノール中の74.5ｇのβ−クロロエチル−ｐ−ト
ルエンスルホネートを滴下添加し、混合物をかく
拌しながら25時間還流させた。次いで、混合物を
冷却し、不溶化したｐ−トルエンスルホン酸ナト
リウムを濾別し、減圧下で乾固するまでエタノー
ルを蒸発させた。残留物（71.6ｇ）を水（250ml）
とメチレンクロライド（250ml）とで処理し；水
性相をさらに２回メチレンクロライドで抽出し、
その有機抽出物を10％水酸化ナトリウム溶液100
mlで２回洗浄し、そして、水で中和されるまで洗
浄する。溶剤を蒸発させ、残留物（54ｇ）をシリ
カーゲルカラム上で精製し：メチレンクロライ
ド：ヘキサン（９：１）で溶離し、過剰のβ−ク
ロロエチルｐ−トルエンスルホネートを分離し、
所望生成物をメチレンクロライドで単離させる；
26.6ｇ（51％）の黄色固体が得られる。M.P.79〜
82℃そして、分析と一致する。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1；3000〜2900、
1695、1600、1250、1090、830。 1H−NMRスペクトル（CDCl3）、ppm：2.60
（ｍ、2H；−CH2−CO−）、3.10（ｍ、2H；Ar−
CH2−）、3.81（ｔ、2H、Ｊ＝６Hz：−CH2−Ｏ
−）、4.30（ｔ、2H、Ｊ＝６Hz：−CH2Cl）、6.91
（ｍ、2H；Ar−）、および7.67（（ｄ、1H、Ｊ＝９
Hz；Ar−）。 実施例 ２ ５−（β−（1Hイミダゾール−１−イル）エト
キシ〕−１−インダノン パラフイン中の5.8ｇの水素化ナトリウム（55
％）をベンゼンで洗いパラフインを除去したもの
に、25mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）を添加し、かく拌下で35mlのDMF中の
8.23ｇのイミダゾール滴下添加する；この混合物
を100℃で１時間加熱し、冷却し、155mlDMF中
の25.48ｇの５−｛β−クロロエトキシ）−１−イ
ンダノンを添加する、次いで、再び100〜110℃で
3.5時間加熱する。この混合物を冷却し、60mlの
エタノールを添加し、減圧下で乾燥するまで溶剤
を濃縮する。残留物をかく拌下で200mlの水中に
入れ、濾別し、同様な方法で再び処理する。乾燥
したら、これをクロロホルム：メタノール（95：
５）中でシリカーゲルカラムを通して濾過し、蒸
発後20.50ｇ（70％）の白色固体を得る。M.P.159
〜161℃そして、元素分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3120〜2900、
1690、1590、1250、1050、810、770。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.60（ｍ、2H；−
CH−CO−）．3.08（ｍ、2H；Ar−CH2−）、4.32
（ｓ、広い、4H；−CH2−CH2−Ｏ−）、6.75〜
7.1および7.5〜7.75（多重バンド、5H、Ar−、イ
ミダゾール）。 実施例 ３ １−シアノ−５−〔β−（1H−イミダゾール−
１−イル）エトキシ〕インダン 15.2ｇの５−〔β−（1H−イミダゾール−１−
イル）エトキシ〕−１−インダノンと、450mlのジ
メトキシエタン（DME）中の18.78ｇの（ｐ−ト
ルエンスルホニル）メチルイソシアナイドを−５
℃に冷却し、エタノールおよびジメトキシエタン
中のナトリウムエトキサイドの溶液（2.16ｇのナ
トリウム、75mlの無水エタノールおよび150mlの
DMEから製造した）をかく拌下で滴下添加する。
−３〜−５℃温度でさらに45分間かく拌後、室温
に低下するまでおき室温でさらに８時間保持す
る。これを再び冷却させ、200mlの水を滴下添加
し、混合物を酢酸エチルで繰返し抽出する：有機
抽出物を水で洗浄し、減圧で乾燥、濃縮し油状残
留物（16.8ｇ）を与える。これをシリカ−ゲルカ
ラムを通して精製後、エチレンクロライド：メタ
ノール（97：３）で溶離させ、7.12ｇ（45％）の
ニトリルを白色固体として単離する。M.P.100〜
