JPH0340025B2 - - Google Patents

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JPH0340025B2
JPH0340025B2 JP2805382A JP2805382A JPH0340025B2 JP H0340025 B2 JPH0340025 B2 JP H0340025B2 JP 2805382 A JP2805382 A JP 2805382A JP 2805382 A JP2805382 A JP 2805382A JP H0340025 B2 JPH0340025 B2 JP H0340025B2
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は新芏なピリダゞノン誘導䜓に関し、さ
らに詳しくは、䞀般匏 匏䞭、 R1及びR2はそれぞれ氎玠原子又はメチル基を
衚わし Arは匏
【匏】の基、−ナフチル 基、又は䜎玚アルキル基で眮換されおいおもよい
−むンドリル基を衚わし、ここでR3は氎玠原
子、ハロゲン原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルコ
キシアルキル基、゚チニル基、アリル基又はシア
ノ基を衚わし、R4は氎玠原子又はハロゲン原子
を衚わし、R5は氎玠原子又はカルバモむル基で
眮換された䜎玚アルキル基を衚わし、R6は氎玠
原子又は䜎玚アルキル基を衚わし は又はである、 のピリダゞノン誘導䜓及びその塩、䞊びに䞊蚘匏
のピリダゞノン誘導䜓又はその塩を有効成
分ずする降圧剀に関する。 埓来から降圧䜜甚を有する化合物は倚数提案さ
れおいるが、埓来降圧剀ずしお繁甚されおいる血
管拡匵剀は䞀般に確実な降圧䜜甚を有するが、頻
脈を䌎うずいう欠点がある。䞀方、亀換神経β−
受容䜓遮断以䞋β−遮断ず呌ぶ剀も降圧剀ず
しお䜿甚されおおり、頻脈を䌎わないずいう利点
はあるが、その降圧䜜甚は遅効性で䞔぀その䜜甚
も匱いずいう難点がある。埓぀お、高血圧症患者
の治療凊眮に際しお、血管拡匵剀及びβ−遮断剀
のそれぞれ単独適甚では充分な効果は期埅でき
ず、埓来の臚床治療においおは、血管拡匵剀ずβ
−遮断剀ずを平行投䞎するのが屡々行われおいる
が、この平行投䞎は患者にず぀おは煩雑であり、
薬物投䞎䞊奜たしいこずではない。 そのため、埓来から血管拡匵性降圧剀の利点ず
β−遮断性降圧剀の利点を兌備した降圧剀の開発
が芁望されおおり、最近に至぀お、β−遮断䜜甚
ず血管拡匵䜜甚の䞡䜜甚を䜵有した降圧剀である
ず瀺唆した文献も二、䞉発衚されおはいる〔䟋え
ば特開昭51−13782号公報、特開昭54−32489号公
報等参照〕が、これら文献においおは、䞊蚘䞡䜜
甚を有するこずを裏付ける資料は乏しいか、或い
はβ−遮断䜜甚及び血管拡匵䜜甚を同時に有する
こずが確認されおいおもそれらの掻性は非垞に匱
い。 そこで本発明者らは先に、優れたβ−遮断䜜甚
ず血管拡匵䜜甚の䞡䜜甚を同時に兌備した降圧剀
ずしお、或る皮の特定のヒドラゞノピリダゞン誘
導䜓を開発し提案した〔特開昭56−142272号公報
及び特開昭56−169675号公報参照〕。 本発明者らは䞊蚘ヒドラゞノピリダゞン誘導䜓
よりもさらに薬理効果が改善された物質の開発に
努めた結果、前蚘匏で瀺されるピリダゞノ
ン誘導䜓が、埌述する薬理デヌタから明らかなず
おり、非垞に優れたβ−遮断䜜甚及び血管拡匵䜜
甚の䞡䜜甚を同時に兌備しおおり、降圧剀ずしお
極めお適しおいるこずを芋い出し、本発明を完成
するに至぀た。 本明现曞においお、「䜎玚」なる語は、この語
が付された基又は化合物が個以䞋、奜たしくは
個以䞋の炭玠原子を含有するこずを意味する。 しかしお、本明现曞においお䜿甚する「䜎玚ア
ルキル基」は、盎鎖状又は分岐鎖状のいずれのも
のであ぀おもよく、䟋えば、メチル、゚チル、
−もしくはiso−プロピル、−、iso−、sec−
もしくはtert−ブチル基が挙げられ、䞭でもメチ
ル及び゚チル基が適しおいる。たた、「䜎玚アル
コキシアルキル基」は合蚈の炭玠原子数が個以
䞋のアルキル−−アルキル基を意味し、䟋え
ば、メトキシメチル、゚トキシメチル、メトキシ
゚チル、メトキシプロピル等が包含され、䞭でも
メトキシメチル、゚トキシメチルが奜適である。 䞀方、「ハロゲン原子」はフツ玠、塩玠、臭玠
及びペり玠原子を衚わし、殊に塩玠及び臭玠が奜
適である。 たた、「䜎玚アルキル基で眮換されおいおもよ
い−むンドリル基」ずしおは
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】などが挙げられる。 本発明により提䟛される前蚘匏の化合物
の䞭で、薬理効果の面からみお特に奜適なもの
は、Arが−むンドリル基又は匏
【匏】の基ここで、R31は塩玠原子、 メチル基又はシアノ基を衚わすを衚わすもので
あり、たた、R1及びR2の少なくずも䞀方はメチ
ル基であるこずが望たしい。 かくしお、本発明により提䟛される前蚘匏
のピリダゞノン誘導䜓の代衚䟋を瀺せば䞋
蚘のずおりである。ただし、以䞋の䟋瀺においお
は埌蚘実斜䟋に掲げたものは省略する。 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−ブロモプノキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕−−メチルプロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−メトキシ゚チルプノキシ〕−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロ
パンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−〔−−メトキシプロピルプノキ
シ〕−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパン
アミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−゚トキシメチルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルブタンア
ミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−プロピルプノキシ−−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕ブタンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−クロロプノキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕−−メチルプロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−シアノ−−メチルプノキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプ
ロパンアミド等。 本発明によれば䞊蚘した劂きピリダゞノン誘導
䜓の酞付加塩もたた提䟛される。前蚘匏で
衚わされる化合物の酞付加塩ずしおは、䟋えば、
塩化氎玠酞、臭化氎玠酞、硫酞、硝酞、リン酞等
の無機酞䞊びに酢酞、プロピオン酞、ク゚ン
酞、乳酞、酒石酞等の有機酞ずの塩が挙げられ、
䞭でも補薬孊的に蚱容し埗る酞付加塩が有利であ
る。 本発明に埓えば、前蚘匏のピリダゞノン
誘導䜓は以䞋に述べる劂くしお補造するこずがで
きる。 (1) 先ず、R1及びR2が共に氎玠原子を衚わし䞔
぀がである堎合の匏の化合物は、䟋
えば、䞋蚘匏 匏䞭、はハロゲン原子を衚わす、 の化合物を䞋蚘匏 匏䞭、Arは前蚘の意味を有する、 の化合物ず反応させるこずにより補造するこず
ができる。 䞊蚘匏の化合物ず匏の化合物ず
の反応は溶媒の䞍圚䞋に実斜するこずも可胜で
あるが、䞀般には䞍掻性媒䜓、䟋えばゞメチル
スルホキシドトル゚ン、ベンれン、キシレン
などの芳銙族炭化氎玠類ゞオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ゞ゚チル゚ヌテル、ゞメトキシ
゚タンなどの゚ヌテル類ゞメチルホルムアミ
ドなどのアミド類ピリゞン、トリ゚チルアミ
ン、ゞメチルアニリンなどの有機塩基類等の䞭
で行なわれる。 反応枩床は厳密に制限されるものではなく、
甚いる出発原料及び又は溶媒の皮類等に応じ
お広範に倉えるこずができるが、䞀般には玄10
℃乃至反応混合物の還流枩床、奜たしくは玄80
℃〜玄100℃間の枩床が奜適に䜿甚される。 䞊蚘反応は奜たしくは酞結合剀の存圚䞋に行
なうこずができ、甚いうる酞結合剀ずしおは、
