JPH0339505B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はビタミンD₂系列の1α，25−ジヒドロ
キシル化化合物の合成中間体に関する。 より詳しくは、本発明は、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD₂とその（24Ｒ）−エピマー、対応
の５，６−トランス−異性体、ある種のＣ−25−
アルキルもしくはアリール誘導体、さらにはこれ
らの化合物のアシル誘導体の中間体に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代
謝の制御物質としてビタミンＤのヒドロキシル化
形の重要性は、今までに、特許や一般文献中の多
くの開示を通して十分認識されており、これらの
結果、ヒドロキシビタミンＤ誘導体はカルシウム
物質代謝の疾患と関連の骨の病気の治療と処理用
の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の増加を
みつつある。ビタミンD₃は生体内では25−ヒド
ロキシビタミンD₃に次いで1α，25−ジヒドロキ
シビタミンD₃にヒドロキシル化されることが知
られており、ここで後者は一般にビタミンD₃の
活性ホルモン形として受け入れられているもので
ある。同様に、非常に有効なビタミンD₂代謝物
質、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂（1α，25−
（OH）₂D₂）がビタミンD₂から25−ヒドロキシビ
タミンD₂（25−OH−D₂）を経て形成された。こ
れら両ヒドロキシル化型ビタミンD₂化合物は単
離され、同定された（デルーカら、米国特許第
3585221号、同3880894号）。ビタミンD₂から誘導
されたこれらの代謝物質は炭素24の（Ｓ）−立体
化学性によつて特徴づけられる。 本発明はビタミンD₂系列の1α，25−ジヒドロ
キシル化化合物の中間体を提供することを目的と
する。 （問題点を解決するための手段） ビタミンD₂系の1α，25−ジヒドロキシル化化
合物の中間体がここに開発された。ここにビタミ
ンD₂系の1α，25−ジヒドロキシル化化合物は下
記に示した一般構造Ａ及びＢをもつ化合物であ
る。 （式中、R₁及びR₂及びR₃は水素及びアシル基か
らなる群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール
基である。これらの構造において、炭素24の不せ
い中心は（Ｒ）もしくは（Ｓ）配列をもつてもよ
い。） すなわち本発明は １ 次式をもつ化合物 （式中、Ｙは水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル
基であり、Ｚはアルキル基である。）、 ２ Ｙが水素である前記第１項記載の化合物、 ３ Ｙがヒドロキシ又はＯ−アセチル基である前
記第１項記載の化合物、 ４ Ｚがメチル基である前記第１項記載の化合
物、及び ５ Ｃ−24の不せい中心が（Ｒ）−配列をもち、
Ｚがメチル基である前記第１項記載の化合物を
提供するものである。 本発明の中間体に係る化合物の具体例は1α，
25−ジヒドロキシビタミンD₂、対応の（24R）−
エピマー、1α，25−ジヒドロキシ−24−エピビ
タミンD₂、それぞれの５，６−トランス−異性
体、つまり、５，６−トランス−1α，25−ジヒ
ドロキシビタミンD₂と５，６−トランス−1α，
25−ジヒドロキシ−24−エピビタミンD₂、さら
には、これらの化合物のＣ−25−アルキルもしく
はアリール同族体、つまり、上に示した式中Ｘが
エチル、プロピル、イソプロピルもしくはフエニ
ル基である化合物を包含する。 ここで用語“アシル”は、可能な全ての異性型
を含む炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基（アル
カノイル基）例えばホルミル、アセチル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリルなど、芳香族アシル
基（アロイル基）、例えば、ビンゾイル又は、メ
チル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイル基又は
一般式ROOC（CH₂）_oCO−もしくはROOCCH₂−
Ｏ−CH₂CO−（ここでｎは０〜４の値をもつ整数
（０と４を含む）、Ｒは水素又はアルキル基であ
る。）をもつジカルボン酸から誘導されたアシル
基を意味する。そのようなジカルボン酸アシル基
の代表的なものは、オキサリル、マロニル、スク
シノイル、グルタリル、アジピル及びジグリコリ
ルである。用語“アルキル”は、全ての異性体形
を含み、炭素原子数１〜６の炭素水素基を示し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル等を意味する。用語“ア
リール”は、フエニル、ベンジル又はアルキル置
換のフエニル基異性体を言う。 本発明の化合物に係る化学プロセスの具体例は
添付されたプロセス・スキームに描かれてい
る。このプロセスの以下の説明中、数字（例えば
１、２、３など）は、プロセス・スキームでそ
のように番号の付された特定の生成物を表示す
る。Ｃ−24における置換基（メチル）に対する破
線は、この置換基がＲもしくはＳ配列のいずれを
とつてもよいことを示している。プロセス・スキ
ームにおいて本発明の化合物は４及び５で示さ
れる。 本発明に係る化合物を得るための好適な出発物
質は構造（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体で
ある。一般に、化合物（１）を24ＲとＳエピマー
の混合物として用い（例えば1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD₂化合物の両Ｃ−24−エピマーが
