JPH0140820B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なフエノキシアルキルアミン誘導
体に関し、さらに詳しくは下記一般式 式中、 R₁及びR₂はそれぞれ独立に低級アルキル基を
表わすか、或いはR₁及びR₂はこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて、さらに低級アルキ
ル基で置換されていてもよい５〜７員の含窒素複
素環を形成し； R₃は水素原子又は低級アルキル基を表わし； ｍは３又は４であり； ｎは１〜３の整数であり； Ｚは下記式 ―COY₁、―SO₃Y₂、―PO（OY₃）₂、

【式】及び からなる群より選ばれる１価の基を表わし、 ここで、 Y₁はトリデシル基、置換された低級アルキル
基［ここで、置換基はハロゲン原子、フエニル
基、ニトロフエニル基、ベンゾイルフエニル基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルカノイル基又は１―（４―メチルフエニ
ル）イソキノリン―５―イル基である］、スチリ
ン基、シクロヘキシル基、ナフチル基、置換され
たフエニル基［ここで、置換基は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ
基、低級アルカノイルオキシ基又はジメチルアミ
ノ基である］、低級アルコキシ基、ベンジルオキ
シ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ピリ
ジル基、フラニル基、キノリル基又はチエニル基
を表わし； Y₂及びY₃はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を表わし； Y₄，Y₅及びY₆はそれぞれ独立に低級アルキル
基を表わし； Y₇は水素原子を表わし且つY₈は低級アルコキ
シ置換低級アルキル基を表わすか、或いはY₇と
Y₈は一緒になつてトリメチレン基又はテトラメ
チレン基を表わし； R₁，R₂，R₃，ｍ及びｎは上記の意味を有する、 の化合物及びその塩に関する。 上記式（）の化合物及びその塩は優れた且つ
持続性のある胃酸分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤
の有効成分として有用である。 ところで胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの
大きな要因は胃酸の異常に多量の分泌であり、こ
れに対処するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中
和する作用をもつものと、抗コリン作用をもつも
のとに大別される。ところが胃酸を中和するタイ
プのものは持続性に乏しく効果も弱く、また、抗
コリン作用をもつタイプのものは副作用が強く望
ましくない。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH₂受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、いくつか
提案されている［例えば、特公昭53―24422号公
報、特開昭53―18557号公報、特開昭53―149936
号公報、特開昭54―109963号公報、特開昭55―
115860号公報、特開昭56―8352号公報等参照］。 本発明により提供される上記式（）の化合物
は従来の文献に未載の新規な化合物であり、ヒス
タミンH₂受容体拮抗作用にもとづく優れた胃酸
分泌抑制作用とその持続作用とを有し、新しいタ
イプの抗潰瘍剤として有用な化合物である。 本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された化合物又は基が６個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子を有していることを意味
する。 しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
岐鎖状のいずれかであることができ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、イソブチル、sec―ブチル、tert―ブチ
ル基等が包含され、「低級アルコキシ基」として
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ―ブトキシ、イソブトキシ基
等が挙げられる。また、「低級アルカノイル基」
としては例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル基等が挙げられ、
「ハロゲン原子」としてはフツ素、塩素、臭素等
が挙げられる。 前記式（）において、Y₁で表わされる「置
換された低級アルキル基」の具体例には次のもの
が挙げられる：クロロプロピル、ブロモプロピ
ル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルエチ
ル、エトキシカルボニルヘキシル、フエニルメチ
ル、フエニルプロピル、ｐ―ニトロフエニルメチ
ル、ｐ―ニトロフエニルプロピル、ｍ―ベンゾイ
ルフエニルエチル基等。 また、Y₁で表わされる「置換されたフエニル
基」の具体例には次のものが挙げられる：２―メ
トキシフエニル、２―カルボキシフエニル、４―
メチルフエニル、４―シアノフエニル、４―ジメ
チルアミノフエニル、２―アセトキシフエニル、
３，４，５―トリメトキシフエニル基等。 前記式（）において、R₁及びR₂がこれらが
結合している窒素原子と一緒になつて形成しうる
「５〜７員の含窒素複素環」は、該窒素原子以外
に異種原子を含まないことが望しく且つ環は飽和
していることが好適である。かかる複素環式基の
具体例としては、ｌ―ピロリジニル基

【式】ｌ―ピペリジニル基

【式】及びｌ―パーヒドロアゼピニル 基

【式】が挙げられる。これらの 含窒素複素環式基はさらに低級フルキル基で置換
（好ましくはモノ―置換）されていてもよく、か
かる置換された含窒素複素環式基の具体例として
は、

【式】

【式】が包含される。 前記式（）における基

【式】として好適 な群には、

【式】

【式】

【式】等が包含さ れ、この中でも特に が好適である。 また、基R₃としては水素原子、メチル基及び
エチル基が好ましい。しかして原子団

【式】として特に好適なものとしては、

【式】

【式】が挙げられる。 なお、前記式（）において、ｍとしては３が
好ましく、ｎとしてはｌが好適である。 本発明により提供される前記式（）の化合物
としては、後記実施例に掲げるもののほか次のも
のを代表例として挙げることができる： Ｎ―［３―［３―（１―ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］プロピル］―４―クロロブチリ
ルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］メチルグルタリルオキシ
アセトアミド、 Ｎ―［３―［３―［１―（１―ピロリジニル）
エチル］フエノキシ］プロピル］フエニルアセト
キシアセトアミド、 Ｎ―［４―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］ブチル］フエニルアセトキシアセト
アミド、 Ｎ―［３―［３―（１―パーヒドロアゼピニル
メチル）フエノキシ］プロピル］シンナモイルオ
キシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―［１―（１―ヒペリジニル）
エチル］フエノキシ］プロピル］シクロヘキサン
カルボニルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―［１（１―パーヒドロアゼピ
ニルメチル）エチル］フエノキシ］プロピル］―
２―メトキシベンゾイルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（４―メチル―１―ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ］プロピル］―２―カル
ボキシベンゾイルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］―４―シアノベンゾイル
オキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―［１―（１―ピロリジニル）
エチル］フエノキシ］プロピル］―３，４，５―
トリメトキシベンゾイルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］メトキシカルボニルオキ
シアセトアミド、 Ｎ―［４―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］ブチル］イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（２―メチル―１―ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ］プロピル］エトキシカ
ルボニルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］―３―メトキシカルボニ
ルオキシプロピオンアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］―４―ベンジルオキシカ
ルボニルオキシブタンアミド、 Ｎ―［３―（３―ジメチルアミノメチルフエノ
キシ）プロピル］カルバモイルオキシアセトアミ
ド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピロリジニル）プロピ
ル］フエノキシ］プロピル］―２―ピリジンカル
ボニルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］イソニコチノイルオキシ
アセトアミド、 Ｎ―［３―［３―［１―（１―ピロリジニル）
エチル］フエノキシ］プロピル］―２―フロイル
オキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―パーヒドロアゼピニル
メチル）フエノキシ］プロピル］―２―フロイル
オキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（３―メチル―１―ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ］プロピル］―２―フロ
イルオキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］―４―（２―フロイルオ
キシ）ブタンアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］―２―テノイルオキシア
セトアミド、 Ｎ―［３―［３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］―３―テノイルオキシア
セトアミド、 Ｎ―［４―（３―ジメチルアミノメチルフエノ
キシ）ブチル］スルホキシアセトアミド、 Ｎ―［３―［３―［１―（１―ピロリジニル）
エチル］フエノキシ］プロピル］―２―テトラヒ
ドロピラニルオキシアセトアミド等。 本発明によれば、前記（）の化合物の塩もま
た提供される。かかる塩の例としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び
酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しう
る塩が適している。 前記式（）の化合物は、以下に述べる方法の
いずれかにより製造することができる。 (A) Ｚが式―COY₁、―SO₃Y₂、―PO（OY₃）₂、