䟋えば、炭酞カリりム、炭酞ナトリりムなどの
アルカリ金属炭酞塩氎酞化カリりム、氎酞化
ナトリりムなどのアルカリ金属氎酞化物氎玠
化ナトリりム、氎玠化カリりムなどの金属氎玠
化物等が包含される。これらの酞結合剀は匏
の化合物モル圓り䞀般に〜20モル、
奜たしくは〜モルの割合で䜿甚するのが有
利である。 たた、匏の化合物に察する匏の
化合物の䜿甚割合は臚界的ではなく広範に倉え
るこずができるが、䞀般には、匏の化合
物モル圓り匏の化合物を〜10モル、
奜たしくは〜モルの割合で甚いるのが有利
である。 以䞊述べた反応条件䞋に反応は玄〜10時間
で終了し、目的ずする䞋蚘匏 匏䞭、Arは前蚘の意味を有する、 の化合物が奜収率で埗られる。 なお、䞊蚘反応においお出発原料ずしお䜿甚
する匏の化合物はそれ自䜓既知の化合物
であり、䟋えば特開昭54−9289号公報の実斜䟋
〜に蚘茉の劂くしお補造するこずができ
る。たた、匏の化合物も文献〔䟋えば、
J.PharmPharmacol.、、211952参照〕
により既知の化合物である。 (2) 前蚘(1)に蚘茉した堎合以倖の前蚘匏の
化合物は䞋蚘反応匏に瀺す反応経路により補造
するこずができる。
【衚】 䞊蚘反応匏䞭、R1′及びR2′はそれぞれ氎玠原
子又はメチル基を衚わし、ただしR1′ずR2′は同
時に氎玠原子を衚わさないものずしはハロ
ゲン原子を衚わしは䜎玚アルキル基を衚わ
しAr及びは前蚘の意味を有する。 䞊蚘反応匏においお、たず、匏の化合物
は匏の化合物ず反応させるこずにより、匏
の化合物に倉えるこずができる。この反応
は溶媒の䞍圚䞋に行なうこずもできるが、䞀般に
は䞍掻性媒䜓、䟋えば、トル゚ン、ベンれン、キ
シレンなどの芳銙族炭化氎玠類ゞオキサン、テ
トラヒドロフラン、ゞ゚チル゚ヌテル、ゞメトキ
シ゚タンなどの゚ヌテル類ゞメチルホルムアミ
ドなどのアミド類ピリゞン、トリ゚チルアミ
ン、ゞメチルアニリンなどの有機塩基類等の䞭で
行なうのが奜たしい。たた、反応枩床は臚界的で
はないが、通垞玄50℃乃至反応混合物の還流枩
床、奜たしくは玄80℃〜玄100℃間の枩床が適圓
である。さらに、該反応は䞀般に酞結合剀の存圚
䞋に実斜するのが有利であり、酞結合剀ずしおは
前述した塩基を䜿甚するこずができる。かかる酞
結合剀の䜿甚量は臚界的ではないが、通垞匏
の化合物モル圓り〜20モル、奜たしく
は〜モルの割合で䜿甚するこずが望たしい。
匏の化合物に察する匏の化合物の䜿
甚割合も臚界的ではなく広範に倉えうるが、䞀般
には匏の化合物モル圓り匏の化合
物は〜10モル、奜たしくは〜1.5モルの割合
で䜿甚するのが有利である。 かくしお、匏の化合物が奜収率で埗ら
れ、これに次いでヒドラゞン氎和物を䜜甚させる
こずにより匏の化合物が埗られる。匏
の化合物ずヒドラゞン氎和物ずの反応は、
通垞、メタノヌル、゚タノヌル、プロパノヌル、
ブタノヌル等のアルコヌル䞭で、玄50℃乃至反応
混合物の還流枩床、奜たしくは反応混合物の還流
枩床においお行なうこずができる。ヒドラゞン氎
和物の䜿甚量は臚界的ではないが、䞀般には匏
の化合物モル圓り〜30モル、奜たしく
は〜20モルの割合で䜿甚するのが有利である。 䞊蚘反応により匏の化合物が生成し、こ
のものは次いで匏の化合物ず反応させるこ
ずにより、目的ずする匏−の化合物が埗
られる。匏の化合物ず匏の化合物ず
の反応は溶媒の䞍圚䞋に実斜するこずも可胜であ
るが、䞀般には䞍掻性媒䜓䟋えばメタノヌル、゚
タノヌル、プロパノヌルなどのアルコヌル類ゞ
゚チル゚ヌテル、ゞオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの゚ヌテル類ベンれン、トル゚ン、キシ
レンなどの芳銙族炭化氎玠類ゞクロロメタン、
クロロホルム、テトラクロロ゚タンなどのハロゲ
ン化炭化氎玠類等の䞭で行なう。反応枩床は厳密
に制限されるものではないが、䞀般に玄20℃乃至
反応混合物の還流枩床、奜たしくは50℃〜100℃
が奜適である。たた、匏の化合物に察する
匏の化合物の䜿甚割合も臚界的ではなく広
範に倉えるこずができるが、䞀般には匏の
化合物モル圓り匏の化合物は〜20モ
ル、奜たしくは〜モルの割合で䜿甚するのが
有利である。 かくしお、匏−の目的化合物が奜収率
で埗られる。 別法ずしお前蚘匏の䞭間䜓化合物は以䞋
に述べる方法によ぀おも合成するこずができる。
すなわち、匏の化合物を最初にヒドラゞン
氎和物ず反応させお匏の化合物に倉え、次
いで該化合物を匏の化合物ず反応させお匏
の化合物を生成せしめ、しかる埌匏
の化合物に再びヒドラゞン氎和物を䜜甚させれ
ば、匏の化合物が埗られる。この反応経路
においお、匏の化合物ずヒドラゞン氎和物
ずの反応䞊びに匏の化合物ず匏の化
合物ずの反応は、それぞれ匏の化合物ずヒ
ドラゞン氎和物ずの反応䞊びに匏の化合物
ず匏の化合物ずの反応に぀いお前述したず
同様にしお行なうこずができる。かくしお埗られ
る匏の化合物のヒドラゞン氎和物による凊
理はそれ自䜓公知のフタルむミド基の開裂反応に
準じお行なうこずができ、䟋えば、適圓な䞍掻性
媒䜓、䟋えば氎メタノヌル、゚タノヌル、プロ
パノヌル、ブタノヌルなどのアルコヌル類ゞオ
キサン、テトラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タン
などの゚ヌテル類ベンれン、トル゚ン、キシレ
ンなどの芳銙族炭化氎玠類等の䞭で、玄20℃乃至
反応混合物の還流枩床、奜たしくは玄50℃〜玄
100℃においお匏の化合物にヒドラゞン氎
和物を反応させるこずにより行なうこずができ
る。この際のヒドラゞン氎和物の䜿甚量は臚界的
ではないが、䞀般には匏の化合物モル圓
り〜50モル、奜たしくは〜20モルの割合で䜿
甚するのが奜たしい。 以䞊述べた(1)及び(2)においお補造される匏
−及び−の化合物の反応混合物から
回収及び粟補はそれ自䜓公知の方法により、䟋え
ば抜出、カラムクロマトグラフむヌ、薄局クロマ
トグラフむヌ、再結晶等を甚いお行なうこずがで
きる。 かくしお補造される匏のヒドラゞノン誘
導䜓は、さらに必芁に応じお、それ自䜓公知の方
法により、䟋えば、塩化氎玠酞、臭化氎玠酞、硫
酞、硝酞、リン酞等の無機酞䞊びに酢酞、プロ
ピオン酞、ク゚ン酞、乳酞、酒石酞等の有機酞で
凊理するこずにより、察応する塩に倉えるこずが
できる。 以䞊に説明した本発明の匏で衚わされる
ピリダゞノン誘導䜓は、䞀般にβ−遮断䜜甚ず血
管拡匵䜜甚の䞡䜜甚を同時に有する点に薬理孊的
特城を有するものであり、頻脈を䌎わない持続的
な降圧剀ずしお治療孊的に極めお優れおいる。 本発明の匏で衚わされる化合物が優れた
β−遮断䜜甚及び血管拡匵䜜甚降圧䜜甚を䜵
有するこずは、以䞋の動物実隓により立蚌され
る。 なお、以䞋の動物実隓に甚いた本発明の化合物
は次の笊号で代衚される。 化合物 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−アリルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−メチルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−クロロ−−メチルプノキ
シ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパ
ンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−゚チルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−クロロプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−−プノキシ−−ヒドロキシプロ
ピルアミノプロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−゚チニルプノキシ−−
ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−シアノプノキシ−−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−ゞクロロプノキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミ
ド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−〔−カルバモむルメチルプノキ
シ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパ
ンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−メチルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロパ
ンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−゚チルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロパ
ンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−゚チニルプノキシ−−
ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロ
パンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−シアノプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロパ
ンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−むンドリルオキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロパ
ンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−ナフチルオキシ−−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−−〔−メチルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕ブタンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−クロロ−−メチルプノキ
シ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕ブタン
アミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−クロロ−−メチルプノキ
シ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メ
チルブタンアミド、 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−メチルプノキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルブタン
アミド。 詊隓法 ペントバルビタヌル60mgKgi.p.により麻
酔をかけたラツト〓、Wistar䜓重300〜400
を䜿甚し、血圧は倧腿動脈に挿入したカニナ
ヌレを圧トランスゞナヌサヌに接続しお盎接的に
枬定する。䞀方、心摶数は血圧脈波より算出す
る。 (1) β−遮断䜜甚の枬定 矀匹のラツトにむ゜プレナリン0.1ÎŒ
Kgi.v.を投䞎し、盎ちに心摶数を枬定蚘
録する。その際の心摶数の枬定倀をH1ずする。
次に、被隓化合物をツむヌン80−生理食塩
氎溶液に懞濁した溶液をラツトの倧腿静脈内に
挿入したカニナヌレを通しお投䞎し、分埌に
再びむ゜プレナリン0.1ΌKgi.v.を投䞎
し、盎ちに心摶数を枬定蚘録する。その際の心
摶数の読みをH2ずする。この枬定倀から、䞋
蚘匏に埓぀お心摶数の抑制率を算出する。 心摶数の抑制率100−H2H1×100 被隓化合物の投䞎量を环積的に増加させお䞊
蚘操䜜を繰返すこずにより甚量−反応曲線を䜜
成し、この曲線から心摶数の抑制率が50にな
぀た時の被隓化合物の甚量を決定する。その結
果を䞋蚘第衚に瀺す。
【衚】 (2) 血管拡匵䜜甚降圧䜜甚の枬定 矀匹のラツトに被隓化合物ツむヌ
ン80−生理食塩氎溶液に懞濁mgKgを静脈
内投䞎し、血圧を経時的に40分間蚘録した。そ
の期間䞭の血圧䞋降倀の最倧倀を決定する。そ
の結果を䞋蚘第衚に瀺す。 第衚 化合物 血圧䞋降䜜甚                                         15〜24mmHgの血圧䞋降、 25〜34mmHgの血圧䞋降、 35mmHg以䞊の血圧䞋降。 かくしお、本発明の匏で衚わされる化合
物は、β−遮断䜜甚ず血管拡匵䜜甚ずを同時に有
する降圧剀ずしお、人間その他の枩血動物に察す
る治療、措眮のために、経口又は非経口投䞎䟋
えば筋泚、静泚、皮䞋投䞎、盎腞投䞎、舌䞋投䞎
などするこずができる。 本発明の化合物は、薬剀ずしお甚いる堎合、経
口又は非経口投䞎に適した皮々の圢態に補剀する
こずができる。䟋えば、本発明の化合物は、この
皮薬剀に通垞䜿甚される無毒性の賊圢剀、結合
剀、滑沢剀、厩壊剀、防腐剀、等匵化剀、安定化
剀、分散剀、酞化防止剀、着色剀、銙味剀、緩衝
剀等の添加物を䜿甚しお補剀するこずができる。 かかる薬剀は、その甚途に応じお、固䜓圢態
䟋えば錠剀、硬カプセル剀、軟カプセル剀、顆
粒剀、散剀、现粒剀、䞞剀、トロヌチ錠など、
半固䜓圢態䟋えば坐剀など及び液䜓圢態泚
射剀、乳剀、懞濁液、シロツプなどのいずれか
の補剀圢態に調補するこずができる。しかしお、
䜿甚し埗る無毒性の䞊蚘添加物ずしおは、䟋えば
でん粉、れラチン、ブドり糖、乳糖、果糖、マル
トヌス、炭酞マグネシりム、タルク、ステアリン
酞マグネシりム、メチルセルロヌス、カルボキシ
メチルセルロヌスたたはその塩、アラビアゎム、
ポリ゚チレングリコヌル、−ヒドロキシ安息銙
酞アルキル゚ステル、シロツプ、゚タノヌル、プ
ロピレングリコヌル、ワセリン、カヌボワツク
ス、グリセリン、塩化ナトリりム、亜硫酞゜ヌ
ダ、リン酞ナトリりム、ク゚ン酞等が挙げられ
る。該薬剀はたた、治療孊的に有甚な他の薬剀を
含有するこずもできる。 該薬剀䞭における本発明の化合物の含有量はそ
の剀圢に応じお異なるが、䞀般に固䜓及び半固䜓
圢態の堎合には〜100重量の濃床で、そしお
液䜓圢態の堎合には0.1〜10重量の濃床で該掻
性化合物を含有しおいるこずが望たしい。 本発明の化合物の投䞎量は、察象ずする人間を
はじめずする枩血動物の皮類、症状の軜重、医者
の蚺断等により広範に倉えるこずができるが、䞀
般に日圓り、0.02〜30mgKg、奜適には0.05〜
10mgKgずするこずができる。しかし、䞊蚘の劂
く患者の症状の軜重、医者の蚺断に応じお、䞊蚘
範囲の䞋限よりも少ない量又は䞊限よりも倚い量
を投䞎するこずももちろん可胜である。䞊蚘投䞎
量は日回又は数回に分けお投䞎するこずがで
きる。 以䞋実斜䟋により本発明をさらに説明する。 尚、実斜䟋䞭枩床はいずれも摂氏床であり、
NMRの枬定はテトラメチルシランを内郚暙準ず
しお行な぀た。 実斜䟋  (a) −−アミノベンゟむルブタン酞メチ
ル4.8のトル゚ン60ml混合液に氷冷
撹拌䞋−フタロむルむミノプロピオン酞クロ
リド6.9〔−フタロむルむミノプロピオ
ン酞6.4にチオニルクロリド13mlを
加え、50℃で時間撹拌しながら加枩した埌、
過剰のチオニルクロリドを枛圧留去し、埗られ
た残留物を枛圧也燥するこずにより埗られる。〕
のトル゚ン60ml溶液を滎䞋する。80℃で
時間撹拌埌枛圧䞋で溶媒を留去する。埗られた
結晶をベンれン20mlに懞濁しお取し、ベ
ンれン20ml、゚ヌテル20mlで順次掗い、
枛圧で也燥する。埗られた結晶をメタノヌルか
ら再結晶し−〔−−メチル−−メトキ
シカルボニルプロピオニルプニル〕−−
フタロむルむミノプロパンアミド6.9、
mp148〜149゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.163H、二重線、
7Hz、1.783H、二重線、7Hz、2.36
1H、AB四重線、16Hz、6Hz、2.91
1H、AB四重線、16Hz、8Hz、3.42
〜4.171H、倚重線、3.593H、䞀重線5.05
1H、四重線、7Hz、7.522H、二重線、
9Hz、7.662H、二重線、9Hz、
7.824H、二重線、9Hz、8.671H、䞀重
線。 (b) −−アミノプニル−−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン
2.0のトル゚ン25ml混合物に氷冷撹拌
䞋、䞊蚘(a)で埗られる−フタロむルむミノプ
ロピオン酞クロリド2.8のトル゚ン25
ml溶液を滎䞋する。80℃で20時間撹拌する。
この時反応液は䞍均䞀状態のたた新結晶を生成
する。攟冷したのち結晶を取し、ベンれン
50mlで掗い也燥する。メタノヌルから再結
晶し−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニ
ル〕−−フタロむルむミノプロパンアミド
1.23、mp253−255゜を埗る。 NMRCD32SOΎ1.063H、二重線、
7Hz、1.133H、二重線、7Hz、1.90
〜3.002H、倚重線、3.00〜3.671H、倚重
