JPH0338570A - 新規な３―カルボアルコキシアミノ―５―アミノアシル―５Ｈ―ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼピン、その塩およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、一般式（１）で表わされ、 Ｒがエチルを、Ｒ２がメチルを、ｎ−１およびＸ−−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−を表わす化合物を除いて、 Ｒ１が炭素原子１〜３個の直鎖または枝分れしたアルキ
ル基を、 Ｒ２が水素、または直鎖、枝分れ、または環化していて
１１白い段＊原子１〜６ａのフルキル社−またはベンジ
ルまたはフェニルエチルの様なアラルキル基、またはβ
−オキシエチル基を、ｎが１〜５の数字を、 Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ−を意味す
る５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピンの新規な３−カル
ボアルコキシアミノ−５−アミノアシル誘導体、および
その生理学的に相客性のある、無機または有機酸との塩
、並びにそれらの製造方法に関する。

これらの化合物は、有益な抗不整脈効果を有し、心臓律
動障害（不整脈）の治療に使用できる。

背景技術 一般式（１）の化合物は、その製造に関しても、その抗
不整脈効果に関しても、今まで公表されていない。化合
物３−カルボエトキシアミノ−５−メチルアミノアセチ
ル−１，０，１，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、
　　ｆ）アゼピンだけはその化学的調製方法について記
載されている（デイ−ファーマツイー４０／１９８５．
８２５−８３５）が、その薬理学的効果に関しては発表
されていない。

構造状同族の化合物である、発表されている３−カルポ
アルコキシアミノー５−ジアルキルアミノアシル−１０
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、　　ｆ］アゼ
ピンは、その中の３−カルボエトキシアミノ−５−ジメ
チルアミノアセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ（ｂ、ｆ）アゼピンが現在臨床的に試験されてい
る（東独特許節ＤＤ−ＰＳ１５２７８２号、ＳＵ−特許
第１０８９０８９号）が、この新規な化合物とは、アミ
ン基により、根本的に異なった化合物である。

即ち、そのアミン基は、引用した文献中では、第三級ア
ミノ基の性格を持っているが、本発明に係わる構造は第
一または第二アミンを示す。

この決定的な構造状の違いにより、この様な化合物の製
造において異なった化学的方法を必要とするだけでなく
、薬理学的効果に関する新しい観点もその構造上の違い
に結び付いていることは明らかである。このことは、生
体内の生物分解の過程における、その様な化合物の特性
について特に重要であり、吸収、分配、生物的変換、排
泄、およびそれによる作用特性および作用期間に対して
重要な影響を及ぼす。

最後に、心臓律動障害の治療において、多かれ少なかれ
、広く使用されている数多くの不整脈治療薬が公知であ
る。これには、とりわけ、キニジン、リドカイン、メキ
シレチン、ベラパミル、プロパフェノン、シソピラミド
、モラシジンおよびエタシジンがある。これらの物質の
部分的に大きく異なった化学構造から、構造−作用の関
連性に一般的に通用する規則は分かつていない。特に、
上記の治療薬は、本発明に係わる一般式（Ｉ）の化合物
に対する明らかな構造的関連性を全く示していない。

発明の目的 本発明により、その傑出した抗不整脈効果により心臓律
動障害の治療に使用できる、新規な、効果の高い心臓循
環医薬を製造することができる。

本発明に係わる構造により、高い効力と作用の特異性が
得られるだけでなく、生物変換に関して既存の解決法の
欠点も回避できるので、作用の持続期間に有利に作用す
る。

本発明に係わる化合物は、効果が高いだけでなく、その
相容性が良いために、特に抑うつや中枢神経興奮などの
好ましくない向精神効果がないので、心臓律動障害の治
療における治療安全性が改善される。

さらに、本発明に係わる一般式（１）の化合物を、技術
的に簡単な方法で、それ自体公知の原料および中間体を
使用して調製することも本発明の目的である。

発明の開示 本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表わされ、Ｒ１、Ｒ２
、ｎおよびＸが上記の意味を持つ３−カルボアルコキシ
アミノ−５−アミノアシル−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）
アゼピンを製造することである。

この目的は、本発明により、一般式（ｎ）で表わされ、 Ｃ０−（ＣＨ２）　ｎ−Ｙ Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸが上記の意味を持ち、Ｙ−Ｃ１
またはＢｒである、５−／＼ロゲンアシルー３−カルボ
アルコキシアミノ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン
を、一般式（ＩＩ［）で表わされ、Ｒ２が上記の意味を
持つアミンで置換することにより達成される。

この置換に必要な、一般式（■）の原料は公知である。

上記のＤＤ−およびＳＵ−特許によ亭ば、この原料は、
３−カルボアルコキシアミノ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｆ
〕アゼピンから、ノ＼ロゲンアシルハロゲン化物で置換
することにより得られる。