【式】又は

【式】を表わす場 合の式（）の化合物〔式（―Ａ）の化合物
という〕の製造： 式（―Ａ）の化合物は、下記式 式中、R₁，R₂，R₃，ｍ及びｎは前記の意味
を有し；Ｍは水素原子又はアルカリ金属（例え
ば、ナトリウム、カリウム）を表わす、 の化合物を下記式 Z₁―X₁ （） 式中、Z₁は式―COY₁、―SO₃Y₂、―PO
（OY₃）₂、

【式】及び

【式】か らなる群より選ばれる１価の基を表わし；X₁
はハロゲン原子、殊に塩素原子であり；Y₁，
Y₂，Y₃，Y₄，Y₅，Y₆，Y₇及びY₈は前記の意
味を有する、ただし、これらの基（Y₁〜Y₈）
が上記式（）中の―OMと反応しうる活性基
を含有する場合には、それらの活性基は容易に
離脱しうる通常の保護基で一時的に保護されて
いるものとする、の化合物と、上記式（）に
おいてＭが水素原子である場合には必要に応じ
てアルカリの存在下に、反応させることにより
製造することができる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反
応は、溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒、例
えばメタノール、エタノールの如きアルコール
類；ベンゼン、トルエンの如き芳香族炭化水素
類；テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドの如きアミド類；ジメチルスルキシ
ド；ピリジン等の中において行なわれる。 Z₁が式

【式】の基を表わす場合の 式（）の化合物と式（）の化合物に際して
は、一般に、Ｍがアルカリ金属を表わす場合の
式（）の化合物を原料として使用するか、さ
もなくアルカリの存在下に反応を行なうことが
重要であるが、その他の場合には特に制約はな
く、Ｍが水素原子である場合の式（）の化合
物を式（）の化合物と直接反応させることも
可能である。ここで使用しうるアルカリとして
は、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化ア
ルカリ金属；ナトリウムメトキシドの如きアル
カリ金属アルコキシド；ナトリウムアミド等が
挙げられ、これらアルカリは式（）の化合物
１モル当り少なくとも１当量、好ましくは１〜
1.5当量の割合で使用するのが有利である。 上記反応の温度は臨界的ではなく、用いる出
発原料の種類等に応じて広範に変えうるが、一
般には−15℃乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくは０℃乃至反応混合物の還流温度間の温度
が適している。 また、式（）の化合物の使用量も臨界的で
はないが、一般には式（）の化合物１モル当
り少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル、
さらに好ましくは１〜1.5モルの範囲内で使用
するのが有利である。 出発原料として使用する上記式（）の化合
物はそれ自体公知の化合物である（特開昭56―
7760号公報参照）か、或いは該公知の化合物と
同様の方法で合成することができる。 なお、Ｚが式

【式】の基を表わし 且つY₇とY₈とが一緒になつてテトラメチレン
基を表わす場合、すなわちＺがテトラヒドロピ
ラニル基

【式】である場合の前記式 （―Ａ）の化合物は、後記実施例41において
詳述する如く、上記式（）の化合物をジヒド
ロピラン

【式】と反応させることによ つても製造することができる。 (B) Ｚが式―COY₁の基を表わし、そしてY₁がア
ミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を表わす場
合の式（）の化合物〔式（―Ｂ）の化合物
という〕の製造： 式（―Ｂ）の化合物は、下記式 式中、R₆は低級アルキル基を表わし、R₁，
R₂，R₃，ｍ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物をアンモニア又はジ低級アルキルアミ
ンと反応させることにより製造することができ
る。 式（）の化合物のアンモニア又は該アミン
によるアミド化はそれ自体公知の方法に従つて
行なうことができる。例えば、該アミド化は無
溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性溶媒中、例えば水；メタノール、エタノー
ルの如きアルコール類；ベンゼン、トルエン、
キシレンの如き芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ダ
イグライムの如きエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド
類；ジクロロメタン、クロロホルムの如きハロ
ゲン化炭化水素類；エチレングリコール、グリ
セリンなどの高沸点アルコール類；ジメチルス
ルホキシドなどの中で行なうのが好ましい。反
応温度及び圧力には特に制約はなく、使用する
原料物質等に応じて広範に変化させることがで
きるが、通常反応温度は約−20℃乃至反応混合
物の還流温度、好ましくは０℃乃至180℃であ
り、圧力は有利には常圧である。 上記アミド化反応において、式（）の化合
物に対するアンモニア又はアミンの使用量は臨
界的ではなく、用いるアンモニア又はアミンの
種類に応じて広範に変えうるが、一般には、式
（）の化合物１モル当りアンモニア又はアミ
ンを少なくとも１モル、好ましくは１〜10モ
ル、さらに好ましくは１〜２モル範囲内で使用
するのが有利である。 上記アミド化反応において出発原料として使
用される式（）の化合物は前(A)項に記載に方
法により合成することができる。 (C) Ｚが を表わす場合の式（）の化合物〔式（―
Ｃ）の化合物という〕の製造： 式（―Ｃ）の化合物は、下記式 式中、R₁，R₂，R₃及びｍは前記の意味を有
する、 のアミン又はその反応性優導体（例えば、フオ
スフアゾ化合物）を下記式HOOC―（CH₂―）_oＯ
―（CH₂―）_oCOOH （） 式中、ｎは前記の意味を有する、 のジカルボン酸又はその反応性誘導体（例え
ば、酸クロリド、エステル、混合酸無水物、活
性アミド、酸アジドなど）と反応させることに
より製造することができる。 式（）のアミン又はその反応性誘導体と式
（）のジカルボン酸又はその反応性誘導体と
の反応はそれ自体公知のアミド化反応に準じて
行なうことができる。例えば、該アミド化反応
は溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒、例えば
ベンゼン、トルエンの如き芳香族炭化水素類；
テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテ
ル類；ジメチルホルムアミドの如きアミド類；
クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類；ジ
メチルスルホキシド等の中において、一般に−
20℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０
℃乃至200℃間の温度において行なうことがで
きる。 式（）のアミン又はその反応性誘導体の使
用量は臨界的ではなく、用いる出発原料の種類
等に応じて広範に変えうるが、一般には式
（）のジカルボン酸又はその反応性誘導体１
モル当り少なくとも２モル、好ましくは２〜４
モル、さらに好ましくは２〜2.5モルの範囲内
で使用するのが有利である。 また、上記のアミド化反応は常法のように、
ジシクロヘキシルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾール、ルイス酸の如き縮合剤の存在下に
行なつてもよい。 上記アミド化反応において出発原料として使
用される式（）のアミンはそれ自体公知の化
合物である（特開昭56―7760号公報参照）か、
或いは該公知の化合物と同様にして合成するこ
とができる。 (D) さらに、特殊な場合として、Ｚが３―カルボ
キシプロピオニル基又はＯ―カルボキシアロイ
ル基を表わす場合の式（）の化合物は、後記
実施例17及び18に示すように、式（）の化合
物を無水コハク酸又は