103℃、そして、分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3100〜2800、
2240、1490、1240、1070、1045、800、755。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.40および2.90
（ｍ、A2B2系；Ar−CH2−CH2−）、4.00（ｔ、
1H、Ｊ＝８Hz；ＣＨ−CN）、4.25（ｍ、4H；−
CH2−CH2O−）、6.7〜7.4（多重バンド、5H、Ar
−、イミダゾール）および5.57（ｓ、1H；イミダ
ゾール）。 実施例 ４ ５−〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エ
トキシ〕−インダン−１−カルボン酸塩酸塩 6.5ｇの１−シアノ−５−〔β−（1H−イミダゾ
ール−１−イル）エトキシ〕−インダンおよび20
mlの6N塩酸を２時間還流させる。この混合物を、
次いで、室温にまで冷却させ、塩酸塩を結晶化さ
せる；冷凍機中に数時間置いた後、これを濾別
し、冷6NHClで洗浄し、乾燥させる、かように
して5.9ｇ（75％）の白色固体を得る。M.P.169〜
171℃、そして、元素分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3300〜2400、
1680、1480、1265、1220、1080、1040、820、
735。 1H−NMR（ｄ 6−DMSO）、ppm：2.25および
2.85（２ｍ、A2B2系；Ar−CH2−CH2−）、3.85
（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz；CH−COOH）、4.37およ
び4.55（２ｍ、A2B2系；−CH2−CH2O−）、6.6〜
7.25（ｍ、3H；Ar−）、7.66および7.81（２ｍ、
2H；イミダゾール）および9.22（ｓ、1H；
【式】）。 実施例 ５ ４−（β−クロロエチル）−１−インダノン 340mlの無水エタノール中の10.36ｇの４−ヒド
ロキシ−１−インダノンをエタノール中のナトリ
ウムエトキサイドの溶液（1.74ｇのナトリウムと
80mlの無水エタノールとから製造した）に添加す
る。10分後に35mlのエタノーリ中の20.5ｇのβ−
クロロエチルｐ−トルエンスルホネートを滴下で
添加し、混合物をかく拌下で24時間還流させる。 実施例１に記載の工程に従つて、11.95ｇの粗
生成物を単離し、シリカーゲルを通して精製後、
メチレンクロライドで8.27ｇ（56％）の純粋な黄
色固体を抽出する。M.P.56〜58℃、分析は正し
い。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3040〜2940、
1700、1475、1260、1025、760。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.62（ｍ、2H；−
CH−CO−）．3.08（ｍ、2H；Ar−CH2−）、3.82
（ｔ、2H、Ｊ＝６Hz；−CH2O−）、4.30（ｔ、
2H、Ｊ＝６Hz；CH2Cl）、6.88〜7.25（多重バン
ド、3H；Ar−）。 実施例 ６ ４−〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エ
トキシ〕−インダノン 60mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
1.54ｇの水素化ナトリウム（55％）に15mlの
DMF中の2.21ｇのイミダゾールを添加する；100
〜110℃で１時間加熱後、これを冷却し、25mlの
DMF中の6.9ｇの４−（β−クロロエチル）−１−
インダノンを添加する。この混合物を次いで、
100〜110℃で3.5時間加熱する。実施例２に記載
の工程に従つて、5.5ｇの粗生成物を単離し、こ
れをシリカーゲルカラムを通して精製した後メチ
レンクロライド：メタノール（95：５）で溶離
し、3.8ｇ（48％）の白色固体を単離する。M.