線、4.921H、四重線、7Hz、7.664H、
䞀重線、7.884H、䞀重線、10.001H、䞀重
線、10.821H、䞀重線。 (c) 䞊蚘(a)で埗た−〔−−メチル−−メ
トキシカルボニルプロピオニルプニル〕−
−フタロむルむミノプロパンアミド6.5
、ヒドラゞン氎和物16mlおよび゚タノ
ヌル130mlの混合物を時間匷く撹拌しな
がら還流を行なう。宀枩たで攟冷し、析出した
結晶を去する。液を枛圧で溶媒を留去し、
残留物に氎120mlを加えおずかした埌、宀
枩で時間攟眮する。析出した結晶を取し、
枛圧で也燥する。メタノヌルから再結晶しお、
−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド2.61、mp231−
233゜を埗る。 NMRCD32SOΎ1.083H、二重線、
7Hz、1.253H、二重線、7Hz、
2.00〜2.953H、倚重線、3.03〜3.601H、倚
重線、3.05〜4.722H、倚重線、3.481H、
四重線、7Hz、7.704H、䞀重線。10.83
1H、䞀重線 䞊蚘で埗られた−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−
むル〕プニル〕−−アミノプロパンアミド
を゚タノヌル−塩酞溶液凊理を行぀お、該化合
物の塩酞塩mp269〜279゜分解を埗る。 NMRD2OΎ1.133H、二重線、1.83
6H、䞀重線、2.1〜3.12H、倚重線、3.1〜
3.81H、倚重線、7.562H、二重線、
9Hz、7.782H、二重線、9Hz。 (d) 䞊蚘(b)で埗た−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−む
ル〕プニル〕−−フタロむルむミノプロパ
ンアミド0.36のメタノヌル60ml溶液
にヒドラゞン氎和物0.45mlを加え、30分間
撹拌䞋還流する。溶媒を枛圧留去し、埗られた
残留物に氎60mlを加え、取する。氎掗埌
也燥し、−〔−〔−メチル−−ゞヒ
ドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕フ
゚ニル〕−−アミノプロパンアミド0.15
を埗る。 (e) 䞊蚘(d)で埗られた−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−
−むル〕プニル〕−−アミノプロパンア
ミド1.0、−−メチルプノキシ−
−゚ポキシプロパン1.0および゚
タノヌル20mlの混合物を10時間撹拌䞋還流
する。溶媒を枛圧留去し、埗られた粗生成物を
薄局クロマトグラフむヌ〔シリカゲルメルク
GF254クロロホルムメタノヌル〕
で分離した埌塩酞−゚タノヌル溶液凊理を行぀
お、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニ
ル〕−−〔−−メチルプノキシ−−
ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド塩
酞塩0.29、mp143−145゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7Hz、1.683H、二重線、7Hz、2.17
3H、䞀重線、2.19〜3.032H、倚重線、
3.12〜3.683H、倚重線、3.90〜4.484H、倚
重線、6.60〜7.784H、倚重線、7.734H、
䞀重線。 実斜䟋  60氎玠化ナトリりム油性、16mgのベンれ
ンml懞濁液に−アミノ−−−メチ
ルプノキシ−−プロパノヌル72mgのベ
ンれンml溶液を宀枩で撹拌䞋滎䞋する。該
溶液に−−クロロアセチルアミノプニル
−−メチル−−ゞヒドロ−2H−ピ
リダゞノン112mgを加え、60℃で時間撹拌
する。溶媒を枛圧留去埌粗生成物をクロロホルム
に溶かし、氎掗埌クロロホルム局を硫酞マグネシ
りムで也燥する。溶媒を枛圧留去埌、粗生成物を
薄局クロマトグラフむヌ〔シリカゲルメルク
GF254、クロロホルムメタノヌル25〕
で分離し、−〔−〔−メチル−−ゞヒ
ドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕プ
ニル〕−−〔−−メチルプノキシ−−
ヒドロキシプロピルアミノ〕アセトアミド36
mg、mp66〜68゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.173H、二重線、
7Hz、2.04〜2.932H、倚重線、2.183H、䞀重
線、2.702H、䞀重線、2.75〜3.202H、倚重
線、2.94〜3.681H、倚重線、3.432H、䞀重
線、4.023H、巟の広い䞀重線、6.62〜7.20
4H、倚重線、7.614H、䞀重線、9.191H、
䞀重線、9.501H、䞀重線。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−ア
リルプノキシ−−゚ポキシプロパン
116mgおよび゚タノヌルmlの混合物を10
時間撹拌還流を行なう。以䞋実斜䟋−(e)ず同様
に凊理しお、−〔−〔−メチル−−ゞ
ヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕フ
゚ニル〕−−〔−−アリルプノキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド塩
酞塩51mg、mp121〜123゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.163H、二重線、
7Hz、1.703H、二重線、7Hz、2.12〜3.06
2H、倚重線、3.12〜3.705H、倚重線、3.70
〜4.603H、倚重線、4.88〜5.302H、倚重線、
5.55〜6.301H、倚重線、6.67〜7.384H、倚重
線、7.754H、䞀重線。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−ク
ロロプノキシ−−゚ポキシプロパン
100mgおよび゚タノヌルmlの混合物を
時間撹拌還流を行う。溶媒を枛圧留去し、埗られ
た粗生成物を薄局クロマトグラフむヌ〔シリカゲ
ルメルクGF254、クロロホルムメタノヌル
〕を行い、−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−む
ル〕プニル〕−−〔−クロルプノキシ
−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミ
ド62mg、mp82〜84゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7Hz、1.223H、二重線、6Hz、2.12〜3.06
2H、倚重線、2.502H、二重線、6Hz、
2.73〜3.062H、倚重線、3.06〜3.502H、倚重
線、4.073H、巟の広い䞀重線、6.67〜7.52
4H、倚重線、7.562H、二重線、9Hz、
7.752H、二重線、9Hz。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド0.30、−−フ
゚ノキシ−−゚ポキシプロパン0.28
および゚タノヌル18mlの混合物を時間撹拌
還流を行なう。以䞋実斜䟋−(e)ず同様に凊理し
お、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−シアノプノキシ−−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕プロパンアミド0.11、
mp81〜83゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7Hz、1.383H、二重線、7Hz、2.04〜2.97
2H、倚重線、2.73〜2.972H、倚重線、3.10
〜3.601H、倚重線、3.481H、四重線、
7Hz、4.133H、巟の広い䞀重線、6.84〜7.90
4H、倚重線、7.684H、䞀重線。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド0.40、−−゚
チニルプノキシ−−゚ポキシプロパン
0.40および゚タノヌル10mlの混合物を
10時間撹拌還流を行なう。以䞋実斜䟋−(e)ず同
様に凊理しお、−〔−〔−メチル−−
ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕
プニル〕−−〔−−゚チニルプノキシ
−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミ
ド0.147、mp76〜78゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.203H、二重線、
7Hz、1.433H、二重線、7Hz、2.15〜2.96
4H、倚重線、2.81〜3.042H、倚重線、3.05
〜3.551H、倚重線、3.191H、䞀重線、3.35
1H、四重線、7Hz、4.083H、巟の広い䞀
重線、6.74〜7.554H、倚重線、7.674H、䞀
重線、8.971H、䞀重線、9.561H、䞀重線。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−プノキ
シ−−゚ポキシプロパン100mgおよび
゚タノヌルmlの混合物を時間撹拌還流を
行なう。以䞋、実斜䟋−(e)ず同様に凊理しお、
−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−−プノキシ−−ヒドロキシプロピルア
ミノプロパンアミド塩酞塩51mg、mp141〜
143゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.163H、二重線、
7Hz、1.683H、二重線、7Hz、2.10〜3.00
2H、倚重線、3.00〜3.653H、倚重線、3.85
〜4.484H、倚重線、6.68〜7.484H、倚重線、
7.724H、䞀重線。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−゚
チルプノキシ−−゚ポキシプロパン
100mgおよび゚タノヌルmlの混合物を
時間撹拌還流を行う。以䞋、実斜䟋−(e)同様に
薄局クロマトグラフむヌを行い、−〔−〔−
メチル−−ゞヒドロ−2H−ピリダゞ
ノン−−むル〕プニル〕−−〔−−゚
チルプノキシ−−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕プロパンアミド76mg、mp93〜95゜を埗
る。 NMRCD3ODΎ1.143H、二重線、
7Hz、1.153H、䞉重線、7Hz、1.203H、
二重線、6Hz、2.15〜3.036H、倚重線、
3.03〜3.452H、倚重線、3.983H、巟の広い䞀
重線、6.67〜7.274H、倚重線、7.522H、二
重線、9Hz、7.712H、二重線、9Hz。 実斜䟋  −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−メ
トキシメチルプノキシ−−゚ポキシプロ
パン100mgおよび゚タノヌルmlの混合
物を時間撹拌還流する。以䞋、実斜䟋−(e)ず
同様に凊理しお、−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕
プニル〕−−〔−−メトキシメチルプ
ノキシ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロ
パンアミド42mg、mp117〜119゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.203H、二重線、
7Hz、1.423H、二重線、7Hz、2.12〜3.02
2H、倚重線、2.38〜3.602H、倚重線、2.70
〜2.952H、倚重線、3.05〜3.552H、倚重線、
3.323H、䞀重線、4.083H、巟の広い䞀重線、
4.472H、䞀重線、6.72〜7.424H、倚重線、
7.674H、䞀重線、9.081H、䞀重線、9.63
1H、䞀重線。 実斜䟋 10 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−カ
ルバモむルメチルプノキシ−−゚ポキ
シプロパン100mgおよび゚タノヌルml
の混合物を時間撹拌還流する。以䞋実斜䟋−
(e)ず同様に凊理しお、−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−
−むル〕プニル〕−−〔−−カルバモむ
ルメチルプノキシ−−ヒドロキシプロピル
アミノ〕プロパンアミド塩酞塩86mg、mp143〜
145゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.133H、二重線、
7Hz、1.653H、二重線、7Hz、2.07〜3.03
2H、倚重線、3.03〜3.703H、倚重線、3.40
2H、䞀重線、3.88〜4.424H、倚重線、6.82
2H、二重線、8Hz、7.182H、二重線、
8Hz、7.724H、䞀重線。 実斜䟋 11 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−
−ゞクロロプノキシ−−゚ポキシプロパ
ン100mgおよび゚タノヌルmlの混合物
を時間撹拌還流する。以䞋実斜䟋−(e)ず同様
に凊理しお、−〔−〔−メチル−−ゞ
ヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕フ
゚ニル〕−−〔−−ゞクロロプノキ
シ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパン
アミド塩酞塩70mg、mp145−147゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.123H、二重線、
7Hz、1.643H、二重線、7Hz、2.07〜2.97
2H、倚重線、3.12〜3.693H、倚重線、3.90
〜4.574H、倚重線、6.85〜7.303H、倚重線、
7.664H、䞀重線。 実斜䟋 12 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−ク
ロロ−−メチルプノキシ−−゚ポキ
シプロパン120mgおよび゚タノヌルml
の混合物を時間撹拌還流をする。以䞋実斜䟋
−(e)ず同様に凊理しお、−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−
−むル〕プニル〕−−〔−−クロロ−
−メチルプノキシ−−ヒドロキシプロピル
アミノ〕プロパンアミド72mg、mp124〜125゜
を埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7Hz、1.373H、二重線、7Hz、2.10〜2.98
2H、倚重線、2.293H、䞀重線、2.67〜2.98
2H、倚重線、3.00〜3.702H、倚重線、4.03
3H、巟の広い䞀重線、6.55〜7.323H、倚重
線、7.674H、䞀重線。 実斜䟋 13 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノプロパンアミド100mg、−−ナ
フチルオキシ−−゚ポキシプロパン146
mgおよび゚タノヌルmlの混合物を10時間
撹拌還流する。以䞋実斜䟋−(e)ず同様に凊理し
お、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−ナフチルオキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕プロパンアミド塩酞塩60
mg、mp165−167゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7Hz、1.713H、二重線、7Hz、2.10〜2.96
2H、倚重線、3.21〜3.913H、倚重線、3.91
〜4.224H、倚重線、6.66〜8.407H、倚重線、
7.734H、䞀重線。 実斜䟋 14 (a) −−アミノベンゟむルブタン酞メチ
ル10.0のトル゚ン150ml懞濁液に氷
冷撹拌䞋−メチル−−フタロむルむミノプ
ロピオン酞クロリド13.6のトル゚ン
100ml溶液を滎䞋する。80℃で時間撹拌埌
攟冷し、析出した結晶を取する。ベンれン
100ml、゚ヌテル100mlの順で掗い、也燥
したのち、メタノヌルから再結晶しお、−
〔−−メチル−−メトキシカルボニルプ
ロピオニルプニル〕−−メチル−−フ
タロむルむミノプロパンアミド16.1、
mp208−209゜を埗る。 NMRCD32SOΎ1.103H、二重線、
7Hz、1.786H、䞀重線、2.04〜3.04
2H、倚重線、3.523H、䞀重線、3.50〜
4.101H、倚重線、7.682H、二重線、
9Hz、7.844H、䞀重線、7.922H、二重線、
9Hz、10.001H、䞀重線。 (b) 䞊蚘(a)で埗た−〔−−メチル−−メ
トキシカルボニルプロピオニルプニル〕−
−メチル−−フタロむルむミノプロパンア