さらに置換に必要な一般式（ｍ）のアミンは、例えばア
ンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピル
アミン、β〜オキシエチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン
、並びにイソプロピルアミン、ｔ−ブチルアミン、シク
ロヘキシルアミン、ベンジルアミン、およびフェニルエ
チルアミンなどの技術的に容易に人手できる原料である
。アミンは、純粋な形でも、有機溶剤中の溶液または水
溶液の形でも使用できる。

これらの反応原料は、溶剤の存在下で、本発明に係わる
一般式（Ｉ）の化合物に置換するのが有利である。その
様な溶剤としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノールなどの低級アルコール、またはシクロヘキサン
、ベンゼン、トルエンなどの不活性脂肪族または芳香族
炭化水素、あるいはクロロホルム、四塩化炭素またはク
ロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素を使用すること
ができる。

反応に必要な、一般式（ＩＩＩ）のアミンは、純粋な形
で、例えば気体状のアンモニアとして、あるいは上記の
溶剤中の溶液の形で、置換反応に使用できる。また、こ
れらのアミンを水溶液として使用することも可能であり
、有利な場合がある。これは特にアンモニア、メチルア
ミンおよびエチルアミンに当てはまる。

本発明に係わる置換反応は、室温でも、溶剤または溶剤
混合物の沸点までの高温でも行なうことができる。

本発明に係わる、一般式（ＩＩ）の化合物の、−般式（
ｍ）のアミンによる置換反応では、ハロゲン化水素が発
生するので、さらにハロゲン化水素受容体を使用するの
が反応にとって有利である。

それには、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの様な通
常の無機化合物、あるいはトリエチルアミンまたはピリ
ジンの様な第三級アミンが適している。ハロゲン化水素
の結合に、本発明に係わる各反応に必要な一般式（ｍ）
のアミンを適当な過剰量使用するのが特に有利である。

本発明に係わる、一般式（ｎ）のハロゲンアシル誘導体
を一般式（ｍ）のアミンで置換する際に、一般式（ＩＶ
）で表わされ、 Ｘ、ｎ、ＲおよびＲ２が上記と同じ意味を持つ化合物が
生じる副反応を抑制するために、モの際に使用する一般
式（ＩＩＩ）のアミンを、本発明に係わる反応およびハ
ロゲン化水素の結合に化学量論的に必要な量よりも多量
に使用するのが有利である。

一般に、一般式（ＩＩＩ）のアミンの過剰量を％で８０
０物質量分までの範囲で選ぶと、効率的な反応経過が得
られるが、その際、反応物質がアンモニアまたはメチル
アミンの様な易揮発性アミンであれば、この過剰量をさ
らに高くすることができる。

また、ハロゲン化水素受容体無しに作業することもでき
る。その様な場合、一般式（１）の化合物が直接ハロゲ
ン化水素酸の塩の形で得られる様に、生じる一般式（１
）の化合物自体がハロゲン化水素受容体として機能する
ことができる。

本発明に係わる、一般式（Ｉ）の反応生成物は、水また
は空気中の湿分の存在下で水和物として存在できる、油
状または結晶性の物質である。これらの化合物は、通常
の有機性溶剤には可溶であり、水には難溶性である。

医薬用途には、本発明に係わる化合物は、特に、塩酸、
硫酸、酒石酸、クエン酸、その他の生理学的に相客性が
ある無機または有機酸との水溶性の塩の形が適している
。これらの塩は、それ自体公知の方法で調製でき、場合
によっては水和させても良い。

当業者には明らかな様に、その様な塩から、それ自体公
知の方法により、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ、アミ
ンまたはアンモニアの様な塩基として反応する物質を作
用させることにより、本発明に係わる一般式（りの塩基
をａ離させることができるが、その際この処理を精製行
程で行なうのが有利である。

本発明に係わる新規な、一般式（Ｉ）の５Ｈ−ジベンズ
（ｂ、　　ｆ）アゼピンは、動物実験の際、際立った抗
不整脈効果を発揮する。抗不整脈的効力を試験するため
の各種の薬理学的モデルにおいて、本発明に係わる化合
物は、リドカイン、メキシレチンおよびモラシジンの様
な、上記の、心臓律動障害の治療に使用されている治療
薬よりも効力が強いことが分かっている。特に、本発明
に係わる化合物は、東独特許第ＤＤ−ＰＳ１５２７８２
号およびＳＵ−特許第１０８９０８９号に記載する構造
的な同族物質の１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ
［ｂ、ｆ）アゼピン（その中で３−カルボエトキシアミ
ノ−５−ジメチルアミノアセチル−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピンが臨床試験を行
なっている）よりも有利な効果を示している。