必要とされるときのような場合）、個々の24Ｒと
Ｓエピマーの分離はこの方法の後の段階で行うの
が都合がよい。しかしながら、（１）の純24Ｓ又
は純24Ｒエピマーもまた出発原料として等しく好
適であり、これによつて前者の化合物は、指示し
た合成工程によつて処理されて（24Ｓ）−1α，25
−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者の化合物
は、同様に処理されて、対応の（24Ｒ）−1α，25
−ジヒドロキシ化生成物を生じる。 出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経
て所望の1α−ヒドロキシル化形に転換される
（デルーカら、米国特許第4195027号及び第
4260549号）。このように化合物（１）をトルエン
スルホニルクロリドで常法により処理すると、対
応のＣ−３−トシル化物（２）を生じるが、それ
はアルコール性媒体中でソルボリシスに付されて
新規な３，５−シクロビタミンＤ誘導体（３）を
生成する。メタノール中でのソルボリシスでは構
造（３）においてＺ＝メチルのシクロビタミンを
生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノー
ル、２−プロパノール、ブタノールなどをこの反
応で用いると、Ｚがアルコールから派生したアル
キル基、例えば、エチル、イソプロピプ、ブチル
などである類似のシクロビタミンＤ化合物（３）
を与える。中間体（３）を二酸化セレンとヒドロ
ペルオキシドでアリル酸化に付すと構造（４）の
1α−ヒドロキシ−類似体を生じる。化合物（４）
を引き続いてアセチル化して構造（５、R₁＝ア
セチル）の１−アセテートを与える。もし望むな
ら、他の１−Ｏ−アシル化物（構造５、ここでＲ
＝アシル例えばホルメート、プロピオネート、ブ
チレート、ベンゾエートなど）が類似の通常のア
シル化反応によつて調製される。この１−Ｏ−ア
シル化誘導体は、次いで、酸触媒のソルボリシス
に付される。このソルボリシスを水を含む溶媒中
で行うと構造（６、R₁＝アシル、R₂＝Ｈ）の５，
６−シス−ビタミンＤ中間体と対応の５，６−ト
ランス−化合物（構造７、R₁＝アシル、R₂＝Ｈ）
が約３〜４：１の比で得られる。これらの５，６
−シスと５，６−トランス−異性体はこの段階
で、例えば高性能液体クロマトグラフイーによつ
て分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−Ｏ−アシ
ル基は塩基性加水分解によつて除くことができ、
R₁とR₂＝Ｈの化合物(6)と（７）を得ることがで
きる。また、もし望むなら、これらの１−Ｏ−モ
ノアシレートをＣ−３−ヒドロキシ基の位置で通
常のアシル化条件を用いてさらにアシル化して構
造（６）と(7)（ここでR₁及びR₂は互いに同じで
も異なつていてもよい。アシル基を示す）の対応
の１，３−ジ−Ｏ−アシル化物を得ることができ
る。あるいは代りに構造（４）のヒドロキシシク
ロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒体中
で酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と
（７）（ここでR₁＝Ｈ、R₂＝アシルであり、ここ
でアシル基はソルボリシス反応に用いた酸に由来
する）の５，６−シス及びトランス化合物を得
る。 この方法の次の段階は、ケタール保護基を除去
し、対応の25−ケトンを製造することである。ケ
タールのケトンへの転換はケタール加水分解に要
求される酸性条件下で起きる22（23）−２重結合の
23（24）−共役位置への異性化を相伴うことなく達
成しなければならないのでこの段階は非常に重要
なものである。さらにまた、条件を、不安定なア
リルＣ−１−酸素官能基の離脱を避けるように選
ばなければならない。この転換は、有機酸触媒を
用い穏やかな温度で注意深く加水分解を行うこと
によつてうまく実現することができる。こうし
て、５，６−シス−化合物（６）を水性アルコー
ル中でｐ−トルエンスルホン酸で処理して対応の
ケトン（８）を与える。この反応の間のＣ−１酸
素官能基の目的としない離脱を避けるため、化合
物（６）のＣ−１−ヒドロキシ基を保護する（例
えば、R₁＝アシル、R₂＝水素又はアシル）のが
有利である。 ケトン（８）を引き続いてメチルグリニヤール
試薬と反応させると目的の構造（９）の1α，25
−ジヒドロキシビタミンD₂化合物を与える。も
し上記方法において用いられた出発物質が２つの
Ｃ−24−エピマーの混合物なら、化合物（９）は
24ＳとＲ−エピマー（それぞれ9aと9b）の混合
物で得られるであろう。このエピマー混合物の分
離はクロマトグラフイー法によつて行うことがで
き、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂（構造9a、
24S−立体化学）とその24R−エピマー、構造9b
の1α，25−ジヒドロキシ−24−エピビタミンD₂
が両者純粋な形で得られる。このようなエピマー
の分離は、もちろん、化合物が混合物として用い
られるのなら不要である。 構造（７）の５，６−トランス−25−ケタール
中間体が類似の方法でケタール加水分解に付され
ると、構造（10）の５，６−トランスケトン中間
体を与え、これはメチルマグネシウムブロミド又
は類似との試薬とのグリニヤール反応構造（11）
の５，６−トランス−1α，25−ジヒドロキシビ
タミンD₂を、このプロセスに用いられる出発物
質(1)の性質によつて24Ｓもしくは24Ｒ−エピマー
として、又は両エピマーの混合物として与える。
もしエピマー混合として得られたなら、エピマー
はクロマトグラフイーによつて分離して、５，６