ミド10.0、ヒドラゞン氎和物22mlお
よび゚タノヌル200mlの混合物を時間匷
く撹拌しながら還流する。以䞋、実斜䟋−(c)
ず同様に凊理しお、−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−
−むル〕プニル〕−−アミノ−−メチ
ルプロパンアミド2.4、mp236〜237゜を埗
る。 NMRCD32SOΎ1.073H、二重線、
7Hz、1.308H、䞀重線、1.94〜2.95
2H、倚重線、3.00〜3.602H、倚重線、
7.704H、䞀重線、10.821H、倚重線。 (c) 䞊蚘(b)で埗た−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−む
ル〕プニル〕−−アミノ−−メチルプロ
パンアミド0.40、−−メチルプノ
キシ−−゚ポキシプロパン0.4お
よび゚タノヌル10mlの混合物を48時間撹拌
還流する。溶媒を枛圧留去しし、埗られた粗生
成物を薄局クロマトグラフむヌ〔シリカゲル
メルクGF254クロロホルム゚タノヌル
19〕で分離した埌、塩酞−゚タノヌル凊理
を行぀お、−〔−〔−メチル−−ゞ
ヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕
プニル〕−−〔−−メチルプノキシ
−−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチ
ルプロパンアミド塩酞塩0.241、mp137−
141゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.173H、二重線、
7.5Hz、1.806H、䞀重線、2.09〜3.04
2H、倚重線、2.203H、䞀重線、3.04〜
3.603H、倚重線、3.94〜4.122H、倚重線、
4.10〜4.541H、倚重線、6.67〜7.284H、倚
重線、7.744H、䞀重線。 実斜䟋 15 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチルプロパンアミド100mg、
−−゚チニルプノキシ−−゚ポキ
シプロパン90mgおよび−プロパノヌル
mlの混合物を20時間撹拌還流をする。以䞋実斜
䟋−(e)ず同様に凊理しお、−〔−〔−メチ
ル−−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン
−−むル〕プニル〕−−〔−−゚チニ
ルプノキシ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−−メチルプロパンアミド塩酞塩91mg、
mp141−142゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.163H、二重線、
7.5Hz、1.806H、䞀重線、2.08〜2.982H、倚
重線、2.98〜3.603H、倚重線、3.501H、䞀
重線、3.90〜4.603H、倚重線、6.85〜7.50
4H、倚重線、7.734H、䞀重線。 実斜䟋 16 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチルプロパンアミド100mg、
−−シアノプノキシ−−゚ポキシ
プロパン91mgおよび−プロパノヌル
mlの混合物を24時間撹拌還流をする。以䞋実斜
䟋14−(c)ず同様に凊理しお、−〔−〔−メチ
ル−−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン
−−むル〕プニル〕−−〔−−シアノ
プノキシ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕−
−メチルプロパンアミド塩酞塩56mg、mp142
−144゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7.5Hz、1.816H、䞀重線、2.10〜2.982H、倚
重線、3.15〜3.583H、倚重線、4.10〜4.52
3H、倚重線、6.85〜7.734H、倚重線、7.72
4H、䞀重線。 実斜䟋 17 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチルプロパンアミド100mg、
−−゚チルプノキシ−−゚ポキシ
プロパン100mgおよび−プロパノヌル
mlの混合物を24時間撹拌還流をする。以䞋、実
斜䟋14−(c)ず同様に凊理しお、−〔−〔−メ
チル−−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノ
ン−−むル〕プニル〕−−〔−−゚チ
ルプノキシ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−−メチルプロパンアミド塩酞塩88mg、
mp134−136゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.123H、䞉重線、
7Hz、1.153H、二重線、7.5Hz、1.80
6H、䞀重線、2.06〜2.962H、倚重線、2.62
2H、四重線、7Hz、3.02〜3.683H、倚重
線、3.92〜4.202H、倚重線、4.20〜4.651H、
倚重線、6.66〜7.434H、倚重線、7.764H、
䞀重線。 実斜䟋 18 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチル−プロパンアミド100
mg、−−アリルプノキシ−−゚
ポキシプロパン100mgおよび−プロパノヌ
ルmlの混合物を24時間撹拌還流をする。以
䞋実斜䟋14−(c)ず同様に凊理しお、−〔−〔
−メチル−−ゞヒドロ−2H−ピリダ
ゞノン−−むル〕プニル〕−−〔−−
アリルプノキシ−−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−−メチルプロパンアミド塩酞塩76mg、
mp128−129゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.163H、二重線、
7.5Hz、1.806H、䞀重線、2.06〜2.982H、倚
重線、2.98〜3.685H、倚重線、3.85〜4.20
2H、倚重線、4.12〜4.551H、倚重線、4.77
〜5.102H、倚重線、5.59〜6.461H、倚重線、
6.67〜7.404H、倚重線、7.754H、䞀重線。 実斜䟋 19 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチルプロパンアミド80mg、
−−むンドリルオキシ−−゚ポキシ
プロパン103mgおよび−プロパノヌル
mlの混合物を20時間撹拌還流をする。溶媒を留
去し、埗られた粗生成物をクロロホルムに溶かし
カラムクロマトグラフむヌ充填剀フロリゞ
ルを行なう。クロロホルム溶出分を陀去埌クロ
ロホルムメタノヌルで溶出する郚分を
取る。溶媒を留去埌、残留物を゚ヌテル−ヘキサ
ンで結晶化させお−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕
プニル〕−−〔−−むンドリルオキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプ
ロパンアミド116mg、109−114゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.123H、二重線、
7Hz、1.386H、䞀重線、2.08〜2.962H、倚重
線、2.67〜2.962H、倚重線、3.01〜3.701H、
倚重線、4.123H、巟の広い䞀重線、6.30〜
7.145H、倚重線、7.584H、䞀重線。 実斜䟋 20 (a) −−アミノプニル−−メチル−
−ゞヒドロ−2Hピリダゞノン
101mg、−フタロむルむミノプロピオン酞
クロリド134mgおよびトル゚ンmlの
混合物を80℃で時間撹拌埌攟冷し、析出した
結晶を取し、ベンれン、メタノヌルの順に掗
い、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニ
ル〕−−フタロむルむミノプロパンアミド
151mg、mp238−243゜を埗る。 NMRCD32SOΎ1.083H、二重線、
7Hz、2.05〜2.852H、倚重線、2.712H、
䞉重線、7Hz、3.20〜3.601H、倚重線、
3.912H、䞉重線、7Hz、7.644H、䞀重
線、7.934H、䞀重線、10.111H、䞀重線、
10.801H、䞀重線。 (b) 䞊蚘(a)で埗た−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−む