同じ位の相容性で作用強度を高くした、ラットのアコニ
チンを使ったモデルにおいて、治療幅が著しく改善され
ている（表参照、Ｑ”　ＬＤ５０１ｖ。

／ＥＤ　　　　）ので、本発明に係わる化合物は、７３
１ｖ。

心臓律動障害の治療における医薬として有用である。

相容性に関して、特に目に付くのは、精神医薬に使用さ
れている三環式化合物の性質にも拘らず、抑うつ佳作用
も中枢神経刺激作用も、あるいは他の精神的に不都合な
効果も全く示さない。

さらに、本発明に係わる一般式（１）の化合物は、犬に
対する二段階層結紮（ハリスモデル）による比較試験で
、作用持続期間の点で有利である（第１表参照）ことが
分かる。

心臓律動障害の治療に本発明に係わる化合物を使用する
場合、錠剤、糖衣錠、点滴溶液、あるいは注射溶液など
の各種の生薬処方およびその他の調合形態が適している
。心臓律動障害の重度に応じて、−日一回以上投与すべ
き量は、５〜１００■の平均投与量範囲内で異なる。

第１表に対する記号説明 ＥＤ　　　　−供試物質の静脈内注射により、雌の７３
１ｖ。

ウィスターラットにおけるアコニチン不整脈を、期外収
縮が極希に起こる位にまで抑制する量■／ｋｇ（ファマ
ー、Ｋ、および協同研究者、ファーマツイー３１．３６
頁、１９７６）、計算は信頼範囲Ｐ−０，０５によるプ
ロビット−回帰解析による（括弧内の値）。

ＬＤ　　　　−独自飼育の雄および雌つィスターラ５０
１ｖ。

ットに対する急性毒性試験において、尾の静脈内投与で
、各１０匹に３〜４回投与した場合の、供試動物の５０
％致死量■／ｋｇｏ計算は、信頼範１１Ｐ−０，０５に
よるプロビット−回帰解析による（括弧内の値）。

有効量−犬における有効量■／ｋｇ並びに作用持続期間
、二段階冠結紮後２４時間（力ヴエリナおよび協同研究
者、ファーマツイー、１２゜８４５頁、１９８５） Ｑ−治療範囲を求めるための、 ＬＤ　　　　／ＥＤ　　　　の商。

５０１ｖ、　　　　７３１ｖ。

実施例１：３−カルボエトキシアミノ−５−ベンジルア
ミノアセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ
（ｂ、ｆ）アゼピン １８ｇ　（０，０５モル）の３−カルボエトキシアミノ
−５−クロロアセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ（ｂ、ｆ〕アゼピン（Ａ）を、５００ｍ１の三
首フラスコ中で攪拌しながら、１２０ｍ１のエタノール
中に分散させ、２０ｆのベンジルアミン（約０．２モル
）を加えてから、水浴中で加熱し、４〜５時間沸騰させ
る。約１時間後、はとんど透明な溶液が生じる。この反
応では、ベンジルアミン−ＨＣｌは遊離しない。この反
応混合物を一晩冷却しながら放置すると、非常に良い結
晶が得られる。吸引分離した後、このフィルターケーキ
をエタノールと水で洗浄する（ベンジルアミン−ＨＣｌ
の除去）。融点：１５５−１５７℃ この塩基は、希釈した酸には難溶性である。

元素分析： 分子量７４２９．５２ 計算値：％　Ｃ−７２，７０１１−６，３４Ｎ−９，７
８実測値二％　　７２．８３　　　Ｇ、５３　　９．７
５７２、ｆ３３　　　６．５４　　　９．７９実施例２
：３−カルボエトキシアミノ−５−（β−オキシエチル
アミノ）アセチル−１０゜１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンズ（ｂ、ｆ）アゼピン ３６ｇ　（０，１モル）の３−カルボエトキシアミノ−
５−クロロアセチル−１０，１，１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ［ｂ、ｆｌアゼピン（Ａ）を、２００ｍ１のエ
タノール中に分散させ、１９ｇのエタノールアミン（０
，３２モル）を加え、４時間沸騰させる。高温濾過後、
溶液を蒸発乾燥させ、粘性の残留液を１００ｍ１のアセ
トンに溶解させる。

この無色透明なアセトン溶液にイソプロパノールを含む
塩酸を、ｐ１１２〜３になるまで加え、冷蔵庫内で結晶
化させる。結晶を吸引分離し、少量のアセトンで洗浄し
、乾燥させる。