−トランス−1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂
（11a）その24Ｒ−エピマー、構造式（11b）の
５，６−トランス−1α，25−ジヒドロキシ−24
−エピタビタミンD₂を得る。これらの５，６−
トランス−中間体を用いる反応段階は、上述の
５，６−シス化合物に適用することができる方法
と全く類似の方法で行うことができる。 新規な側鎖ケトンの構造（８）又は（10）は、
様々な1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂側鎖類
似体の調製に用いることができるという点で最も
有用でかつ用途が多い中間体である。特に、これ
らのケトー中間体は下記の側鎖一般式を有する
５，６−シスもしくは５，６−トランス−1α，
25−ジヒドロキシビタミンD₂類似体の調製に役
立たせることができる。 （ここでＸはアルキル又はアリール基である。） 例えば、ケトン（８）をエチルマグネシウムブ
ロミドで処理すると、上に示した側鎖一般式にお
いてＸがエチル基である、対応のヒドロキシビタ
ミンD₂類似体を与える。同様に(8)をイソプロピ
ルマグネシウム又はフエニルマグネシウムブロミ
ドで処理するとＸがそれぞれイソプロピル又はフ
エニルである側鎖類似体を与える。構造−（10）
の５，６−トランス−25−ケトン中間体をフルキ
ル又はアリールグリニヤール試薬で類似の方法で
処理するとＸが用いたグリニヤール試薬から導か
れたアルキル又はアリール基である側鎖をもつ
５，６−トランス−ビタミンD₂類似体を与える。 ケト中間体（８）又は（10）の、同位体で標識
付けしたグリニヤール試薬（例えばC³H₃−
MgBr、 ¹⁴CH₃MgBr、C²H₃MgBrなど）との反
応により、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂又
はそのトランス異性体及び対応のＣ−24−エピマ
ーを同位体標識付けした形で、つまり、上に示し
た側鎖のＸがC³H₃、 ¹⁴CH₃、C²H₃、 ¹³CH₃又
は他の同位体標識付けしたアルキルもしくはアリ
ール基から選ばれたものである化合物として調製
するのに好都合な手段を提供することもまた明白
である。 上記の５，６−シス又はトランス−1α，25−
ジヒドロキシ−ビタミンD₂のアルキル又はアリ
ール同族体は非常に大きな親油性が要求とされる
ような場合には親化合物の有効な置換基であり、
一方上述の同位体標識した化合物では、分析的な
応用の試薬として用途を見出すことができる。 さらに、治療用の応用には、上記構造Ａ及びＢ
で表わされるフリーのヒドロキシ化合物（ここで
R₁、R₂及びR₃＝Ｈ）が一般的に用いられるが、
ある種のそのような応用においては、対応のヒド
ロキシ−保護誘導体が有効かつ好ましいであろ
う。そのようなヒドロキシ−保護誘導体は、例え
ば上記一般式Ａ及びＢで表わされR₁、R₂及びR₃
の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシル化化
合物である。 そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキ
シ化合物を通常のアシル化手段、例えば、ヒドロ
キシビタミンD₂生成物のいずれかをアシルハリ
ド又は酸無水物と、ピリジンもしくはアルキルピ
リジンのような適当な溶剤中で処理することによ
り、都合よく調製することができる。反応時間、
アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択すること
によつて、この技術分野で周知の如く、部分もし
くは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで
表わされるアシル化誘導体が得られる。例えば、
1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂（9a）をピリジ
ン溶剤中で無水酢酸で室温で処理すると１，３−
ジアセテートを与えるが、一方、同じ反応を昇温
下で行うと、対応の１，３，25−トリアセテート
を生ずる。この１，３−ジアセテートはさらにＣ
−25位を異なつたアシル基でアシル化できる。例
えばベンゾイルクロリド又は無水コハク酸で処理
して、１，３−ジアセチル−25−ベンゾイル又は
１，３−ジアセチル−25−スクシノイル−誘導体
をそれぞれ得る。１，３，25−トリアシル誘導体
を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付して
１，３−ジヒドロキシ−25−Ｏ−アシル化合物を
提供することができる。ここでフリーのヒドロキ
シ基は、もし望むなら異なるアシル基で再アシル
化することができる。同様に、１，３−ジアシル
誘導体は部分アシル加水分解に付して１−Ｏ−ア
シル及び３−Ｏ−アシル化合物を得ることがで
き、それはさらに異なるアシル基で再アシル化す
ることができる。他のヒドロキシビタミンD₂生
成物（例えば、9b、11a／ｂ又はそれらの対応の
25−アルキル又はアリール類似体）の同様の処理
によつて構造Ａ又はＢ（ここでR₁、R₂及びR₃のい
ずれか、又は全てはアシルである）で表わされる
対応の目的のアシル誘導体を与える。 以前より知られているビタミンD₂の代謝物質
同様、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂（9a）、
本発明に係る新規化合物は、著しいビタミンＤ様
活性を示し、そしてこのように広範囲の治療又は
獣医学上の応用において公知のビタミンD₂又は
D₃の望ましい代替物となる。これに関し、特に
好ましい生成物は、構造9bと11a及び11b又はこ
れらのアシル化誘導体である。この新規な化合物
は種々の疾患例えばビタミンＤ抵抗のくる病、骨