【式】（ここで ArはＯ―アリーレン基を表わす）と反応させ
ることによつても製造することができる。 以上述べた種々の方法により製造される前記式
（）の化合物は、対応する塩に変えることがで
きる。造塩反応はそれ自体公知の方法に従い、式
（）の化合物を前記した如き無機酸又は有機酸
で処理することにより容易で行なうことができ
る。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。 以上に説明した本発明の式（）で表わされる
フエノキシアルキルアミン誘導体及びその塩は、
優れたヒスタミンH₂受容体拮抗作用にもとずく
持続性のある胃酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起
因する疾病、たとえば胃又は十二指腸潰瘍の治療
に極めて有用な化合物である。 本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH₂受容体活抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。 化合物 Ａ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―３―カルボキシ
プロピオニルオキシアセトアミド、 Ｂ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―４―ニトロフエ
ニルアセトキシアセトアミド、 Ｃ：Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼピニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―２―（３
―ベンゾイルフエニル）プロピオニルオキシア
セトアミド、 Ｄ：Ｎ―〔３―〔３―（３―メチル―１―ピペリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―３―
アセチルプロピオニルオキシアセトアミド、 Ｅ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕シンナモイルオキ
シアセトアミド、 Ｆ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕シクロヘキサンカ
ルボニルオキシアセトアミド、 Ｇ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―１―ナフトイル
オキシアセトアミド Ｈ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ヒペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―４―メチルベン
ゾイルオキシアセトアミド、 Ｉ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―２―メトキシベ
ンゾイルオキシアセトアミド、 Ｊ：Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼピニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―４―ジメ
チルアミノベンゾイルオキシアセトアミド、 Ｋ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕アセチルサリチロ
イルオキシアセトアミド、 Ｌ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕エトキシカルボニ
ルオキシアセトアミド、 Ｍ：Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼピニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕メトキシカ
ルボニルオキシアセトアミド、 Ｎ：Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼピニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕イソプロピ
ルオキシカルボニルオキシアセトアミド、 Ｃ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―３―メトキシカ
ルボニルオキシプロピオンアミド、 Ｐ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕ニコチノイルオキ
シアセトアミド、 Ｑ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―２―フロイルオ
キシアセトアミド、 Ｒ：Ｎ―〔４―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕ブチル〕―４―テノイルオキ
シブタンアミド、 Ｓ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―２―テトラヒド
ロピラニルオキシアセトアミド、 Ｔ：Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―２―メトキシエ
トキシメトキシアセトアミド、 Ｕ：オキシジ―〔Ｎ〔３―〔３―（１―ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アセトア
ミド〕、 (1) モルモツト右心房標本によるヒスタミンH₂
受容体拮抗作用の測定 ハートレイ系モルモツト（雄：400〜550ｇ）を
頭部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素を飽
和したタイロード液内で右心房を剥離し、その両
端に絹糸をつけた。36℃に保つたタイロード液を
含有し、混合ガス（O₂95％：CO₂5％）を通気し
ているマグヌス管（25ml）内に、両端につけた絹
糸を用い張力700mgで心房を懸垂した。心房の収
縮運動をフオース・デイスプレイスメント・トラ
ンスジユーサー（Force―dis―placement―
transducer）により記録し、心摶数を算出した。 ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下同
じ）を、添加量の対数値が1/2の等間隔となる用
量で、心摶数増加の最大反応が得られるまで、１
×10^-8M〜１×10^-4M濃度で累加的にマグヌス管
内に加え、ヒスタミンの用量反応曲線（Dose―
response curve）を得た。マグヌス管内を数回
洗浄し、心房を１時間安定させた後再び前述の操
作を繰り返し、ヒスタミンの用量反応曲線を得
た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を50分間安
定させた。次いで、試験化合物（１×10^-5M）を
マグヌス管内に加え、20分後に試験化合物存在下
におけるヒスタミンの用量反応曲線を得た。 第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３回
目の試験化合物存在下のヒスタミンの用量反応曲
線から、J.M.Van Rossumの方法（Arch.int.
Pharmacodyn.，143，299，1963）により、各試
験化合物のPA₂値（一定反応をおこすのに要する
マグヌス管内のヒスタミン濃度を２倍にするのに
必要な、試験化合物のモル濃度の対数値の負数
（negative logarithm））を算出した。その結果
を下記表―１に示す。 表―１ 化合物 PA₂ Ａ 6.16 Ｂ 6.54 Ｃ 6.55 Ｄ 6.02 Ｅ 6.58 Ｆ 6.82 Ｇ 6.31 Ｈ 6.69 Ｉ 6.53 Ｊ 6.25 Ｋ 6.60 Ｌ 6.61 Ｍ 6.67 Ｎ 6.48 Ｏ 6.04 Ｐ 6.38 Ｑ 6.89 Ｒ 6.86 Ｓ 6.34 Ｔ 6.18 Ｕ 6.72 かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に
対する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）することができるが、特に経口投与が
好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、ｐ―ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プロ
ピレングリコール、ワセリン、カーボワツクス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬
剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有する
こともできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg／Kg、好適
には、0.5〜50mg／Kgとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に
応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限
よりも多い量を投与することももちろん可能であ
る。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与
することができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（215mg）をクロロホルム（１ml）に溶解した。シ
クロヘキサンカルポニルクロリド（150mg）を室
温で滴下したのち、室温で３時間撹拌した。反応
混合物に冷水および水酸化ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗
生成物をシリカゲルを用いたTLC〔展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール（９：１）〕にて分離精
製して、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕シクロヘキサンカ
ルボニルオキシアセトアミド（210mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1740，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.6（23H、多重線）、
3.42（2H、一重線）、3.49（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、4.01（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.51（2H、
一重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 ２ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにシンナモイルクロリド（140mg）
を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕シンナモイルオキシアセトアミド
（170mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1720，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.6（12H、多重線）、
3.41（2H、一重線）、3.55（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、4.06（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.68（2H、
一重線）、6.44（1H、二重線、Ｊ＝17Hz）、6.6〜
7.4（10H、多重線）、7.73（1H、二重線、Ｊ＝17
Hz）。 実施例 ３ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにミリストイルクロリド（220mg）
を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ミリストイルオキシアセトアミド
（230mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；0.7〜2.6（39H、多重線）、
3.46（2H、一重線）、3.54（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、4.05（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.53（2H、
一重線）、6.55（1H、広巾一重線）、6.6〜7.4（4H、
多重線）。 実施例 ４ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにフエニルアセチルクロリド
（116mg）を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ
―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕フエニルアセトキシアセトア
ミド（170mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.7（6H、多重線）、
1.86（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、3.36（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.42（2H、
一重線）、3.66（2H、一重線）、3.92（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、4.52（2H、一重線）、6.30（1H、広巾
一重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）、7.23（5H、一