収　量：２５ｇ−理論値の５９．５％ 粗製物の融点：２０４〜２０８℃ 活性炭を加えて、イソプロパノール／エタノール混合物
から再結晶。

再結晶収量：１５ｇ 融点＝２１９〜２２４℃ 元素分析： 計算値二％　Ｃ−６０，０６Ｉ＋−６，２４Ｎ−１０，
０１Ｃｌ−８，４４実δ１１値：％　　５９．７９　　
６．３３　　９．８０　　　１４１５９．８４　　　　
Ｂ、２７　　　９．８２　　　１ｉ、５５実施例３：３
−カルボエトキシアミノ−５−モノエチルアミノ−アセ
チル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ
）アゼピン７２ｇ　（０，２モル）の（Ａ）を、１０１
００Ｏのエタノール（９６％）中に分散させ、攪拌しな
がら１５０ｇのモノエチルアミンの３０％水溶液（１モ
ル）を加える。続いて先ず６０℃で１特開、その後７０
〜７５℃で４時間攪拌する。この混合物全体を軽く冷却
してから、２５００ｍ１の水／水混合物中に注ぎ込み、
長時間放置して結晶化させる。この結晶物をフィルター
漏斗上で吸引し、水で洗浄し、アミンを除去する。

収　量：７１ｇ−理論値の９６，６％ 粗製物の融点：１５２〜１５９℃ アセトンから再結晶（１０ｍｌからＩｇ）。

融点：１５７〜１６０℃ 実験式：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３０３ 分子量：３６７．４５ 元素分析： 計算値二％　Ｃ−６８，８４１１−８，８８Ｎ−１１，
４４実測値：％　　８８．６３　　６．９３　　１１．
２２６８．６？　　　７．０１　　１１．２６実施例４
：３−カルボエトキシアミノ−５−イソプロピルアミノ
−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（
ｂ、ｆ）アゼピン３６ｇ　（０，１モル）の（Ａ）を、
２５０ｍ１のエタノール（９６％）の中に分散させ、１
８ｇ（０，３モル）のイソプロピルアミンを加えてから
、還流下で５時間沸騰させる。高温濾過後、溶液を蒸発
乾燥させ、粘性の残留液を２５０ｍ１のクロロホルムの
中に採り、１００ｍ１の水で２０振とうする。クロロホ
ルム相を新たに蒸発乾燥させ、泡を含む残留物を４００
ｍ１のアセトンに低温で溶解する。長時間放置して結晶
化させる。

１０．５ｇ−理論値の２５％の淡黄色の物質融点：２２
４〜２２８℃（エタノールから再結晶後） 元素分析：塩酸塩 計算値二％　Ｃ−６３，２２Ｈ−６，７５Ｎ−１０，０
５Ｃｌ−８，４８実測値：％　　６３．１８　　６．８
６　　９，９９　　　８．２８６３．２４　　　８．９
Ｂ　　　１０．２０　　　８．３８実施例５：３−カル
ボエトキシアミノ−５−〇−プロピルアミノーアセチル
ー１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆｌア
ゼピン３６ｇ　（０，１モル）の（Ａ）を、２５０ｍ１
のエタノール（９６％）中に分散させ、２０ｇ（約０６
３３モル）のｎ−プロピルアミンを加えてから、還流下
で４〜５時間沸騰させる。続いて反応混合物から８０〜
１００ｍ１のエタノールを蒸発させ、高温濾過した残留
溶液を長時間放置して結晶化させる。この生成物を吸引
分離し、少量のアルコールで洗浄する。

収　量：２５ｇ−理論値の６５．５％ 融点：１５６〜１６０℃ 実験式：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３０３ 分子量：３８１．４８ 元素分析： 計算値二％　Ｃ−６９，２７Ｈ−７，１３Ｎ−１１，０
１実測値：％　　８９．１ｇ　　　７．１５　　１０．
８１８９．０４　　　７．１５　　　１０．７８実施例
６：３−カルボエトキシアミノ−５−ｔ−ブチルアミノ
−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［
ｂ、ｆ）アゼピン３６ｇ　（０，１モル）の（Ａ）を２
５０ｍ１のエタノールに入れ、２２ｇ　（０，３モル）
のｔ−ブチルアミンを加える。この混合物を還流下で５
時間沸騰させ、冷却後、約８ｇの置換しなかった原料（
Ａ）から吸引して分離する。透明な濾液に２倍量の水を
加え、沈殿した物質を吸引分離する（２９ｇ）、再沈殿
（２５０ｍｌの１ｎＨＣ１および２５０ｍ１のエタノー
ルから、濾過後に、ＮＨ３により再び塩基として沈殿）
による精製後２７ｇの粗製物が得られる。これを１５０
ｍ１のエタノールおよび７０ｍ１の１ｎＨＣ１に溶解し
、濾過後、真空中で蒸留乾燥させる。全残留物を２００
ｍ１のアセトンで還流沸騰させ、不溶物から吸引分離し
、その濾液を放置して結晶化させる。長Ｈ５間放置後１
３ｇ＝２８．９％の無色結晶が得られる。