軟化症、副甲状腺機能低下症、骨発育異常症、偽
副甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、パージエツト病
及び医学の業務において公知の類似の骨とミネラ
ル関連の疾病状態などの結果として起る様々のカ
ルシウム及びリンのアンバランス状態の改善又は
矯正に使用することができる。この化合物はまた
動物のミネラル不均衡状態例えば授乳熱状態、家
禽類の足虚弱症又は鶏の卵殻の品質改善の治療な
どに用いることができる。それらの骨粗鬆症の治
療に対する用途は特に注目すべき価値がある。 女性が閉経期において骨について著しい損耗を
患い究極的には骨欠乏症の疾患をひき起し、つい
には、脊椎骨の圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然
に起す結果となる。この疾患は閉経期後、骨粗鬆
症として一般的に知られ、米国及び、女性の寿命
が少なくとも60〜70才にとどく、その他の国にお
いて、重要な医学的な問題となつている。一般に
この疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少
を伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に
１つ又は２つ以上の脊椎の圧搾骨折によつて診断
される。この疾患は、カルシウム吸収能力の減
少、性ホルモン特にエストロゲン及びアンドロゲ
ンのレベルの低下及び負のカルシウムバランスを
伴なつて起るということが知られている。 この疾患を治療する方法は顕著に変つてきた。
例えば、カルシウム自体を補給するのはその疾患
を予防又は治療するには成功しなかつた。性ホル
モン、特に、閉経期後の婦人に経験される骨の急
速な損耗を予防するのに有効であることが報告さ
れているエストロゲンの注射は、その発がん可能
性に対する恐れのために困難であつた。他の処理
方法については、種々の結果が再び報告されてい
るが、その中には多量に投薬するビタミンＤとカ
ルシウムとフツ化物とを組合わせることがある。
このアプローチの主たる問題はフツ化物は構造的
に好ましくない骨、いわゆる巣状骨を誘導し、こ
れに加えて、骨折の発生を増大させ、フツ化物を
多量に投与することによつて胃腸の反応を起すと
いう多くの副作用を作り出すということである。 同様の症状は、老人性骨粗鬆症及びステロイド
誘発の骨粗鬆症にあり、後者は長期間ある疾患状
態に対して糖質コルチコイド（コルチステロイ
ド）治療を行うことにより生ずると認められてい
る。 種々のビタミンD₃の代謝物質が、骨の損耗の
証拠を見せているか又はそのような生理学的な傾
向を有する哺乳類の体内においてカルシウム吸収
量及び維持量を増加させるが、それは生理学的要
求に応答して骨中のカルシウムを流動化する相補
的ビタミンＤ様特性によつても特徴づけられる。
本発明に係る化合物のエピ化合物特に24−エピ−
1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂（24−エピ−
１，25−（OH）₂D₂）は骨の損耗によつて特徴づ
けられる哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療に
対して傑出して好適である。なぜなら、それらは
腸カルシウム輸送を増加させ骨ミネラル化に作用
するようにカルシウム物質代謝に影響を与えるビ
タミンＤ様と認められる特性のいくつかを現わす
が、それらは高投与量でも、血清カルシウムレベ
ルを増加させないからである。この観察された特
性はこの化合物を投与しても骨を流動化しないこ
とを明白にしている。この事実は、投与するとこ
の化合物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の
損耗で証拠づけられる広く行き渡つたカルシウム
疾患、例えば、閉経期後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆
症、及びステロイド誘発骨粗鬆症の予防は治療に
対して理想的な化合物であることを示している。
この化合物は、骨の損耗が指標となる他の疾病状
態の予防又は治療用例えば透析の結果、骨の損耗
に直面するような腎臓透析を受ける患者の治療用
に容易に応用することができることは明白であ
る。 （実施例） 次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明
する。下記の参考例に係る、骨の損耗を示す疾患
状態の予防又は治療に対する傑出した適性に貢献
する24−エピ−１，25−（OH）₂D₂の特性を説明
する助けになるであろう。 参考例 １ 乳離れしたばかりの雄のラツトをスダらのジヤ
ーナル・オブ・ニユートリシヨン（Journal of
Nutrition）100、1049〜1052（1970）に記載され
たビタミンＤ欠乏食の、0.02％カルシウムと0.3
％のリンを含むように変更した特別食の条件下に
おいた。この特別食で２週間後、この動物に１，
25−ジヒドロキシビタミンD₂又は24−エピ−１，
25−ジヒドロキシビタミンD₂をプロパンジオー
ルの５％エタノール液中0.1mlを皮下注射で毎日
与えた。最後の投与の12時間後、動物を殺し、血
液カルシウム及び腸カルシウム輸送を測定した。
これらの測定結果を、投与した化合物の指示レベ
ルに対して第１図及び第２図に示す。第２図に示
した腸カルシウム輸送の測定は、マーチン及びデ
ルーカのアメリカン・ジヤーナル・オブ・フイジ
オロジー（American Journal of Physiology）
216、1351〜1359（1969）の方法によつて行つた。 参考例 ２ 乳離れしたばかりの雄のラツトを前記したスダ
らに記載された高カルシウム（1.2％カルシウ
ム）、低リン（0.1％リン）の特別食の条件でおい