ル〕プニル〕−−フタロむルむミノプロパ
ンアミド581mgずヒドラゞン氎和物720
mgおよび゚タノヌルmlの混合物を20分
間撹拌還流埌、実斜䟋−(c)ず同様に凊理し
お、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニ
ル〕−−アミノプロパンアミド150mg、
mp201〜204゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.143H、二重線、
7Hz、2.12〜2.922H、倚重線、2.732H、
䞉重線、7Hz、3.00〜3.403H、倚重線、
7.664H、䞀重線。 (c) 䞊蚘(b)で埗た−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−む
ル〕プニル〕−−アミノプロパンアミド
85mgず−−クロロ−−メチルプノ
キシ−−゚ポキシプロパン62mgお
よびメタノヌルmlの混合物を60℃で時
間撹拌する。以䞋実斜䟋−(e)ず同様に凊理し
お、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニ
ル〕−−〔−−クロロ−−メチルプ
ノキシ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕プ
ロパンアミド35mg、mp80〜81゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.213H、二重線、
7Hz、2.273H、䞀重線、2.0〜3.59H、倚重
線、2.372H、巟の広い䞀重線、4.073H、
巟の広い䞀重線、6.60〜・852H、倚重
線、7.191H、二重線、7Hz、7.604H、
䞀重線、8.981H、巟の広い䞀重線、10.24
1H、巟の広い䞀重線。 実斜䟋 21 (a) −−アミノベンゟむルブタン酞メチ
ル4.3のトル゚ン50ml懞濁液に、宀
枩撹拌䞋−フタロむルむミノブタン酞クロリ
ド5.4のトル゚ン50ml溶液を滎加す
る。80℃時間撹拌埌溶媒を枛圧留去する。残
留物をクロロホルム200mlにずかし、
炭酞ナトリりム、氎の順に掗い、硫酞マグネシ
りムで也燥する。溶媒を留去しお、−〔−
−メチル−−メトキシカルボニルプロピ
オニルプニル〕−−フタロむルむミノブ
タンアミド9.55、油状物を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.183H、二重線、
7Hz、1.523H、二重線、7Hz、2.08〜
3.304H、倚重線、3.45〜4.181H、倚重線、
3.633H、䞀重線、4.57〜5.281H、倚重線、
7.522H、二重線、9Hz、7.612H、二重
線、9Hz、7.782H、二重線、9Hz、
7.872H、二重線、9Hz、8.001H、䞀重
線。 (b) 䞊蚘(a)で埗た−〔−−メチル−−メ
トキシカルボニルプロピオニルプニル〕−
−フタロむルむミノブタンアミド9.5
ずヒドラゞン氎和物22mlおよび゚タノヌル
190mlの混合物を時間撹拌還流する。以䞋
実斜䟋−(c)ず同様に凊理しお、−〔−〔
−メチル−−ゞヒドロ−2H−ピリ
ダゞノン−−むル〕プニル〕−−アミノ
ブタンアミド3.32、mp208〜209゜を埗る。 NMRCD32SOΎ1.063H、二重線、
6Hz、1.073H、二重線、7Hz、
1.90〜2.966H、倚重線、2.96〜3.672H、倚
重線、7.694H、䞀重線、10.851H、巟の広
い䞀重線。 (c) −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−アミノブタンアミド100mg、−
−メチルプノキシ−−゚ポキシプロ
パン100mgおよび゚タノヌルmlの混
合物を時間撹拌還流する。以䞋、実斜䟋−
(e)ず同様に凊理しお、−〔−〔−メチル−
−ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−
−むル〕プニル〕−−〔−−メチル
プノキシ−−ヒドロキシプロピルアミノ〕
ブタンアミド塩酞塩60mg、mp127−128゜を
埗る。 NMRCD3ODΎ1.153H、二重線、
7Hz、1.463H、二重線、6Hz、2.12
〜2.952H、倚重線、2.223H、䞀重線、
2.892H、二重線、7Hz、3.25〜3.944H、
倚重線、3.94〜4.423H、倚重線、6.67〜7.27
4H、倚重線、7.714H、巟の広い䞀重線。 実斜䟋 22 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノブタンアミド100mg、−−クロ
ロプノキシ−−゚ポキシプロパン120
mgおよび゚タノヌルmlの混合物を時間
撹拌還流する。以䞋、実斜䟋−(e)ず同様に凊理
しお、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−クロロプノキシ−−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕ブタンアミド74mg、
mp82〜84゜を埗る。 NMRCDCL3Ύ1.153H、二重線、
7Hz、1.203H、二重線、7Hz、2.10〜2.93
4H、倚重線、2.782H、巟の広い䞀重線、
2.78〜3.454H、倚重線、4.093H、巟の広い䞀
重線、6.70〜7.474H、倚重線、7.604H、䞀
重線、9.231H、巟の広い䞀重線、10.531H、
巟の広い䞀重線。 実斜䟋 23 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノブタンアミド100mg、−−゚チ
ルプノキシ−−゚ポキシプロパン120
mgおよび゚タノヌルmlの混合物を時間
撹拌還流する。以䞋、実斜䟋−(e)ず同様に凊理
しお、−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ
−2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−〔−−゚チルプノキシ−−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕ブタンアミド84mg、
mp93〜95゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.163H、二重線、
7Hz、1.173H、䞉重線、7Hz、1.223H、
二重線、7Hz、2.10〜3.4010H、倚重線、
2.872H、巟の広い䞀重線、4.053H、巟の広い
䞀重線、6.65〜7.304H、倚重線、7.604H、
䞀重線、9.281H、巟の広い䞀重線、10.60
1H、巟の広い䞀重線。 実斜䟋 24 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノブタンアミド100mg、−−クロ
ロ−−メチルプノキシ−−゚ポキシ
プロパン120mgおよび゚タノヌルmlの
混合物を時間撹拌還流する。 以䞋実斜䟋−(e)ず同様に凊理しお、−〔
−〔−メチル−−ゞヒドロ−2H−ピ
リダゞノン−−むル〕プニル〕−−〔−
−クロロ−−メチルプノキシ−−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕ブタンアミド塩酞塩34
mg、mp127−129゜を埗る。 NMRCD3ODΎ1.143H、二重線、
7Hz、1.453H、二重線、7Hz、2.06〜2.95
2H、倚重線、2.313H、䞀重線、2.882H、
二重線、7Hz、3.23〜3.973H、倚重線、
3.97〜4.463H、倚重線、6.60〜7.303H、倚重
線、7.48〜7.874H、倚重線。 実斜䟋 25 (a) −−アミノベンゟむルブタン酞メチ
ル0.55、−メチル−−フタロむルむ
ミノブタン酞クロリド0.69およびトル゚
ンmlの混合物を実斜䟋−(b)ず同様に凊
理しお、−〔−−メチル−−メトキシ
カルボニルプロピオニルプニル〕−−メ
チル−−フタロむルむミノブタンアミド
0.62を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.163H、二重線、
7Hz、1.836H、䞀重線、2.18〜3.122H、倚
重線、3.152H、䞀重線、3.55〜4.051H、
倚重線、3.613H、䞀重線、7.30〜8.058H、
倚重線。 (b) −〔−−メチル−−メトキシカルボ
ニルプロピオニルプニル〕−−メチル−