融点＝１８２〜１９６℃ 元素分析：塩酸塩−水和物 計算値：％　Ｃ−６１，３９Ｈ−７，１６Ｎ−９，３４
Ｃｌ−７，ｆ１ｇ実測＆１：％　　８１．４８　　７．
２０　　９．Ｂｌ　　　７．８２８１．５３　　　７．
１７　　　　　　　　８．０１実施Ｐ３７　：　３−カ
ルボエトキシアミノ−５−ｎブチルアミノ−アセチル−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆ］アゼ
ピン３６ｓｒ　（０，１モル）の（Ａ）に２５０ｍ１の
エタノールおよび３０ｇ　（０，４モル）のｎ−ブチル
アミンを加え、この混合物を還流下で４時間沸騰させる
。続いて５０ｍ１のエタノールを蒸発させ、高温濾過し
た後、全溶液を冷蔵庫内に入れる。生じた結晶物を吸引
分離し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させる。

収　量：３３ｇ−理論値の８３．４％ 融点＝１８４〜１８８℃ 元素分析：塩基 計算値：％　Ｃ−６９，８５Ｈ−７Ｊ９　　Ｎ−１０，
８２実測値二％　　６９．５３　　７．５０　　１０．
４０６９．７５　　　７．５５　　　１０．７０実施例
８：３−カルボエトキシアミノ−５−シクロヘキシルア
ミノ−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ（ｂ、　　ｆ）アゼピン ３６ｇ　（０，１モル）の（Ａ）を、２５０ｍ１のトル
エン中で３０ｇ　（０，４モル）のシクロヘキシルと共
に還流下で４１１Ｊ間沸騰させ、熱いうちにシクロヘキ
シルアミン−塩酸塩から吸引分離する。

この溶液を水洗してアミンを除去し、硫酸ナトリウムで
除湿してから蒸留乾燥させる。残留物を１００ｍ１の２
ｎ−ＭＣＩおよび５０ｍ１エタノールの混合物に溶解し
て結晶化させる。結晶物を吸引し、同じＨＣｌ／エタノ
ール混合物で洗浄し、乾燥させる。

収量：３Ｂ、５ｇ 粗製物の融点：１６７〜１７５℃ 全量を４００ａ＋１のアセトンと沸騰させる。

収　ｊｌ：２７ｇ−理論値の５６．７％融点：１８２〜
１８８℃ 元素分析： 計算値二％　Ｃ−６３，０８１１−７，２０Ｎ−８，８
３Ｃｌ−７，４５実測値：％　　６１．７Ｂ　　　７．
２３　　８．７５　　７．５７８．８３　　　７．４５ 実施例９：３−カルボエトキシアミノ−５−ｎ−ヘキシ
ルアミノルアセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ（ｂ、　　ｆ）アゼピン３６ｇ　（０，１モル）
の（Ａ）を２５０ｍ１のエタノール中で３５ｇ　（０，
３５モル）のｎ−ヘキシルアミンと共に還流下で４時間
沸騰させ、続いて蒸留乾燥させる。残留物を２００ｍ１
のＣＨＣＬ３および４００ｍ１の温水と共に振とうし、
クロロホルム相を分離し、再度水で抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、新たに蒸留乾燥させる。残留物を２５０
ｍ１のイソプロパノール中で、２ｇの活性炭と共に沸騰
させ、熱い内に吸引分離し、放置して結晶化させる。

収　量：１８．５．−理論値の４３．７％融点：１２１
〜１２３℃ 元素分析： 計算値：％　Ｃ−７０，８９Ｉ＋−７，８５Ｎ−９，９
２実測値二％　　７０．７１　　７．８０　　９．９８
７０．９１　　　　７，９０　　　９．９１実施例１０
：３−カルボエトキシアミノ−５−アミノ−アセチル−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、　　ｆ）
アゼピン１．７５ｇ（０，００５モル）の（Ａ）、１、
７ｇ　（０，１モル）のアンモニアおよび５０ｍ１のエ
タノールをオートクレーブ中で、５６〜５８℃で３時間
振とうし、その後さらに４時間、１４０〜１５０℃に加
熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、得ら
れた残留物を約１２０ｍ１の５％ＨＣＩに溶解する。こ
の酸性溶液に少量の活性炭を加え透明にし、希釈苛性ソ
ーダでアルカリ性にし、得られた塩基をトルエンから結
晶化させる。

収　量：１．１２ｇ−理論値の６８％ 融点＝１５８〜１５９℃ 元素分析：塩基 実施例１１：３−カルボイソプロポキシアミノ−５−メ
チルアミノ−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン １８ｇ　（約０．０５モル）の３−カルボイソプロポキ
シアミノ−５−クロロアセチル−１０゜１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン（Ｂ）と３００ｍ
１のエタノール（９６％）を２１−三首フラスコに入れ
、室温で攪拌しながら１００ｍ１のモノメチルアミン水
溶液（３８％−１，２モル）を加える。この反応混合物
を水浴中で徐々に５０℃に加熱し、この温度で３時間攪
拌し、さらに６０℃で１時間反応させる。２５〜３０℃
に冷却してから、７５０ｍ１の冷却水に加え、−晩装置
した後、攪拌しながら新たに４００ｍ１の水を加える。