た。ラツトにこの特別食を３週間の間与え、そし
てそれを２つのグループに分けた。１つのグルー
プには１，25−（OH）₂D₂を与え、もう一方には、
24−エピ−１，25−（OH）₂D₂を与えたが、両グ
ループ共プロパンジオール中５％のエタノール液
0.1ml中で、第３図のデータの点によつて示され
る化合物の投与レベルだけ皮下に与えた。この投
薬を７日間毎日継続したのち、動物を殺し、血清
無機リン量を測定した。結果を第３図に示す。 ラツトの大腿骨を取り出しその骨の灰分を測定
した。大腿骨を付着した結合組織がないように切
断し、無水アルコール中で24時間ジエチルエーテ
ル中で24時間、ソツクスレー抽出器を用いて抽出
した。この骨を600〓で24時間で灰化した。灰分
重量を恒量を測定することによつて決定した。結
果を第４図に示す。 上記参考例１及び２に記載された２つの研究の
結果は、骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム
輸送の刺激に対しては、24−エピ−１，25−
（OH）₂D₂は1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃
（１，25−（OH）₂D₂）とおよそ同程度の有効性を
もつことを説明している。手短かにいえば、第２
図と第４図の２つのグループの間には実質的な意
味のある違いはないということである。他方、低
リン特別食の場合に、骨の流動化から生ずる血清
無機リンの増大は１，25−（OH）₂D₂によつて非
常に著しく影響を受けるが24−エピ−１，25−
（OH）₂D₂によつては殆ど刺激されないというこ
とである。同様に約750pmol／dayという極度に
投与量が高い血清カルシウムレベル（第１図）に
おいてさえ指摘されるように、骨からのカルシウ
ムの流動化において、24−エピ化合物はどのよう
な効果も示さなかつた。一方、１，25−ジヒドロ
キシビタミンD₂は、はるかに低い投与量でも流
動化の効果は明白である。低カルシウム特別食に
よるラツトの血清カルシウムの上昇が、骨の流動
化の可能性の評価の尺度となり、かつ、低リン特
別食の動物中の血液リンの向上がまた骨流動化の
尺度となるので、これらの結果は24−エピ−１，
25−（OH）₂D₂は予想外の性質をすなわち腸内カ
ルシウム輸送と新しい骨のミネラル化を完全に刺
激することができるが、骨カルシウムの流動化に
最小の有効性を有し、この化合物を骨の損耗をは
つきり示す病気の状態の治療に特に好適であるよ
うにさせる特性を示している。 24−エピ−１，25−（OH）₂D₂の、上述したよ
うな特異な性質は、これまで実現し得なかつた方
法及び程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス
（腸内カルシウム吸収、骨ミネラル流動化及び骨
ミネラル化）を制御するめつたにない機会を提供
する。この可能性は、本発明のエピ化合物は、哺
乳動物に対し、単独で（適当なかつ受容できる賦
形剤と）又はＤ−様活性の全スペクトルを示す他
のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与されるとい
う事実から生起する。このような手段により、そ
れ故、24−エピ−類似体の活性特性を他のビタミ
ンＤ代謝物質又は類似体の一般的な活性と結合す
ることが可能となる。24−エピ−１，25−
（OH）₂D₂の単独投与は、上に示したように、腸
カルシウム輸送と骨ミネラル化を刺激するが骨ミ
ネラル流動化は全く起さないか又は最小である。
しかし、後者の活性は既知のビタミンＤ誘導体
（例えば、１，25−（OH）₂−D₃、1α，25−
（OH）₂D₂、1α−OH−D₃及び関係の類似体）を
１種又は２種以上同時投与することによつて誘導
することができる。投与する化合物の相対量を調
節することにより、腸カルシウム吸収対骨ミネラ
ル流動化プロセスの相対的強度に関する制御度
を、これまで知られたビタミンＤ誘導体でなし得
なかつた方法で発揮させることができる。24−エ
ピ化合物と他のビタミンＤ化合物の同時投与によ
る骨流動化活性は、ある程度の骨硫動化が要求さ
れるような状態の時に特に有利である。例えば、
ある環境下では、新しい骨が犠牲される前に骨を
最初に流動化しなければならない。そのような状
態下では、骨流動化を誘導するビタミンＤ又はビ
タミンＤ誘導体、例えば1α−ヒドロキシビタミ
ンD₃又はD₂、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃
又はD₂、25−ヒドロキシビタミンD₃又はD₂、24，
24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃、
24，24−ジフルオロ−1α，25−ジヒドロキシ−
ビタミンD₃、24−フルオロ−25−ヒドロキシビ
タミンD₃、24−フルオロ−1α，25−ジヒドロキ
シビタミンD₃、2β−フルオロ−1α−ヒドロキシ
ビタミンD₃、2β−フルオロ−25−ヒドロキシビ
タミンD₃、2β−フルオロ−1α，25−ジヒドロキ
シ−ビタミンD₃、26，26，26，27，27，27−ヘ
キサフルオロ−1α，25−ジヒドロキシ−ビタミ
ンD₃、26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−25−ヒドロキシビタミンD₃、24，25−ジヒ
ドロキシビタミン−D₃、1α，24，25−トリヒド
ロキシビタミンD₃、25，26−ジヒドロキシビタ
ミン−D₃、1α，25，26−トリヒドロキシビタミ
ンD₃を24−エピ−１，25（OH）₂D₂と組合わせて
24−エピ化合物と骨流動化ビタミンＤ化合物の比
率を調節して処置養生を行うと、所望の医学的、
生理学的目的を達成するまで、骨の流動化度を調
節するようにできる。好適でかつ有効な混合物