P.132〜134℃、そして元素分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1；3400、3140〜
2900、1475、1700、1285、1260、1040、775。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.60（ｍ、2H；−
CH2−CO−）、3.00（ｍ、2H；Ar−CH2−）、4.35
（ｍ、4H；CH2−CH2−Ｏ−）、6.75〜7.45（多重
バンド、5H；Ar−、イミダゾール）、および7.60
（ｓ、1H；【式】）。 実施例 ７ １−シアノ−４−〔β−（1H−イミダゾール−
１−イル）エトキシ〕−インダン 2.68ｇの４−〔β−（１−イミダゾール−１−イ
ル）エトキシ〕−１−インダノンと80mlのジメト
キシエタン中の3.3ｇの（ｐ−トリエンスルホニ
ル）メチルイソシアナイドとの溶液に、13.5mlの
無水エタノール中に溶解させた0.36ｇのナトリウ
ムと29mlのジメトキシエタンとを実施例３に記載
のように添加し、2.9ｇの粗生成物を単離し、シ
リカ−ゲルクロマトグラフイーで精製し、0.86ｇ
（32％）のニトリルを単離する。これは油の形態
であり、時間の経過と共に固化する。（M.P.115
〜117℃）そして、クロマトグラフ的に純粋であ
る。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3100〜2950、
2220、1590、1280、1080、780。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.40および2.62
（多重線、A2B2系；Ar−CH2−CH2）、4.05（ｔ、
1H、Ｊ＝８Hz；CH−CN）、4.25（ｍ、4H；−
CH2−CH2−Ｏ−）、6.6〜7.25（多重バンド、
5H；Ar−、イミダゾール）および7.55（ｓ、
1H；【式】）。 実施例 ８ ４−〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エ
トキシ〕−インダン−１−カルボン酸塩酸塩 実施例７に記載のようなニトリル0.69ｇに、
3.3mlの6N HClを添加し、２時間の還流に処す
る。冷却後、所望の塩酸塩が結晶化する；次い
で、これを濾別し、乾燥させて0.58ｇ（69％）の
白色固体を得る。M.P.226〜229℃、そして元素
分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3400〜2500、
1710、1460、1285、1170、1065、760。 1H−NMR（d6−DMSO）、ppm.2.0〜2.8（２
ｍ、A2B2系；Ar−CH2−CH2−）、3.95（（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz；ＣＨ−COOH）、4.4および4.6
（2m、A2B2系；−CH2−CH2−）、6.75〜7.25
（ｍ、3H；Ar）、7.67および7.82（２ｍ、2H；イ
ミダゾール）および9.27（ｓ、1H；
【式】）。 実施例 ９ ６−（β−クロロエトキシ）−１−インダノン エタノール中のナトリウムエトキサイド（1.3
ｇのナトリウムと60mlの無水エタノールとから製
造された）に、250mlのエタノール中の7.74ｇの
６−ヒドロキシ−１−インダノンを添加する。次
いで、25mlのエタノール中の15.3ｇのβ−クロロ
エチルｐ−トルエンスルホネートを添加し、混合
物をかく拌下で24時間還流させる。実施例１に記
載の工程に従つて、8.52ｇの粗生成物を単離し、
シリカーゲルカラムによる精製後に4.5ｇ（42％）
のクロマトグラフ状に純粋の固体をメチレンクロ
ライド：ヘキサン（９：１）を用いて単離する。
M.P.76〜80℃、そして、分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3060〜2860、
1700、1480、1435、1285、1040、1025、835。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.72（ｍ、2H；−
CH2−CO−）、3.07（ｍ、2H；Ar−ＣＨ 2−）、
3.80（ｔ、2H、Ｊ＝６Hz；−CH2O−）、4.25（ｔ、