生成した油状の沈殿物から水−アミン−エタノール混合
物の上澄み液を除去し、同量の新しい水を加える。再度
上澄み液を除去してから、油状の残留物を８０ｍ１のア
セトンに温めながら溶射し、フィルターを通して透明に
し、冷蔵庫中で結晶化させる。

収　量：１１ｇ−理論値の６０％ 融点＝１５０〜１５２℃ 実験式：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３０３ 元素分析：塩基 計算値二％　Ｃ−６８，８２Ｈ−６，８６Ｎ−１１，３
８実測値二％　　８８．８６　　６．９１　　１１．２
５６１１．７４　　　　８．９８　　　１１４９実施例
１２：３−カルボイソプロポキシアミノ−５−（β−オ
キシエチル）アミノ−アセチル−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆｌアゼピン ３、　７ｇ　（０，０１モル）の（Ｂ）を３ｇ（０，０
５モル）のエタノールアミンと共に、６０ｍ１のトルエ
ン中で、還流下で４時間沸騰させる。冷却後、水と振と
うし、沈殿した油状物質を分離し、酢酸エチルから結晶
化させる。２．５ｇ（−理論値の５７％）の塩基が得ら
れる。

融点＝１３８〜１４９℃ 元素分析：　　計算値％　　　実測値％Ｎ−１０，５７
１０，８１ トル工ン士エーテル性１１ｃ１から塩酸塩融　点：１６
０℃（分解） 元素分析：　計算値％　　　実測値％ Ｎ−９，８８９，３０／９．３４ Ｃ１・８．１（ｉ　　　　７．８０／７．９０実施例１
３：３−カルボイソプロポキシアミノ−５−エチルアミ
ノ−アセチル−１０，１１ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（
ｂ、　　ｆ）アゼピン ３．７ｇ　（０，０１モル）の（Ｂ）、１０ｇ（０，０
４モル）のエチルアミン水溶液（３３％）および３５ｍ
ｔのトルエンを５０℃５〜７時間攪拌する。冷却後、水
で洗浄した後、トルエン相を蒸留し、残留物を２０ｍ１
のイソプロパノールから結晶化させる。

収　Ｅｌ：２．３５ｇ−理論値の６１％融点：１５２〜
１５３℃ 元素分析：　計算値％　　実測値％ Ｃ−８９，２８８９，２２７８９，３７１（・７．１３
　　７．１７／　７．２３トルエンおよびエーテル性Ｈ
ＣＩから塩酸塩融点：１８０〜１８５℃（再結晶イソプ
ロパノール） 実施ｆ！４１４　：　３−カルボイソプロポキシアミノ
５−ｔ−ブチルアミノ−アセチル−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン ３．７ｇ　（０，０１モル）の（Ｂ）を３．６ｇ（０，
０５モル）のｔ−ブチルアミンと共に３０ｍ１のエタノ
ール中で４時間還流沸騰させる。処理後、３ｇ−理論値
の７５％の塩基が得られる。

融　点：１５４〜１５６℃（トルエンから）元素分析： イソプロパノール＋エーテル性ＭＣＩから塩酸塩融点：
１８５〜１８７℃ 元素分析： 実施例１５：３−カルボメトキシアミノ−５−メチルア
ミノ−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ（ｂ、　　ｆ）アゼピン２．４ｇ　（０，００６モル
）の３−カルボメトキシアミノ−５−クロロアセチル−
１０，１１ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピ
ン（Ｃ）　、１．　２ｓｒ　（０，０４モル）のメチル
アミンおよび３０ｍ１のトルエンをオートクレーブ中で
、４０〜５０℃で３時間振とうし、その後さらに４時間
、１５０〜１５５℃に加熱する。処理後、トルエンとエ
ーテル性ＨＣＩ中で塩酸塩を沈殿させ、１．２ｇ−理論
値の４６％が得られる。

融点：２５４〜２５６℃ 元素分析：塩基 実施例１６．：３−カルボメトキシアミノ−５−（β−
オキシエチル）アミノ−アセチル−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ。

ｆ〕アゼピン ２．４ｇ　（０，００６モル）の（Ｃ）を１．８ｇ　（
０，０３モル〉のエタノールアミンと共に７０ｍ１のト
ルエン中で４時間還流沸騰させる。処理後、油状の塩基
が得られるが、これはエーテル性ＨＣＩを含むトルエン
中に塩酸塩として沈殿する。

融　点：２２０℃（エタノールから） 元素分析： 実施９’ｌ１７：３−カルボメトキシアミノ−５−二チ
ルアミノーアセチルー１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン７ｇ　（０，０２モル）の（
Ｃ）を１２０ｍ１のトルエン中に分散させ、２５ｇ　（
０，１８モル）のエチルアミン水溶液（３３％）を加え
る。１時間の間に５０℃に加熱し、３０ｍ１のエタノー
ル（溶解性）を加えてから４時間還流沸騰させる。処理
後、油状の残留物をイソプロパノールに溶解し、イソプ
ロパノール性ＨＣＩにより塩酸塩を沈殿させる。