は、例えば1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂と
1α，25−ジヒドロキシ−24−エピビタミンD₃（9a
と9b）の結合、対応の５，６−トランス化合物
（11aと11b）の混合物、又は、これらの遊離のヒ
ドロキシ化合物又はそれらのアシル化型としての
４つの化合物の他の組合せである。本発明に係る
化合物又はそれらの他のビタミンＤ誘導体もしく
は他の治療剤との結合体は、注射又は点滴によつ
て無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚を通し
て又は坐薬の形として消化管から容易に投与され
る。その化合物は１日当り0.1〜100μｇの投与量
で与えるのが有利である。骨粗鬆症に関しては１
日当り約0.5〜25μｇの投与量が一般に有利であ
る。この化合物は、単独で又は他のビタミンＤ誘
導体と組合わせて投与され、組合わせる各化合物
の割合は、向けられた特定の病気の状態及び目的
の骨ミネラル化度及び／又は骨流動化度による。
好ましい化合物が24−エピ−1α，25−（OH）₂O₂
であるところの骨粗鬆症の治療において、24−エ
ピ化合物の実際の使用量は決定的ではない。全て
の場合、その化合物を骨ミネラル化を誘導するの
に十分な量用いるべきでいる。１日当り24−エピ
−化合物又は骨流動化−誘導ビタミンＤ誘導体と
組合わせたその化合物を約25μｇより過剰な量用
いることは、一般的に所望の結果を達成するため
に不必要であり、経済的に適切な実施ではない。
実際上、目指す目的が病気状態の治療であるとき
は、化合物を高投与量用いるが、予防目的のため
には低投与量が一般的に用いられる。しかし、い
ずれの場合でも、当業者に周知の如く与えられる
投薬量は、投与される特定の化合物、治療される
べき病気、患者の状態及び他の適当な医療上の実
際の、薬の活性と患者の応答を修正を必要とさせ
ることがらによつて調整されることが理解される
べきである。 本発明に係る化合物の薬剤は、本発明に係る化
合物を非毒性の薬学的に受容できる担体と組合わ
せて調製することができる。このような担体は、
コーン・スターチ、ラクトース、スクロース、ピ
ーナツツオイル、オリーブ油、ごま油及びプロピ
レングリコールのような固体又は液体のいずれで
もよい。もし固体担体が用いられるなら、本発明
の薬剤の投薬形は錠剤、カプセル、粉末、トロー
チ、又はひし形ドロツプとすることができる。も
し液体担体が用いられるなら、ソフトゼラチンカ
プセル、シロツプ又は懸濁液、乳化液又は溶液を
投薬形とすることができる。また、その投薬形
は、保存、安定化、湿潤又は乳化剤のような補助
剤、溶解促進剤などを含有してもよい。それらは
また治療上価値のある物質、例えば、他のビタミ
ン類、塩、糖類、タンパク質、ホルモン又は他の
医薬化合物を含有していてもよい。 実施例 １ 1α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
（４、Ｚ＝メチル） 化合物（１）（50mg）（24ＲとＳエピマーの混合
物として）のドライピリジン（300μ）中溶液
をｐ−トルエンスルホニルクロリド50mgで４℃で
30時間処理した。その混合物を撹拌下氷／飽和
NaHCO₃上に注ぎ、生成物をベンゼンで抽出し
た。一緒にした有機層をNaHCO₃水溶液、H₂O、
CuSO₄水溶液及び水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥
し、蒸発させた。粗３−トシル誘導体（（２）を
撹拌下無水メタノール（10ml）とNaHCO₃（150
mg）で55℃で8.5時間加熱しソルボリシスに付し
た。反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で〜
２mlにまで濃縮した。ベンゼン（80ml）を次に加
え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
生成したシクロビタミン（３、Ｚ＝メチル）は、
さらに精製せずに次の酸化に用いることができ
る。 CH₂Cl₂（4.5ml）中の粗生成物（３）を氷冷し
た、SeO₂（5.05mg）及びｔ−BuOOH（16.5μ）
の、無水ピリジン（50μ）を含むCH₂Cl₂（８ml）
溶液に添加した。０℃で15分間撹拌後、反応混合
物を室温に温めた。さらに30分間おいたのち、混
合物を分液漏斗に移し、10％NaOH（30ml）で振
とうした。エーテル（150ml）を加え、分離した
有機相を10％NaOH、水で洗浄し、乾燥後蒸発
させた。油状の残留物をシリカゲル薄層プレート
（20×20cmプレート、AcOEt／ヘキサン４：６）
上で精製し、1α−ヒドロキシ誘導体（４、Ｚ＝
メチル）20mgを得た。マススペクトルｍ／ｅ：
470（M⁺，５），438（20），87（100）；NMR
（CDCl₃）δ0.53（3H，ｓ，18−H₃），0.63（1H，
ｍ，３−Ｈ），4.19（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz，６−
Ｈ），4.2（1H，ｍ，１−Ｈ），495（1H，ｄ，HzＪ
＝9.5 Hz，７−Ｈ），5.17と5.25（2H.各ｍ，19−
H₂），5.35（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ）． 実施例 ２ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ＝メチル）（18mg）の
ピリジン（１ml）と無水酢酸（0.33ml）溶液を55
℃で２時間加熱した。混合物を氷冷の飽和
NaHCO₃中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出