重線）。 実施例 ５ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに４―ニトロフエニルアセチルク
ロリド（160mg）を用い、実施例１と同様に操作
して、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―４―ニトロフエニ
ルアセトキシアセトアミド（220mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1660，1515，1345。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.7（6H、多重線）、
1.97（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、3.44（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.45（2H、
一重線）、3.81（2H、一重線）、4.01（2H、三重
線）、4.58（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、多重
線）、7.38（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、8.09（2H、
二重線、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ６ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに４―クロロブチリルクロリド
（150mg）を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ
―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕―４―クロロブチリルオキシ
アセトアミド（210mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.8（16H、多重線）、
3.45（2H、一重線）、3.46（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、3.55（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.02（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、4.53（2H、一重線）、6.6〜
7.4（5H、多重線）。 実施例 ７ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに４―メチルベンゾイルクロリド
（160mg）を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ
―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕―４―メチルベンゾイルオキ
シアセトアミド（270mg）を得た。 融点；79.2〜80.7℃。 IR（KBr―disk，cm^-1）；1725，1655。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.6（12H、多重線）、
2.40（3H、一重線）、3.40（2H、一重線）、3.55
（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、4.04（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、4.77（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、
多重線）、7.18（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.90
（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ８ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに１―ナフトイルクロリド（180
mg）を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ―
〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕―１―ナフトイルオキシアセト
アミド（175mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1725，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.7（6H、多重線）
1.96（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.1〜2.5（4H、多
重線）、3.32（2H、一重線）、3.47（2H、四重線、
Ｊ＝６Hz）、3.97（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.80
（2H、一重線）、6.4〜9.0（12H、多重線）。 実施例 ９ 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに２―メトキシベンゾイルクロリ
ド（170mg）を用い、実施例１と同様に操作して、
Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕―２―メトキシベンゾイル
オキシアセトアミド（255mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1725，1675。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.7（6H、多重線）、
2.01（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.1〜2.6（4H、多
重線）、3.37（2H、一重線）、3.53（2H、四重線、
Ｊ＝６Hz）、3.78（3H、一重線）、4.01（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、4.74（2H、一重線）、6.5〜8.0
（9H、多重線）。 実施例 10 実施例１において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
（１―パーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（120mg）を
用い、シクロヘキサンカルボニルクロリドの代り
に４―ジメチルアミノペンゾイルクロリド（140
mg）を用いて、実施例１と同様に操作して、Ｎ―
〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼピニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕―４―ジメチルアミノベ
ンゾイルオキシアセトアミド（90mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1710，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.7（8H、多重線）、
2.00（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.4〜2.9（4H、多
重線）、3.00（6H、一重線）、3.52（2H、四重線、
Ｊ＝６Hz）、6.58（2H、一重線）、4.02（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、4.71（2H、一重線）、6.53（2H、
二重線、Ｊ＝９Hz）、6.6〜7.4（5H、多重線）、
7.85（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）。 実施例 11 実施例１において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りに、Ｎ―〔３―〔３―
〔１―（１―ピロリジニル）プロピル〕フエノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（20mg）
を用い、シクロヘキサンカルボニルクロリドの代
りに４―シアノベンゾイルクロリド（30mg）を用
いて、実施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―〔１―（１―ピロリジニル）プロピル〕フ
エノキシ〕プロピル〕―４―シアノベンゾイルオ
キシアセトアミド（17.7mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；2215，1735，1675。 NMR（CDCl₃，δ）；0.67（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.4〜2.9（12H、多重線）、3.02（1H、二重
二重線、Ｊ＝10Hz，Ｊ＝５Hz）、3.56（2H、四重
線、Ｊ＝６Hz）、4.08（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
4.84（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、多重線）、7.66
（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、8.14（2H、二重線、
Ｊ＝９Hz）。 出発物質として使用したＮ―〔３―〔３―〔１
―（１―ピペリジニル）プロピル〕フエノキシ〕
プロピル〕ヒドロキシアセトアミドは以下の操作
によつて合成された。 工程(A) ３―ヒドロキシプロピオフエノン（1.0
ｇ）、ピロリジン（1.1ml）、エタノール（ml）
および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.34
ｇ）の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混
合物を塩酸酸性とし、酢酸エチルで洗つたの
ち、水層を分離してアンモニア水を加えて塩基
性とし、析出した油状物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、３―
〔１―〔１―ピロリジニル）プロピル〕フエノ
ール（650mgを得た。 NMR（CDCl₃，δ）；0.63（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.4〜2.1（6H、多重線）、2.1〜2.9（4H、多
重線）、2.94（1H、二重二重線、Ｊ＝10Hz，Ｊ＝
５Hz）、6.6〜7.4（4H、多重線）、7.32（1H、一重
線）。 工程(B) ３―〔１―（１―ピロリジニル）プロピ
ル〕フエノール（500mg）を乾燥ジメチルスル
ホキシド（３mg）に溶解したものを、50％水素
化ナトリウム（200mg）の乾燥ジメチルスルホ
キシド（３ml）の懸濁液に、水冷撹拌下に徐々
に滴下した。滴下後、室温で１時間撹拌した
後、Ｎ―（３―クロロプロピル）アセトアミド
（500mg）を加えた。100℃で１時間反応後、氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いた
TLC〔展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（９：１）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―〔３―
〔１―（１―ピロリジニル）プロピル〕フエノ
キシ〕プロピル〕アセトアミド（660mg）を得
た。 IR（液膜、cm^-1）；1650。 NMR（CDCl₃，δ）；0.67（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.4〜2.9（12H、多重線）、1.98（3H、一重
線）、2.95（1H、二重二重線、Ｊ＝10Hz，Ｊ＝５
Hz）、3.43（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、4.02（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、6.05（1H、広巾一重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 工程(C) Ｎ―〔３―〔３―〔１―（１―ピロリジ
ニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピル〕アセ
トアミド（500mg）および40％硫酸水溶液（1.5
ml）の混合物を17時間加熱還流した。冷却後、
水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、
エーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、Ｎ―
〔３―〔３―〔１―（１―ピペリジニル）プロ
ピル〕フエノキシ〕プロピルアミノ（395mg）
を得た。 NMR（CDCl₃，δ）；0.67（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.3〜3.1（13H、多重線）、2.90（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、4.02（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
6.6〜7.4（4H、多重線）。 工程(D) Ｎ―〔３―〔３―〔１―（１―ピロリジ
ニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピルアミン
（200mg）およびグリコール酸（64mg）の混合物
に窒素ガスを吹き込みながら200℃で２時間加
熱した。冷却後生成物をクロロホルムに溶解
し、アンモニア水で洗浄した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、シリカゲルを用いたTLC〔展開溶媒；クロ