収　量：５ｇ−理論値の６３％ 融点：２４１〜２４３℃ 元素分析： 実施例１８：３−カルボエトキシアミノ−５−（β−オ
キシエチルアミノ）−プロピオニル−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン １．７５ｇ　（０，０１モル）の３−カルボエトキシア
ミノ−５−β−クロロプロピオニル・１０゜１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン、３Ｋ　（０
，０５モル）のエタノールアミンおよび７０ｍ１のエタ
ノールを４〜５時間還流沸騰させる。処理後、・３．４
ｇの固体の塩基が得られるが、これをトルエンに溶解し
、エーテル性ＨＣＩで塩酸塩にする。

収　量：２．６ｆ−理論値の６０％ 融　点＝１８６〜１８７℃（イソプロパノールから） 元素分析； 実施例１つ：３−カルボエトキシアミノー５−メチルア
ミノ−アセチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ。

ｆ〕ｌアゼピ ン２ｇ（０，０３３モル）の３−カルボエトキシアミノ
−５−クロロアセチル−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼ
ピン（Ｂ）を１５０ｍ１のエタノールに分散させる。５
０ｍ１の約３５％メチルアミン水溶液（約０，５モルの
ＣＨ３ＮＨ２）を加え、この混合物を５０〜６０℃で５
峙間攪拌すると、黄色透明な溶液が得られる。この反応
混合物を真空中で半分まで蒸発させて濃縮し、その後十
分な量の水を加える。沈殿した油状の塩基をクロロホル
ム（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで除湿し、真空中で蒸留する。

１４８〜１５３℃で融解する結晶性物質が残る。

収量：７．２ｇ。

この塩基をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノー
ル性ＨＣ１で塩酸塩を形成する。その生成物を吸引分離
し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥させる。

収　ｊｌ：６ｇニー理論値の４６％ 融点：２４３〜２７０℃ 元素分析： 実施例２０：３−カルボエトキシアミノ−５−エチルア
ミノ−アセチル−５Ｈ−ジベンズ（ｂ。

ｆ〕ｌアゼピ ン０ｍ１の約３３％エチルアミン水溶液を加え、この混
合物を５０〜６０℃で攪拌する。明黄色の透明な溶液が
得られる。この反応混合物を真空中で半分まで蒸発させ
て濃縮し、十分な量の水を加える。

水相のデカンチーシランにより沈殿した油状の塩基を採
り、真空中で残留水分を除く。この塩基の在留物を軽く
温めながらイソプロパノールに溶解し、ａ過して僅かな
曇りを除き、イソプロパノール性ＨＣＩで酸性にする。

冷蔵層内に数日間放置して結晶状の塩酸塩を分離する。

その生成物を吸引分離し、少量のイソプロパノールで洗
浄し、乾燥させる。

収　量：１１ｇ−理論値の８３％ 活性炭を加えて、ｎ−プロパノール（１：１５）から再
結晶させる。

収　量：８０％、無色。

融点：２３４〜２４０℃ 元素分析： 計算値二％　Ｃ−６２，７６Ｈ−６，０２Ｎ−１０，４
８Ｃｌ−８，８２実測値二％　　８２．５２　　６．３
８　　１０．４２　　　８．５７実施例２１：３−カル
ボエトキシアミノ−５（β−ルアミノプロピオニル）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｆｌアゼ
ピン ３７．３．（０，１モル）の３−カルボエトキシアミノ
−５−（β−ロロプロピオニル）−１０゜１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、　　ｆ）アゼピンを２５０ｍ
１の９６％エタノールに分散させる。

１５０ｍ１のエチルアミン水溶液を加え、５０〜６０℃
で６時間攪拌する。続いて僅かに減圧にして蒸留乾燥さ
せ、残留物を３００ｍ１の１０ＭＣｌに溶解する。この
溶液を室温で活性炭で処理し、濃縮アンモニア溶液を加
えて塩基を分離する。上にある溶液をデカンテーション
により除去し、粘性の生成物を水で洗浄し、エチルエー
テルに入れる。イソプロパノール性ＨＣＩでＰＨ２に合
わせる。３−カルボエトキシアミノ−５−（β−エチル
アミノプロピオニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ（ｂ、　　ｆ）アゼピン−塩酸塩が結晶化する
。