2H、Ｊ＝６Hz；−CH2Cl）、7.1〜7.5（多重バン
ド、3H；Ar−）。 実施例 10 ６−〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エ
トキシ〕−１−インダノン 40mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
0.91ｇの水素化ナトリウム（55％）に、10mlの
DMF中の1.31ｇのイミダゾールを添加する；100
〜110℃で１時間後にこの混合物を冷却し、20ml
のDMF中の4.09ｇの６−（β−クロロエトキシ）
−１−インダノンを添加する。次いで、混合物を
100〜110℃で3.5時間加熱する。実施例２に記載
のようにして3.8ｇの粗生成を単離し、次いで、
シリカーゲルカラムを通し、メチレンクロライ
ド：メタノール（95：５）で溶離して精製する。
M.P.120〜122℃を有する白色固体1.8ｇ（40％）
を生成し、分析は正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3100、3000〜
2940、1690、1485、1290、1050、930、830、735。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.65（ｍ、2H；−
CH2−CO−）、3.04（ｍ、2H；Ar−CH2−）、4.25
（ｍ、4H；−CH2−CH2−Ｏ−）、6.9〜7.45（多重
バンド、5H；Ar−、イミダゾール）および7.58
（ｓ、1H；【式】）。 実施例 11 １−シアノ−６−〔β−（1H−イミダゾール−
１−イル）エトキシ〕インダン 2.76ｇの６−〔β−（1H−イミダゾール−１−
イル）エトキシ〕−１−インダノンと80mlのジメ
トキシエタン中の3.42ｇの（ｐ−トルエンスルホ
ニル）メチルイソシアナイドとの溶液に、14mlの
無水エタノール中の0.38ｇのナトリウムと30mlの
ジメトキエタンを実験例３に記載の工程によつて
添加し、2.74ｇの粗生成物を単離し、クロマトグ
ラフイーによつて0.92ｇ（34％）のニトリルがク
ロマトグラフ的に純粋な油の形態で生成する。 赤外スペクトル（フイルム）、cm-1：3100〜
2930、2240、1610、1490、1280、1230、1080、
820、740。 1H−NMR（CDCl3）、ppm：2.40〜2.90（多重
線、A2B2系；Ar−ＣＨ 2−ＣＨ 2）、4.02（ｔ、1H、
Ｊ＝８Hz；ＣＨ−CN）、4.25（ｍ、4H；−CH2−
CH2−Ｏ−）、6.63〜7.25（多重バンド、5H；Ar
−、イミダゾール）および7.56（ｓ、1H；
【式】）。 実施例 12 ６−〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エ
トキシ〕インダン−１−カルボン酸塩酸塩 実施例11に記載のようなニトリル0.60ｇに2.8
mlの6N HClを添加し、２時間還流させる。冷却
後、所望の塩酸塩が結晶化する；次いでこれを濾
別し、乾燥させる。M.P.190〜193℃を有する白
色固体0.45ｇ（60％）が得られ、元素分析は正し
い。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3400〜2500、
1700、1460、1265、1070、740。 1H−NMR（d6−DMSO）、ppm.2.1〜2.8（2m、
A2B2系；Ar−CH2−CH2−）、3.92（（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz；ＣＨ−COOH）、4.4および4.60（２ｍ、
A2B2系；−CH2−CH2−Ｏ−）、6.7および7.25
（ｍ、3H；Ar−）、7.65および7.80（２ｍ、2H；
イミダゾール）および9.25（ｓ、1H；
【式】）。 実施例 13 ５−ヒドロキシ−１−インダノン 650mlの乾燥メチレンクロライド中の17.4ｇの
５−メトキシ−１−インダノンの溶液を機械的に
かく拌しながら100ｇの臭化アルミニウムを分割
添加する。室温で１時間後、混合物を24時間還流
させ、次いで冷却し；その後これを、260ｇの氷
と150mlの6N HClを含有する混合物上にかく拌
下で注ぎ入れる。30分後に不溶物を濾別し、水で
中性になるまで洗い、そして、乾燥する。M.