ロホルム；メタノール（４：１）〕で分離精製
して、Ｎ―〔３―〔３―〔１―（１―ピロリジ
ニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミド（138mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1655。 NMR（CDCl₃，δ）；0.67（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.4〜2.9（12H、多重線）、2.95（1H、二重
二重線、Ｊ＝10Hz，Ｊ＝５Hz）、3.52（2H、四重
線、Ｊ＝６Hz）、4.04（2H、一重線）、4.08（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 実施例 12 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにニコチノイルクロリド（140mg）
を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ニコチノイルオキシアセトアミド
（150mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1735，1660。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.6（12H、多重線）、
3.40（2H、一重線）、3.54（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、4.03（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.80（2H、
一重線）、6.6〜9.3（9H、多重線）。 実施例 13 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに２―フロイルクロリド（130mg）
を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕―２―フロイルオキシアセトアミド
（250mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1730，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.9（6H、多重線）、
2.02（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.1〜2.7（4H、多
重線）、3.42（2H、一重線）、3.54（2H、四重線、
Ｊ＝６Hz）、4.05（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.74
（2H、一重線）、6.4〜7.6（8H、多重線）。 実施例 14 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに６―キノリンカルボニルクロリ
ド（200mg）を用い、実施例１と同様に操作して、
Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕―６―キノリンカルボニル
オキシアセトアミド（190mg）を得た。 融点；86.2〜88.2℃。 IR（KBr―disk，cm^-1）；1725，1655。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.7（12H、多重線）、
3.30（2H、一重線）、3.57（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、4.06（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.88（2H、
一重線）、6.5〜9.1（11H、多重線）。 実施例 15 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに１―（４―メチルフエニル）―
５―イソキノリルアセチルクロリド（200mg）を
用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕―１―（４―メチルフエニル）―５―
イソキノリルアセトキシアセトアミド（190mg）
を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1755，1657。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.7（12H、多重線）、
2.47（3H、一重線）、3.35（2H、四重線、Ｊ＝６
Hz）、3.53（2H、一重線）3.93（2H、三重線、Ｊ＝
６Hz）、4.69（2H、一重線）、6.12（1H、広巾一重
線）、6.6〜8.8（13H、多重線）。 実施例 16 実施例１において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔４―〔３―
（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕ブチル〕
―４―ヒドロキシブタンアミド（50mg）を用い、
シクロヘキサンカルボニルクロリドの代りにテノ
イルクロリド（50mg）用いて、実施例１と同様に
操作して、Ｎ―〔４―〔３―（１―ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕ブチル〕―４―テノイルオ
キシブタンアミド（45mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1705，1640。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜2.6（18H、多重線）、
3.29（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.45（2H、一重
線）、3.94（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.30（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、6.04（1H、広巾一重線）、6.6
〜7.9（7H、多重線）。 出発物質として使用したＮ―〔４―〔３―（１
―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕ブチル〕―
４―ヒドロキシブタンアミドは以下の操作によつ
て合成された。 エタノール（１ml）中で４―〔３―（１―ピペ
リジニルメチル）フエノキシブチルアミン（100
mg）とγ―ブチロラクトン（66mg）を７時間加熱
還流したのち、シリカゲルを用いたTLC〔展開溶
媒；クロロホルム：メタノール（９：１）〕で分
離精製して、Ｎ―〔４―〔３―（１―ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕ブチル〕―４―ヒドロキ
シブタンアミド（90mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1640。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜2.6（18H、多重線）、
3.28（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.44（2H、一重
線）、3.63（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、3.96（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、4.04（1H、一重線）、6.5〜
7.4（5H、多重線）。 実施例 17 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（180mg）、無水フタル酸（87mg）、クロロホルム
（１ml）およびトリエチルアミン（0.2ml）の混合
物を100℃で１時間加熱した。冷却後、水を加え、
生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を無水酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、シリカゲルを用いたTLC〔展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール（４：１）〕で分離精製して、
Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕―２―カルボキシベンゾイ
ルオキシアセトアミド（150mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1725，1655。 NMR（CD₃OD，δ）；1.3〜2.1（6H、多重線）、
2.02（1H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.8〜3.2（4H、多
重線）、3.44（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.06（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、4.09（2H、一重線）、4.68
（2H、一重線）、6.6〜7.9（8H、多重線）。 実施例 18 実施例17において、無水フタル酸の代りに無水
コハク酸（72mg）を用い、実施例17と同様に操作
して、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―３―カルボキシプ
ロピオニルオキシアセトアミド（125mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1735，1665。 NMR（CD₃OD，δ）；1.3〜2.1（6H、多重線），
1.89（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.57（4H、一重
線）、2.8〜3.2（4H、多重線）、3.41（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、3.98（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.09
（2H、一重線）、4.51（2H、一重線）、6.6〜7.4
（4H、多重線）。 実施例 19 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにアセチルサリチロイルクロリド
（240mg）を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ
―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕アセチルサリチロイルオキシ
アセトアミド（220mg）得た。 Mass（ｍ／ｚ）；468（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1760，1735，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（6H、多重線）、
2.00（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.30（3H、一重
線）、2.1〜2.6（4H、多重線）、3.42（2H、一重
線）、3.51（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、4.00（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、4.73（2H、一重線）、6.5〜
8.1（9H、多重線）。 実施例 20 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにエチルアジポイルクロリド
（150mg）を用い、実施例１と同様に操作して、Ｎ
―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕エチルアジポイルオキシアセ
トアミド（190mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1735，1660。 NMR（CDCl₃，δ）；1.23（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.3〜2.7（20H、多重線）、3.47（2H、一重
線）、3.52（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、4.04（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、4.11（2H、四重線、Ｊ＝７
Hz）、4.55（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、多重
線）。 実施例 21 実施例１において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
〔１―（１―ピロリジニル）エチル〕フエノキシ〕
プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（50mg）を用
い、シクロヘキサンカルボニルクロリドの代りに
アセチルサリチロイルクロリド（50mg）を用い
て、実施例１と同様に操作してＮ―〔３―〔３―
〔１―（１―ピペリジニル）エチル〕フエノキシ〕
プロピル〕アセチルサリチロイルオキシアセトア
ミド（35mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1760，1735，1675。 NMR（CDCl₃，δ）；1.44（3H、二重線、Ｊ＝
6.5Hz）、1.5〜3.0（10H、多重線）、2.30（3H、一重