収ｆｆｉ：３６ｇ　　　融点：約１５０℃元素分析： 実施例２２：３−カルボエトキシアミノ−５−α−フェ
ニルエチルアミノ−アセチル−１０゜１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン １８ｇ　（０，０５モル）の（Ａ）を、１５０ｍ１のエ
タノール（９６％）中で６ｇ（約０．０６モル）のトリ
エチルアミンおよび１２ｇのα−フェニルエチルアミン
（約０．１モル）と共に６〜８時間還流沸騰させる。黄
色透明の反応溶液に７００〜８００ｎ＋Ｉの水を加え、
油状物質をデカンテーションにより分離し、１５０ｍ１
のアセトンに入れる。この無色のアセトン溶液を１０ｍ
１の２ｎ−ＨＣＩで明らかに酸性にし、ひだ付きフィル
ターで濁りを除き、放置して結晶化させる。吸引分離後
、２２ｇ−９１，５％の、粗製物融点が１４４〜１５２
℃の塩酸塩が得られる。

再結晶（エタノール−ＨＣｌ水溶液）により融点１５５
〜１６１℃の結晶１４ｇを得る。

元素分析： 塩酸塩−水和物 実験式二Ｃ２７Ｈ３２Ｎ３０４Ｃ１ 分子ｉ：４９８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、 Ｒ＾１は炭素原子１〜３個の直鎖または枝分れしたアル
   キル基、 Ｒ＾２は水素、または直鎖、枝分れ、または環化してい
   てもよい炭素原子１〜６個のアルキル基、またはベンジ
   ルまたはフェニルエチルの様なアラルキル基、またはβ
   −オキシエチル基、 ｎは１〜５の数字、 Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を意
   味し、あるいはＲ＾１がメチルまたはイソプロピルであ
   るか、またはｎが２〜５の数を表わす場合はＲ＾２がメ
   チル基でもよい。） で表わされることを特徴とする、３−カルボアルコキシ
   アミノ−５−アミノアシル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｆ〕
   アゼピン誘導体およびその生理学的に相容性のある塩。 ２、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、 Ｒ＾１は炭素原子１〜３個の直鎖または枝分れしたアル
   キル基、 Ｒ＾２は水素、または直鎖、枝分れ、または環化してい
   てもよい炭素原子１〜６個のアルキル基、またはベンジ
   ルまたはフェニルエチルの様なアラルキル基、またはβ
   −オキシエチル基、 ｎは１〜５の数字、 Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を意
   味し、あるいはＲ＾１がメチルまたはイソプロピルであ
   るか、またはｎが２〜５の数を表わす場合はＲ＾２がメ
   チル基でもよい。） で表わされることを特徴とする、３−カルボアルコキシ
   アミノ−５−アミノアシル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｆ〕
   アゼピン誘導体およびその生理学的に相容性のある塩の
   製造方法であって、 下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、 Ｒ＾１、ｎおよびＸが上記と同じ意味を有し、Ｙは塩素
   または臭素を表わす）で表わされる３−カルボアルコキ
   シアミノ−５−ハロゲンアシル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
   ｆ〕アゼピンを、下記一般式（III）で表わされ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） Ｒ＾２が上記の意味を持つアミンで置換し、それが望ま
   しい場合には、得られた一般式（ I ）の化合物を生理
   学的に相容性のある無機または有機酸によりその塩に、
   あるいは得られた一般式（ I ）の化合物を、それが望
   ましい場合には、遊離の塩基に変換することを特徴とす
   る方法。 ３、一般式（III）のアミンによる、一般式 （II）の化合物の置換を、ベンゼン、トルエン、クロロ
   ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、メタノール、エ
   タノール、ｎ−プロパノールの様な有機溶剤中で、場合
   により水の存在下で、その溶剤または溶剤混合物の沸騰
   温度までの温度で行なうことを特徴とする、請求項２に
   記載の方法。 ４、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの様なハロゲン化水
   素受容体、またはトリエチルアミンまたはピリジンの様
   な第三アミンの存在下で反応を行なうことを特徴とする
   、請求項２または３に記載の方法。 ５、ハロゲン化水素受容体として一般式（III）の適当
   なアミンを、％で８００物質量分まで過剰に投入するこ
   とを特徴とする、請求項２または３に記載の方法。 ６、得られた一般式（ I ）の化合物を、それ自体公知
   の方法で、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、その他の、
   無機または有機酸で、場合によっては水和していてもよ
   い塩に変換することを特徴とする、請求項２〜５のいず
   れか１項に記載の方法。 ７、一般式（ I ）の化合物の塩から、例えば塩基とし
   て作用する物質で遊離させるなどの、それ自体公知の方
   法で、一般式（ I ）の化合物を、場合によっては水和
   していてもよい、その遊離塩基の形で調製することを特
   徴とする、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。 ８、塩から一般式（ I ）の化合物をその塩基の形で遊
   離させるのに、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ、アミン
   またはアンモニアを使用することを特徴とする、請求項
   ７に記載の方法。 ９、式（ I ）の化合物の一種類以上および場合により
   適当な医薬用担体物質を含むことを特徴とする、心臓循
   環系の不整脈の治療剤。