した。有機抽出物を一緒にし水、飽和、CuSO₄及
びNaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１
−アセトキシ誘導体（５、Ｚ＝メチル、アシル＝
アセチル）（19mg）を得た。マススペクトルｍ／
ｅ：512（Ｍ，５），420(5)，87（100）；NMR
（CDCl₃）δ0.53（3H，ｓ，18−H₃），4.18（1H，
ｄ，Ｊ＝9.5Hz，６−Ｈ），4.97（2H，ｍ，７−Ｈ
と19−Ｈ），5.24（2H，ｍ，１−Ｈと19−Ｈ），
5.35（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ）． 参考例 ３ 1α−アセトキシ−３，５−シクロビタミン
（５）（R₁＝アセチル）のソルボリシス シクロビタミン（５）（4.5mg）のジオキサン／
H₂Oの３：１混液（1.5ml）中の溶液55℃で加熱
した。ｐ−トルエンスルホン酸（水20μ中の１
mg）を次いで添加し、15分間加熱を続けた。混合
を飽和NaCHO₃／氷中に注ぎ、ベンゼンとエー
テルが抽出した。有機相をNaHCO₃と水で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥した。溶剤を蒸発させると、
化合物（６）（ここでR₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）と
（７）（ここでR₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）を含む残
留物が得られ、これは、溶離剤としてヘキサン中
の２％２−プロパノールを用いるHPLC（6.2mm×
25cm Zorbax−Sil）上のクロマトグラフイーで
分離された。もし必要なら、生成物を再クロマト
グラフイーによつてさらに精製することができ
る。 参考例 ４ 化合物（６）のケタール加水分解によりケトン
（８）を得る。 ケタール（６、R₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）（1.35
mg）のエタノール（1.5ml）溶液中に、ｐ−トル
エンスルホン酸（水45μ中の0.34mg）を添加し、
混合物を還流下で30分間加熱した。反応混合物を
希釈NaHCO₃中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで
抽出した。有機抽出物を一緒にして、水で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。粗
混合物の高圧液体クロマトグラフイー（４％２−
プロパノール／ヘキサン、6.2mm×25cm Zorbax
−Sil）は、未反応のケタール（６）（0.12mg、48
mlで集められる）を若干と、次のデータで特徴づ
けられる目的のケトン（８、R₁＝アセチルでR₂
＝Ｈ）（0.36mg、52mlで集められる）を与える。
マススペクトルｍ／ｅ：454（M⁺，９），394（17），
376(10)，13134（23），43（100）；NMR（CDCl₃）
δ0.53（3H，ｓ，18−H₃），1.03（3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz，21−H₃），1.13（3Hd，Ｊ＝7.0 Hz，28−
Ｈ），2.03（3H，ｓ，CH₃COO），2.12（3H，ｓ，
CH₃CO）、4.19（1H.m，３−Ｈ），5.03（1H，ｍ，
19−Ｈ）、5.33（3H，ブロード ｍ，19−Ｈ，22
−Ｈと23−Ｈ），5.49（1H，ｍ，１−Ｈ），５，93
（1H，ｄ，Ｊ＝11 Hz，７−Ｈ），6.37（1H，ｄ，
Ｊ＝11 Hz，６−Ｈ）；UV（EtOH）λ_nax226nｍ，
250nｍ，λ_nio255nｍ． 参考例 ５ ケトン（８）のメチルマグネシウムブロミドと
の反応による生成物（9a）と（9b）の取得ケト
ン（８、R₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）の無水エーテ
ル中で過剰のCH₃MgBr（エーテル中の2.85M溶
液）で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌
して、次いでNH₄Cl水溶液で反応を停止させ、
ベンゼン、エーテル及びCH₂Cl₂で抽出した。有
機相を希NaHCO₃で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、
蒸発させた。こうして得られた（9a）と（9b）
の混合物を高性能液体クロマトグラフイー（６％
２−プロパノール／ヘキサン、4.6mm×25cm、
Zorbax−Sil）にかけると溶出の順に、純エピマ
ー（9a）と（9b）を得た。1α，25−ジヒドロキ
シビタミンD₂（9a）：UV（EtOH）λ_nax265.5nｍ、
λ_nio227.5nｍ；マススペクトルｍ／e428（M⁺，
６），410(4)，352(4)，287(6)，269(10)，251(10)，15
2
（42），134（100），59（99）；NMR（CDCl₃）δ0.56
（3H，ｓ，18−Ｈ），1.01（3H，ｄ，Ｊ＝6.5 Hz，
28−H₃），1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5 Hz，21−Ｈ），
1.14と1.18（6H，各ｓ，26−Ｈと27−Ｈ），4.24
（1H，ｍ，３−Ｈ），4.43（1H，ｍ，１−Ｈ），
5.01（1H，ｍ，19−Ｈ），〜5.34（3H，ブロード
ｍ，19−Ｈ，22−Ｈと23−Ｈ），6.02（1H，ｄ，
Ｊ＝11 Hz， ７−Ｈ），６，39（1H，ｄ，Ｊ＝
11 Hz，６−Ｈ）． 1α，25−ジヒドロキシ−24−エピビタミンＤ
（9b）：UV（EtOH）λ_nax265.5nｍ， λ_nio227.5n