線）、3.0〜3.8（2H、多重線）、4.03（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、4.74（2H、一重線）、6.5〜8.1（9H、
多重線）。 実施例 22 実施例１において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに２―（３―ベペゾイルフエニ
ル）プロピオニルクロリド（200mg）を用い、実
施例１と同様に操作して、Ｎ―〔３―〔３―（１
―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
―２―（３―ベンゾイルフエニル）プロピオニル
オキシアセトアミド（290mg）を得た。 Mass（ｍ／ｚ）；542（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1655。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.3（8H、多重線）、
1.56（3H、二重線、Ｊ＝７Hz）、2.5〜3.0（4H、多
重線）、3.39（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.72（2H、
一重線）、3.6〜4.1（1H、多重線）、3.99（2H、三
重線、Ｊ＝６Hz）、4.58（2H、一重線）、6.2〜7.9
（14H、多重線）。 実施例 23 実施例１において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
（１―パーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（200mg）を
用い、シクロヘキサンカルボニルクロリドの代り
に２―（３―ベンゾイルフエニル）プロピオニル
クロリド（220mg）を用いて、実施例１と同様に
操作して、Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロア
ゼピニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―２―
（３―ベンゾイルフエニル）プロピオニルオキシ
アセトアミド（230mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1655。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.2（10H、多重線）、
1.56（3H、二重線、Ｊ＝７Hz）、2.5〜3.0（4H、多
重線）3.40（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.72（2H、
一重線）、3.6〜4.1（1H、多重線）、3.98（2H、三
重線、Ｊ＝６Hz）、4.57（2H、一重線）、5.95（1H、
広巾一重線）、6.3〜7.9（13H、多重線）。 実施例 24 実施例１において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
（３―メチル―１―ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（100
mg）を用い、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに３―アセチルプロピオニルクロリド
（110mg）を用いて、実施例１と同様に操作して、
Ｎ―〔３―〔３―（３―メチル―１―ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―３―アセチ
ルプロピオニルオキシアセトアミド（65mg）を得
た。 Mass（ｍ／Ｚ）；418（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1720，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；0.82（3H、二重線、Ｊ＝
５Hz）、1.3〜3.0（15H、多重線）、2.13（3H、一重
線）、3.43（2H、一重線）、3.52（2H、四重線、Ｊ
＝６Hz）、4.02（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.58
（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 出発物質として使用したＮ―〔３―〔３―（３
―メチル―１―ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミドは以下の
操作によつて合成された。 工程(A) ３―ヒドロキシベンズアルデヒド（６
ｇ）、３―メチルピペリジン（12ml）およびメ
タノール（10ml）の混合物中へ水素化ホウ素ナ
トリウム（1.5ｇ）を室温にて撹拌下に除々に
加えた。室温で一時間反応したのち、塩化アン
モニウム水溶液を加えた。析出した結晶を取
し、水洗し、乾燥して、３―（３―メチル―１
―ピペリジニルメチル）フエノール（6.2ｇ）
を得た。 融点；159.9〜160.9℃。 NMR（DMSO―d₆，δ）；0.79（3H、二重線、
Ｊ＝５Hz）、1.0〜2.1（7H、多重線）、2.4〜3.0
（2H、多重線）、3.30（2H、一重線）、6.4〜7.2
（4H、多重線）。 工程(B) 実施例11の出発物質の合成工程(B)におい
て、３―〔１―（１―ピロリジニル）プロピ
ル〕フエノールの代りに３―（３―メチル―１
―ピペリジニルメチル）フエノール（500mg）
を用い、その他は同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（３―メチル―１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕アセトアミド（670mg）
を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1650。 NMR（CDCl₃，δ）；0.83（3H、二重線、Ｊ＝
５Hz）、1.3〜2.2（9H、多重線）、1.97（3H、一重
線）、2.6〜3.0（2H、多重線）、3.47（2H、一重
線）、3.52（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、4.03（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、6.35（1H、広巾一重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 工程(C) 実施例11の出発物質の合成工程(C)におい
てＮ―〔３―〔３―〔１―（１―ピペリジニ
ル）プロピル〕フエノキシ〕プロピル〕アセト
アミドの代りにＮ―〔３―〔３―（３―メチル
―１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕アセトアミド（520mg）を用い、その他
は同様に操作して、３―〔３―（３―メチル―
１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミン（405mg）を得た。 NMR（CDCl₃―D₂O、δ）；0.82（3H、二重線、
Ｊ＝５Hz）、1.2〜2.2（9H、多重線）、2.5〜3.0
（2H、多重線）、2.86（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、
3.41（2H、一重線）、4.01（2H、三重線、J6Hz）、
6.6〜7.4（4H、多重線）。 工程(D) 実施例11の出発物質の合成工程(D)におい
て、３―〔３―〔１―（１―ピロリジニル）プ
ロピル〕フエノキシ〕プロピルアミンの代りに
３―〔３―（３―メチル―１―ピペリジニルメ
チル）フエノキシ〕プロピルアミン（1.4ｇ）
を用い、その他は同様に操作して、Ｎ―〔３―
〔３―（３―メチル―１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミ
ド（1.35ｇ）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1655。 NMR（CDCl₃，δ）；0.83（3H、二重線、Ｊ＝
５Hz）、1.3〜2.3（9H、多重線）、2.6〜3.1（2H、多
重線）、3.42（2H、１重線）、3.49（2H、四重線、
Ｊ＝６Hz）、3.97（2H、一重線）、4.06（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、4.87（1H、広巾一重線）、6.6〜
7.4（5H、多重線）。 実施例 25 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（205mg）のピリジン（１ml）溶液中へ、氷冷水に
撹拌しながら、クロルギ酸エチル（120mg）を滴
下した。０℃で10分間撹拌したのち、氷水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去し、シリカゲルを用いたTLC〔展開溶
媒；クロロホルム：メタノール（19：１）〕で分
離精製して、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕エトキシカル
ボニルオキシアセトアミド（200mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1755，1675。 NMR（CDCl₃，δ）；1.30（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.3〜1.9（6H、多重線）、2.02（2H，五重
線），Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多重線）、3.48
（2H、一重線）、3.51（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、
4.04（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.22（2H、四重
線）Ｊ＝７Hz）、4.58（2H、一重線）、6.6〜7.4
（4H、多重線）。 実施例 26 実施例25において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
（１―パーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（140mg）を
用い、クロルギ酸エチルの代りにクロルギ酸メチ
ル（70mg）を用いて、実施例25と同様に操作し
て、Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼピニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕メトキシカル
ボニルオキシアセトアミド（90mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1755，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.4〜1.9（8H、多重線）、
2.02（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.6〜3.0（4H、多
重線）、3.54（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.71（2H、
一重線）、3.82（3H、一重線）、4.08（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、4.61（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、
多重線）。 実施例 27 実施例25において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
（１―パーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（140mg）を
用い、クロルギ酸エチルの代りにクロルギ酸イソ
プロピル（70mg）を用いて、実施例25と同様に操
作して、Ｎ―〔３―〔３―（１―パーヒドロアゼ
ピニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシアセトアミド（80
mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1750，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.31（6H、二重線、Ｊ＝
７Hz）、1.4〜1.9（8H、多重線）、2.01（2H，五重
線、Ｊ＝６Hz）、2.5〜2.9（4H、多重線）、3.54
（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.68（2H、一重線）、
4.08（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.58（2H、一重
線）、4.89（1H，七重線、Ｊ＝７Hz）、6.6〜7.4
（5H、多重線）。 実施例 28 実施例25において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―
（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕―３―ヒドロキシプロピオンアミド（70mg）
を用い、クロルギ酸エチルの代りにクロルギ酸メ
チル（40mg）を用いて、実施例25と同様に操作し
て、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕―３―メトキシカル
ボニルオキシプロピオンアミド（67mg）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.9（6H、多重線）、