P.181〜184℃を有するクロマトグラフ的に純粋な
黄色固体14.11ｇ（89％）が得られ、元素分析は
正しい。 赤外スペクトル（KBr）、cm-1：3440、3100〜
2900、1660、1570、1300、1240、1100、805。 1H−NMR（d6−DMSO）、ppm：2.50（（ｍ、
2H、−CH2−CO−）、2.95（ｍ、2H；Ar−CH2
−）、6.75（ｍ、2H；Ar−）、7.47（ｄ、1H、Ｊ＝
９Hz；Ar−）、および10.40（広い、1H；−OH）。 上記に本発明の本質を、当業界の熟練者が実施
できるような方法で説明したが、発明者等は、本
発明の本質、前記した明細書を要約し、完全にし
た次の特許請求の範囲に要約されている詳細な新
規性を変えることのない変更態様にこの特権が拡
大されることを望む。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、ＸはＣ＝Ｏ、CH−CNまたはCH−
    COOHであり、そのエーテル基（−Ｏ−）は４
    −、５−または６−位置でインダン基と結合して
    いる）を有するイミダゾリルエトキシインダン誘
    導体およびそれらの無毒性付加塩。 ２ (a) 一般式（） （式中、ヒドロキシル基（HO−）は４−、５
    −または６−位置でインダン基と結合してい
    る）のヒドロキシル化インダノンと、一般式Ｙ
    −（CH2）2−Ｏ−Ｚ（式中、Ｙは塩素または臭素
    から選ばれるハロゲン原子であり、Ｚはアルキ
    ルスルホニルまたはアリールスルホニル基から
    選ばれる移動基である）を有する薬剤とを強塩
    基性媒質中、前記の混合物の沸点温度で反応さ
    せ、一般式（） 〔式中、ハロエトキシ基（Ｙ−（CH2）2−Ｏ−）
    は、４−、５−または６−位置でインダン基と
    結合しており、Ｙは塩素または臭素から選ばれ
    るハロゲン原子である〕のハロエトキシインダ
    ノンを生成させ； (b) 前記の一般式（）のハロエトキシインダノ
    ンを、強塩基の存在下、不活性および非プロト
    ン性媒質中60℃からその混合物の沸点までの範
    囲の温度でイミダゾールと反応させ、かように
    して、一般式（Ｉ，Ｘ：Ｃ＝Ｏ）： （式中、イミダゾリルエトキシ基
    【式】は４−、５−また は６−位置でインダン基と結合している）のイ
    ミダゾリルエトキシインダノンを生成させ； (c) 前記の一般式（Ｉ、Ｘ：Ｃ＝Ｏ）のイミダゾ
    リルエトキシインダノンを、強塩基の存在下、
    エーテル様溶剤中、−10〜４℃の範囲の温度で
    （ｐ−トルエンスルホニル）メチルイソシアナ
    イドと反応させて、一般式（Ｉ、Ｘ：CH−
    CN）： （式中、イミダゾリルエトキシ基
    【式】は、４−、５−ま たは６−位置でインダン基と結合している）の
    カルボニトリルを生成させ； (d) 前記の一般式（Ｉ、Ｘ：CH−CN）のカル
    ボニトリルを、鉱酸の水性溶液中、前記の混合
    物の沸点温度で加水分解して一般式（Ｉ、Ｘ：
    CH−COOH）、 （式中、イミダゾリルエトキシ基
    【式】は、４−、５−ま たは６−位置でインダン基と結合している）の
    酸を生成させる ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物の製造方法。 ３ 工程(a)のＹが、塩素である特許請求の範囲第
    ２項に記載の方法。 ４ 工程(a)におけるＺが、ｐ−トルエンスルホニ
    ル基である特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ５ 工程(a)における前記の強塩基が、最大４個の
    炭素原子を有するアルコール中に溶解させたアル
    カリ性アルコキサイドである特許請求の範囲第２
    項に記載の方法。 ６ 前記のアルカリ性アルコキサイドが、ナトリ
    ウムエトキサイドである特許請求の範囲第５項に
    記載の方法。 ７ 前記のアルコールが、エタノールである特許
    請求の範囲第５項に記載の方法。 ８ 前記の工程(b)の強塩基が、アルカリ性水素化
    物である特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ９ 前記のアルカリ性水素化物が、水素化ナトリ
    ウムである特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １０ 前記の工程(b)の不活性および非プロトン性
    媒質が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである特
    許請求の範囲第２項に記載の方法。 １１ 前記の工程(c)のエーテル様溶剤が、ジメト
    キシエタンである特許請求の範囲第２項に記載の
    方法。 １２ 前記の工程(c)の強塩基が、最大４個までの
    炭素原子を有するアルコール中のアルカリ性アル
    コキサイドである特許請求の範囲第２項に記載の
    方法。 １３ 前記のアルカリ性アルコキサイドが、ナト
    リウムエトキサイドである特許請求の範囲第１２
    項に記載の方法。 １４ 前記の最大４個までの炭素原子を有するア
    ルコールが、エタノールである特許請求の範囲第
    １２項に記載の方法。 １５ 前記の工程(d)における鉱酸が、塩酸である
    特許請求の範囲第２項に記載の方法。
JP60276665A 1984-12-10 1985-12-09 イミダゾリルエトキシインダン誘導体およびその製造方法 Granted JPS61155372A (ja)

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