ｍ；マススペクトルｍ／ｅ428（M⁺，13），410(9)，
352(7)，287（11），269（15），251（13），152（52）
，
134（100），59（97）． 参考例 ６ 化合物（７）の５，６−トランス−1α，25−
ジヒドロキシビタミンD₂化合物（11a）と（11b）
への転換 ケタール中間体（１、R₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）
の加水分解を参考例２に記載した条件を用いて行
うと、対応の５，６−トランス−25−ケトンの構
造（10、R₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）を提供し、次
いでこのケトンを参考例３と類似の条件を用いて
メチルマグネシウムブロミドと反応させると、エ
ピマー（11a）と（11b）を与えるが、これは、
高性能液体クロマトグラフイー（HPLC）によつ
て分離して純粋な1α，25−ジヒドロキシ−５，
６−トランス−ビタミンD₂（11a）と1α，25−ジ
ヒドロキシ−５，６−トランス−24−エピビタミ
ンD₂（11b）を得ることができる。もし、要求さ
れるなら、構造上の指定は、公知の手法によつて
それぞれの５，６−シス化合物（9a，9b）への
異性化によつて確認することができる。 ５，６−トランス−1α，25−ジヒドロキシビ
タミンD₂（11a）：UV（EtOH）λ_nax273.5nｍ，
λ_nio230nｍ；マススペクトルｍ／ｅ428（Ｍ，８），
410(3)，287(3)，269(7)，269(7)，251（34），134
（100），59（78）． ５，６−トランス−1α，25−ジヒドロキシ−
24−エピビタミンD₂（11b）：UV（EtOH）λ_nax
273.5nｍ， λ_nio230nｍ；マススペクトルｍ／
ｅ：428（M⁺，10），410(4)，352(4)，287(5)，269
(9)，251(8)，152（37）、134（100），59（82）． 参考例 ７ 1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂化合物のア
ルキル及びアリール類似体の調製ケトン中間体
（８）（R₁＝アセチル、R₂＝Ｈ）をそれぞれ (a) エチルマグネシウムブロミド (b) プロピルマグネシウムブロミド (c) イソプロピルマグネシウムブロミド (d) ブチルマグネシウムブロミド (e) フエニルマグネシウムブロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対
応させると、下記式で示される対応のヒドロキシ
ビタミンD₂が得られる。 上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。 (a) エチル (b) プロピル (c) イソプロピル (d) ブチル (e) フエニル ５，６−トランス−ケトン中間体（10）（R₁＝
アセチル、R₂＝Ｈ）を上に掲げたグリニヤール
試薬で同様に処理すると、下記で示される式をも
つ対応の５，６−トランス−ヒドロキシビタミン
D₂生成物が得られる。 上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。 (a) エチル (b) プロピル (c) イソプロピル (d) ブチル (e) フエニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造(1)
のビタミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、
英国特許明細書第2127023号又は米国特許第
4448721号に記載のプロセス・スキームとに
従つて得ることができる。一般に、（例えば両Ｃ
−24−エピマーが要望される時は）24Ｒと24Ｓエ
ピマーの混合物として化合物(1)を用い、個々の24
Ｒと24Ｓエピマーの分離を後程行うのが都合がよ
い。しかしながら、(1)の純24Ｓ−又は純24Ｒ−エ
ピマーも同じく好適であり、前者は24Ｓ−1α，
25−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者は対応の
24−Ｒ−生成物を提供する。

【図面の簡単な説明】

第１図は１，25−（OH）₂D₂又は24−エピ−１，
25−（OH）₂D₂の化合物投与量と血清カルシウム
量との関係を示すグラフ、第２図は１，25−
（OH）₂D₂又は24−エピ−１，25−（OH）₂D₂の化
合物投与量と腸カルシウム輸送量との関係を示す
グラフ、第３図は１，25−（OH）₂D₂又は24−エ
ピ−１，25−（OH）₂D₂の化合物投与量と血清無
機リンとの関係を示すグラフ、第４図は１，25−
（OH）₂D₂又は24−エピ−１，25−（OH）₂D₂の化
合物投与量と全灰骨分量との関係を示すグラフ、
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式をもつ化合物。 （式中、Ｙは水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基
   であり、Ｚはアルキル基である。） ２ Ｙが水素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｙがヒドロキシ又はＯ−アセチル基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｚがメチル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ Ｃ−24の不せい中心が（Ｒ）−配列をもち、
   Ｚがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。