1.98（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、2.52（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、3.43（2H、
一重線）、3.45（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.73
（3H、一重線）、4.02（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
4.40（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.30（1H、広巾一
重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 出発物質として使用したＮ―〔３―〔３―（１
―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
―３―ヒドロキシプロピオンアミドは以下の操作
によつて合成された。３―〔３―（１―ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン（550
mg）および３―ヒドロキシプロピオン酸（50％水
溶液、500mg）の混合物を200℃で２時間加熱し
た。シリカゲルを用いたTLC〔展開溶媒；アセト
ニトリル：２―プロパノール：アンモニア水
（９：１：0.5）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―
〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕―３―ヒドロキシプロピオンアミド
（230mg）を得た。 Mass（ｍ／Ｚ）；320（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1640。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜1.9（6H、多重線）、
1.97（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、2.41（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、3.43（2H、
一重線）、3.43（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.68
（1H、広巾一重線）、3.83（2H、二重線、Ｊ＝６
Hz）、4.04（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.5〜7.4
（5H、多重線）。 実施例 29 実施例25において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔４―〔３―
〔１―（１―ピペリジニル）プロピル〕フエノキ
シ〕ブチル〕ヒドロキシアセトアミド（30mg）を
用い、実施例25と同様に操作して、Ｎ―〔４―
〔３―〔１―（１―ピロリジニル）プロピル〕フ
エノキシ〕ブチル〕エトキシカルボニルオキシア
セトアミド（27mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1745，1660。 NMR（CDCl₃，δ）；0.69（3H、三重線、Ｊ＝
6.5Hz）、1.32（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、1.4〜2.9
（14H、多重線）、3.03（1H、二重二重線、Ｊ＝10
Hz，Ｊ＝５Hz）、3.39（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、
4.00（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.24（2H、四重
線、Ｊ＝７Hz）、4.59（2H、一重線）、6.40（1H、
広巾一重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 出発物質として使用したＮ―〔４―〔３―〔１
―ピロリジニル）プロピル〕フエノキシ〕ブチ
ル〕ヒドロキシアセトアミドは以下の操作によつ
て合成された。 工程(A) 実施例11の出発物質の合成工程(B)におい
て、Ｎ―（３―クロロプロピル）アセトアミド
の代りにＮ―ブロモブチルフタルイミド（825
mg）を用い、実施例11の出発物質の合成工程(B)
と同様に操作して、Ｎ―〔４―〔３―〔１―
（１―ピロリジニル）プロピル〕フエノキシ〕
ブチル〕フタルイミド（610mg）を得た。 工程(B) Ｎ―〔４―〔３―〔１―（１―ピロリジ
ニル）プロピル〕フエノキシ〕ブチル〕フタル
イミド（940mg）、抱水ヒドラジン（１ml）およ
びエタノール（２ml）の混合物の室温で12時間
放置した。減圧で留去し、生成物をクロロホル
ムに溶解し、沈殿を去した。液を減圧で留
去して、４―〔３―〔１―（１―ピペリジニ
ル）プロピル〕フエノキシ〕ブチルアミン
（520mg）を得た。 NMR（CD₃OD，δ）；0.63（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.4〜2.9（16H、多重線）、2.95（1H、二重
二重線、Ｊ＝10Hz，Ｊ＝５Hz）、3.97（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz），6.6〜7.5（4H、多重線）。 工程(C) ４―〔３―〔１―（１―ピロリジニル）
プロピル〕フエノキシ〕ブチルアミン（250mg）
およびグリコール酸（98mg）の混合物を200℃
で１時間加熱した。シリカゲルを用いたTLC
〔展開溶媒；クロロホルム：メタノール（４：
１）〕で分離精製して、Ｎ―〔４―〔３―〔１
―（１―ピペリジニル）プロピル〕フノキシ〕
ブチル〕ヒドロキシアセトアミド（158mg）を
得た。 IR（液膜、cm^-1）；1650。 実施例 30 実施例25において、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―ジ
メチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒ
ドロキシアセトアミド（70mg）を用い、クロルギ
酸エチルの代りにクロルギ酸メチル（70mg）を用
いて、実施例25と同様に操作して、Ｎ―〔３―
（３―ジメチルアミノメチルフエノキシ〕プロピ
ル〕メトキシカルボニルオキシアセトアミド（65
mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1760，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；2.01（2H，五重線、Ｊ＝
６Hz）、2.24（6H、一重線）、3.38（2H、一重線）、
3.53（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.81（3H，１重
線）、4.04（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.59（2H、
一重線）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 出発物質として使用したＮ―〔３―（３―ジメ
チルアミノメチルフエノキシ〕プロピル〕ヒドロ
キシアセトアミドは以下の操作によつて合成され
た。 Ｎ―〔３―（３―ジメチルアミノメチルフエノ
キシ〕プロピル〕ベンジルオキシアセトアミド
（120mg）；３％塩化水素―エタノール（５ml）お
よび５％パラジウム炭素（50mg）の混合物を室温
常圧下で８時間接触水素化した。パラジウム炭素
を去し、液にアンモニア水を加えて塩基性と
し、生成物を酢酸エチルで抽出後酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、Ｎ―〔３―（３―ジメチルアミノメチルフエ
ノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（60
mg）を得た。 IR（CDCl₃，δ）；1.98（2H，五重線、Ｊ＝６
Hz）、2.23（6H、一重線）、3.38（2H、一重線）、
3.47（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.95（1H、広巾一
重線）、3.98（2H、一重線）、4.08（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 実施例 31 実施例25においてＮ―〔３―〔３―（１―ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロ
キシアセトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―（４
―メチル―１―ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（100mg）
を用い、クロルギ酸エチルの代りにベンジルオキ
シカルボニルクロリド（100mg）を用いて、実施
例25と同様に操作して、Ｎ―〔３―〔３―（４―
メチル―１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ベンジルオキシカルボニルオキシアセ
トアミド（95mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1755，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；0.92（3H、広巾二重線、
Ｊ＝３Hz）、1.0〜2.3（9H、多重線）、2.6〜3.1
（2H、多重線）、3.44（2H、一重線）、3.51（2H、
四重線、Ｊ＝６Hz）、4.03（2H、三重線、Ｊ＝６
Hz）、4.59（2H、一重線）、5.17（2H、一重線）、
6.6〜7.4（5H、多重線）、7.35（5H、一重線）。 出発物質として使用したＮ―〔３―〔３―（４
―メチル―１―ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミドは以下の
操作によつて合成された。実施例30の出発物質の
合成において、Ｎ―〔３―（３―ジメチルアミノ
メチルフエノキシ〕プロピル〕ベンジルオキシア
セトアミドの代りにＮ―〔３―〔３―（４―メチ
ル―１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕ベンジルオキシアセトアミド（140mg）を
用い、その他は同様に操作して、Ｎ―〔３―〔３
―（４―メチル―１―ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド（80
mg）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）；0.91（3H、広巾二重線、
Ｊ＝３Hz）、1.0〜2.8（9H、多重線）、2.6〜3.1
（2H、多重線）、3.42（2H、一重線）、3.48（2H、
四重線、Ｊ＝６Hz）、3.98（2H、一重線）、4.05
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.66（1H、広巾一重
線）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 実施例 32 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕エトキシカルボニルオキ
シアセトアミド（100mg）、エタノール（１ml）お
よび濃アンモニア水（１ml）の混合物を室温で10
分間撹拌した。生成物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧で留去し、シリカゲルを用いた
TLC〔展開溶媒；クロロホルム；メタノール
（９：１）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―〔３―
（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイルオキシアセトアミド（65mg）を
得た。 Mass（ｍ／Ｚ）；349（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1715，1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（6H、多重線）、
1.96（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.1〜2.7（4H、多
重線）、3.35（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.48（2H、
一重線）、4.00（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.48
（2H、一重線）、6.02（1H、広巾一重線）、6.6
（2H、広巾一重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 33 実施例32において、濃アンモニア水の代りにジ
メチルアミン水溶液（１ml）を用い、実施例32と
同様に操作して、Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―N′，
N′―ジメチルカルバモイルオキシアセトアミド
（40mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1725，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（6H、多重線）、
1.99（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、2.93（6H、一重線）、3.39（4H、四重線、
Ｊ＝６Hz）、3.44（2H、一重線），4.01（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、4.65（2H、一重線）、5.60（1H、