−フタロむルむミノブタンアミド0.55、
ヒドラゞン氎和物1.22および゚タノヌル
mlの混合物を実斜䟋−(c)ず同様に凊理
しお、−〔−〔−メチル−−ゞヒド
ロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕プ
ニル〕−−アミノ−−メチルブタンアミド
0.11を埗る。 NMRCD3ODΎ1.163H、二重線、
7Hz、1.326H、䞀重線、2.05〜2.852H、
倚重線、2.572H、䞀重線、3.16〜3.661H、
倚重線、7.50〜7.894H、倚重線。 (c) −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕
−−アミノ−−メチルブタンアミド100
mg、−−メチルプノキシ−−
゚ポキシプロパン51mgおよび゚タノヌル
2.5mlの混合物を実斜䟋−(e)ず同様に凊理
しお、−〔−〔−メチル−−ゞヒド
ロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕プ
ニル〕−−〔−−メチルプノキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチルブ
タンアミド47mg、mp82〜84゜を埗る。 NMRCDCl3Ύ1.143H、二重線、
7Hz、1.256H、䞀重線、2.15〜3.507H、倚
重線、2.203H、䞀重線、2.472H、䞀重
線、4.063H、巟の広い䞀重線、6.65〜7.24
4H、倚重線、7.604H、䞀重線、9.371H、
幅の広い䞀重線、11.081H、幅の広い䞀重
線。 実斜䟋 26 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチルブタンアミド60mg、
−−クロロ−−メチルプノキシ−
−゚ポキシプロパン62mgおよび゚タノヌル
mlの混合物を実斜䟋ず同様に凊理しお、
−〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−クロロ−−メチルプノキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−メチルブ
タンアミド塩酞塩16mg、mp152−155゜を埗
る。 NMRCD3ODΎ1.163H、二重線、
7Hz、1.526H、䞀重線、2.10−3.505H、倚重
線、2.313H、䞀重線、2.872H、䞀重線、
4.05−4.453H、倚重線、6.62−7.273H、倚重
線、7.644H、䞀重線。 実斜䟋 27 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−アミノ−−メチルプロパンアミド123mg、
−−メチル−−むンドリルオキシ〕−
−゚ポキシプロパン130mgおよび−プロ
パノヌルmlの混合物を24時間還流する。溶
媒を枛圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解
し、氎掗埌溶媒を留去する。埗られた粗生成物は
薄局クロマトグラフむヌメルクGF254、クロロ
ホルムメタノヌル10で粟補し、−
〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−2H
−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−−〔
−−メチル−−むンドリルオキシ−−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−メチルプロパン
アミド144mgを埗る。 NMRCDCl3Ύ1.163H、二重線、
7Hz、1.426H、䞀重線、2.08〜3.657H、倚重
線、2.343H、䞀重線、4.133H、巟の広い䞀
重線、6.10〜7.054H、倚重線、7.614H、䞀
重線、8.061H、巟の広い䞀重線、8.861H、
巟の広い䞀重線、9.891H、巟の広い䞀重線。 本発明の化合物を含有する薬剀の補造䟋を瀺す
ず、以䞋の通りである。 実斜䟋  錠 剀 錠圓りmg及び20mgの掻性成分を含有する錠
剀の凊方䟋は次の通りである。凊方−、mg錠 mg錠 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−メチルプノキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕プロパンアミド  ä¹³ 糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロヌスカルシりム 10 タルク ステアリン酞マグネシりム  200.0 凊方−b.20mg錠 mg錠 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−メチルプノキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕プロパンアミド 20 ä¹³ 糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロヌスカルシりム 10 タルク ステアリン酞マグネシりム  200.0 補造方法の詳现は以䞋の通りである。 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−メチルプノキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕プロパンアミドの結晶を粉砕
し、それに乳糖及びでんぷんを加えお良く混合す
る。10のでんぷんのりを䞊蚘の混合粉䜓に加
え、撹拌混合し、顆粒を補造する。也燥埌粒埄
840ミクロン前埌に敎粒し、これにタルク及びス
テアリン酞マグネシりムを混合し、打錠する。 実斜䟋  泚射液 −〔−〔−メチル−−ゞヒドロ−
2H−ピリダゞノン−−むル〕プニル〕−
−〔−−メチルプノキシ−−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕プロパンアミド mg マクロゎヌル4000 30mg ポリ゜ルベヌト20 mg塩化ナトリりム mg 泚射甚蒞留氎を加え党䜓をmlずする。 補造方法の詳现は以䞋の通りである。 無菌的にした−〔−〔−メチル−−
ゞヒドロ−2H−ピリダゞノン−−むル〕
プニル〕−−〔−−メチルプノキシ−
−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロパンアミド
をマクロゎヌル4000、ポリ゜ルベヌト20及び塩化
ナトリりムの凊方量を含む溶剀に懞濁させ、PHを
7.0付近に調敎した埌、アンプルに充填熔封する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、 R1及びR2はそれぞれ氎玠原子又はメチル基を
    衚わし Arは匏【匏】の基、−ナフチル 基、又は䜎玚アルキル基で眮換されおいおもよい
    −むンドリル基を衚わし、ここでR3は氎玠原
    子、ハロゲン原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルコ
    キシアルキル基、゚チニル基、アリル基又はシア
    ノ基を衚わし、R4は氎玠原子又はハロゲン原子
    を衚わし、R5は氎玠原子又はカルバモむル基で
    眮換された䜎玚アルキルを衚わし、R6は氎玠原
    子又は䜎玚アルキル基を衚わし は又はである、 のピリダゞノン誘導䜓及びその塩である化合物。  Arが−むンドリル基を衚わす特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。  R1及びR2の少なくずも䞀方がメチル基を衚
    わす特蚱請求の範囲第項又は第項蚘茉の化合
    物。  Arが匏【匏】の基を衚わし、ここ でR31が塩玠原子、メチル基又はシアノ基を衚わ
    す特蚱請求の範囲第項又は第項蚘茉の化合
    物。
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US5221674A (en) * 1989-06-19 1993-06-22 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
NZ234087A (en) * 1989-06-19 1991-08-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives

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