広巾一重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 34 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（130mg）、ジエチルクロルホスフエート（130mg）
およびピリジン（１ml）の混合物を室温で12時間
撹拌した。反応混合物に水および水酸化カリウム
水溶液を加え、生物をクロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧で留去し、シリカゲルを用
いたTLC〔展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（９：１）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―〔３―
（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕ジエトキシホスホリルオキシアセトアミド
（95mg）を得た。 Mass（ｍ／Ｚ）；442（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1680。 NMR（CDCl₃，δ）；1.32（6H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.3〜1.9（6H、多重線）、2.01（2H，五重
線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多重線）、3.45
（2H、一重線）、3.52（2H、四重線、Ｊ＝６Hz）、
3.8〜4.5（8H、多重線）、6.6〜7.4（5H）多重線）。 実施例 35 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（150mg）およびトリエチルアミン（0.2ml）のク
ロロホルム（１ml）溶液中に氷冷撹拌下クロルス
ルホン酸（0.2ml）を滴下した。０℃で10分撹拌
したのち、水を加え、生成物をクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いた
TLC〔展開溶媒、クロロホルム：メタノール
（９：１）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―〔３―
（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕スルホキシアセトアミド（95mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1660。 NMR（CDCl₃，δ）；1.3〜2.4（8H、多重線）、
2.9〜3.2（6H、多重線）、4.14（2H、三重線、Ｊ＝
６Hz）、4.15（2H、一重線）、4.52（2H、一重線）、
4.88（1H、広巾一重線）、6.7〜7.8（4H、多重線）。 実施例 36 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（255mg）を乾燥テトラヒドロフラン（１ml）に溶
解したものを、60％水素化ナトリウム（40mg）の
乾燥テトラヒドロフラン（１ml）懸濁液に、氷冷
撹拌下に徐々に滴下した。滴下後、室温で１時間
撹拌した後、２―メトキシエトキシメチルクロリ
ド（120mg）を加え、氷冷下に30分間撹拌した。
反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いたTLC
〔展開溶媒；クロロホルム：メタノール（９：
１）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―〔３―（１―
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕―
２―メトキシエトキシメトキシアセトアミド
（270mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1670。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（6H、多重線）、
2.01（2H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、3.37（3H、一重線、3.3〜3.8（6H、多重
線）、3.46（2H、一重線）、4.05（2H、三重線、Ｊ
＝６Hz）、4.06（2H、一重線）、4.75（2H、一重
線）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 実施例37 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（130mg）、ジヒドロピラン（200mg）、パラトルエ
ンスルホン酸（70mg）および塩化メチレン（１
ml）の混合物を室温で90分撹拌した。水酸化カリ
ウム水溶液を加え、塩基性とし、生成物をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲル
を用いたTLC〔展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール（９：１）〕で分離精製して、 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕―２―テトラヒドロピラ
ニルオキシアセトアミド（80mg）を得た。 Mass（ｍ／Ｚ）；390（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜2.2（12H、多重線）、
2.02（2H、五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多
重線）、3.2〜4.3（6H、多重線）、3.46（2H、一重
線）、4.04（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.56（1H、
多重線）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 実施例 38 Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
（140mg）、ｔ―ブチルジメチルシリルクロリド
（100mg）およびピリジン（１ml）の混合物を室温
で12時間撹拌した。反応混合物に水および水酸化
カカリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを
用いたTLC〔展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル（19：１）〕で分離精製して、Ｎ―〔３―〔３
―（１―ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシアセト
アミド（140mg）を得た。 IR（液膜、cm^-1）；1680。 NMR（CDCl₃，δ）；0.11（6H、一重線）、0.90
（9H、一重線）、1.3〜1.9（6H、多重線）、2.01
（2H、五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6（4H、多重
線）、3.49（2H、一重線）、3.52（2H、四重線、Ｊ
＝６Hz）、4.02（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.08
（2H、一重線）、6.6〜7.4（5H、多重線）。 実施例 39 ３―〔３―（１―ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミン（270mg、およびジグリコ
ール酸（75mg）の混合物を200℃で2.5時間加熱し
た。反応混合物をクロロホルムに溶解し、水酸化
カリウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリ
カゲルを用いたTLC〔展開溶媒；クロロホルム：
メタノール（４：１）〕で分離精製して、オキシ
ジ―Ｎ―〔３―〔３―（１―ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕アセトアミド〕（260
mg）を得た。 Mass（ｍ／Ｚ）；594（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1660。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（12H、多重線）、
1.97（4H、五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.7（8H、多
重線）、3.45（4H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.46（4H、
一重線）、4.00（4H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.03
（4H、一重線）、6.6〜7.4（10H、多重線）。 実施例 40 実施例39において３―〔３―（１―ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピルアミノの代りに
Ｎ―〔３―〔３―（３―メチル―１―ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン（290mg）
を用い、実施例39と同様に操作して、オキシジ―
〔Ｎ―〔３―〔３―（３―メチル―１―ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アセトアミ
ド〕（270mg）を得た。 Mass（ｍ／Ｚ）；622（M⁺）。 IR（液膜、cm^-1）；1660。 NMR（CDCl₃，δ）；0.83（6H、二重線、Ｊ＝
５Hz）、1.0〜2.3（18H、多重線）、2.3〜3.1（4H、
多重線）、3.45（4H、四重線、Ｊ＝６Hz）、3.46
（4H、一重線）、4.00（4H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
4.02（4H、一重線）、6.6〜7.4（10H、多重線）。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。 実施例Ａ：カプセル剤 １カプセル当り50mg及び100mgの活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。 処方１―ａ 50mgカプセル mg／カプセル 活性成分 50 粉末乳糖 100 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 50 200mg 処方１―ｂ 100mgカプセル mg／カプセル 活性成分 100 粉末乳糖 200 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100 400mg 製造方法は以下の通りである。 粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムの混合粉末に、活性成分を加え練合する。これ
を乾燥させ、良く粉砕した後カプセルに充填す
る。 実施例Ｂ：注射液 活性成分 20mg ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 1.2mg 塩化ナトリウム 6.0mg 注射用蒸留水を加え全体を１mlとする。 製造方法は以下の通りである。 注射用蒸留水にｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に、活性成分と塩化ナトリウム
を加えた後、希塩酸を加えPH7.0付近に調整する。
この溶液をメンブランフイルター（0.2ミクロン）
で無菌過し、アンプルに充填熔封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 R₁及びR₂はそれぞれ独立に低級アルキル基を
   表わすか、或いはR₁及びR₂はこれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になつて、さらに低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい５〜７員の含窒素複
   素環を形成し； R₃は水素原子又は低級アルキル基を表わし； ｍは３又は４であり； ｎは１〜３の整数であり； Ｚは下記式 ―COY₁、―SO₃Y₂、―PO（OY₃）₂、 【式】及び からなる群より選ばれる１価の基を表わし、 ここで、 Y₁はトリデシル基、置換された低級アルキル
   基［ここで、置換基はハロゲン原子、フエニル
   基、ニトロフエニル基、ベンゾイルフエニル基、
   カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低
   級アルカノイル基、又は１―（４―メチルフエニ
   ル）イソキノリン―５―イル基である］、スチリ
   ル基、シクロヘキシル基、ナフチル基、置換され
   たフエニル基［ここで、置換基は低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ
   基、低級アルカノイルオキシ基又はジメチルアミ
   ノ基である］、低級アルコキシ基、ベンジルオキ
   シ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ピリ
   ジル基、フラニル基、キノリル基又はチエニル基
   を表わし； Y₂及びY₃はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
   ル基を表わし； Y₄、Y₅及びY₆はそれぞれ独立に低級アルキル
   基を表わし； Y₇は水素原子を表わし且つY₈は低級アルコキ
   シ置換低級アルキル基を表わすか、或いはY₇と
   Y₈は一緒になつてトリメチレン基又はテトラメ
   チレン基を表わし； R₁，R₂，R₃，ｍ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物及びその塩。