JPH034077B2 - - Google Patents

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JPH034077B2
JPH034077B2 JP58126946A JP12694683A JPH034077B2 JP H034077 B2 JPH034077 B2 JP H034077B2 JP 58126946 A JP58126946 A JP 58126946A JP 12694683 A JP12694683 A JP 12694683A JP H034077 B2 JPH034077 B2 JP H034077B2
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Japan
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camptothecin
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Sada Myasaka
Seigo Sawada
Kenichiro Nogata
Eiichi Sugino
Masahiko Mutai
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Yakult Honsha Co Ltd
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Yakult Honsha Co Ltd
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Priority to DE8484108257T priority patent/DE3470744D1/de
Priority to AT84108257T priority patent/ATE33839T1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式 ［式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、塩素原
子もしくは式、−NR2R3で表わされる基であり、
R2およびR3は、それぞれ水素原子、アルキル基、
ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ
ニルメチル基または、式、
【式】 で表わされる基であり、また、R2とR3とは一緒
になつてそれらが結合しているＮ原子とともに
式、
【式】で表わされる複素環基（式 中、Ｙは酸素原子、メチレン基、
【式】基またはNQ基であり、Ｑ は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ベンジル基、アルキルカルバモイルメチル
基、アルコキシフエニル基を示す）である］で表
わされる新規なカンプトテシン誘導体ならびにそ
のアンモニウム塩を提供するものである。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離されるアルカロイ
ドで、強力な核酸合成阻害作用を有し、その作用
は迅速かつ可逆性を示すことが特徴で、既存の制
癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作用機作
をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病
L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実験移植
癌に対して、強力な制ガン効果を示すことが認め
られているが、毒性作用を有するために、医薬品
としての有用性がおのずから、制限されている現
状にある。 本発明者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。これまでに得られたカンプトテシン誘導体の
うち、特に、10位にヒドロキシル基を有する化合
物群については、より優れた抗腫瘍活性を保ちつ
つ毒性が軽減するという興味ある結果が得られて
いるが、これらは水に難溶なため、医薬として投
与する上に難点がある。 本発明者らは、この10位にヒドロキシル基を有
する誘導体をホスゲンで処理することにより、高
収率で10−クロロカルボニロキシ誘導体が得られ
ることを見出し、さらに、この10−クロロカルボ
ニロキシ誘導体を各種アミンと反応させることに
より、種々の10−アミノカルボニロキシ誘導体を
合成することに成功した。 特に、前掲の一般式において、R2および（又
は）R3が置換アルキル基である場合に、その置
換アルキル基がアミノ基を有するものは、そのア
ミノ基のＮ原子において、無機酸又は有機酸との
アンモニウム塩を形成させることができ、そのよ
うなアンモニウム塩は、水溶性であるので、医薬
として投与する場合に、著しく有用な利点を有す
る。 従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。 本発明により、得られる前記の水溶性塩は、Ｅ
環の構造は、開環せずにそのまま維持しているも
のであるが、このものは、生体内において、カル
ボキシアミダーゼ等の酵素の作用により、容易に
10−ヒドロキシ（遊離形）体に変換され得るもの
と考えられる。 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体およ
びその製造法につき、以下に詳細に説明する。 本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、10−
ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル
−10−ヒドロキシカンプトテシンをホスゲンで処
理することにより、それらの10−クロロカルボニ
ロキシ誘導体（前記一般式のＸが塩素原子である
化合物）に変換し、その10−クロロカルボニロキ
シ誘導体を次に各種のアミンと反応させることに
より製造することができるが、出発物質の10−ヒ
ドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
10−ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシ
ン又は７−低級アルキルカンプトテシンを酢酸中
で過酸化水素を作用させて、これらをＮ−オキシ
ド体に変換せしめ、そのＮ−オキシド体をジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、グライム、ジグライム等の溶媒又はそれら
の任意混合溶媒に溶解し、硫酸、過塩素酸等の鉱
酸、有機スルホン酸等を用いて紫外線照射下で処
理することにより製造することができる（特開昭
58−39683号、特開昭58−39684号、特開昭58−
39685号各公報参照）。 この出発物質、10−ヒドロキシカンプトテシン
又は７−低級アルキル−10−ヒドロキシカンプト
テシンを用いて以下の如く、反応操作を行う。 まず、これらの10−ヒドロキシカンプトテシン
体を乾燥した溶媒（例えばジオキサン、アセトン
等）に懸濁し室温下撹拌しながらこれに小過剰の
ホスゲンガスを導入する。この時小過剰のトリエ
チルアミンを加えると反応は速かに進行する。
T.L.C.等を用いて原料の消失を確認した後、不溶
物を過により除いて、液を減圧下乾固すると
定量的に10−クロロカルボニロキシ体が淡黄白色
粉末として得られる（実施例１、２参照）。 次にこのクロロカルボニロキシ体を溶媒（例え
ばジオキサン、アセトン、クロロホルム、メタノ
ール）に懸濁し、これに一般式、HNR2R3（式中
R2、R3は前記の一般式における定義を有する）
で表わされる各種アミンを加え、非加熱下もしく
は加熱下に反応させ、反応混合物をクロマトグラ
フイー等で精製する。かくして10−アミノカルボ
ニロキシ体が得られる（実施例５〜18参照）。 こうして得られる10−アミノカルボニロキシ体
のうち10位側鎖R2、R3にアミノ基を有するもの
については、これを等量の酸（塩酸、酢酸など）
で処理することにより水溶性のアンモニウム塩と
することができる（実施例20参照）。 また、前記の合成法で得た10−アミノカルボニ
ロキシ体のうち例えば10−ピペラジノカルボニロ
キシ体などは更に適当なアルキル化剤で処理する
ことにより、10−（４−アルキル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシ体に導びくことができる（実
施例19参照）。 本発明により提供される新規なカンプトテシン
誘導体は、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにそ
の中間体の用途に、有用な化合物である。 以下に本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ 10−クロロカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（500mg、1.27mmol）、を乾燥ジオキサン（400ml）
に懸濁し、トリエチルアミン（２ml）を加え温時
溶解する。これにホスゲン二量化体（トリクロロ
メトキシクロロフオルメート）（400μ）を活性
炭触媒下で分解することにより、用時調製したホ
スゲンを導入しながら室温下に撹拌する。0.5時
間後、原料の消失を確認した後、不溶物を去
し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物が白
色粉末（565mg、97.4％）として得られた。 IRνKBr naxcm-1；3430，2980，2940，1775，1744， 1656，1595，1514，1458，1222， 1161，1033，721. 実施例 ２ 10−クロロカルボニロキシカンプトテシン 10−ヒドロキシカンプトテシン（700mg、
1.92mmol）を乾燥ジオキサン（1000ml）に懸濁
し、トリエチルアミン（2.5ml）を加え、温時溶
解する。これに、ホスゲン二量体（トリクロロメ
トキシクロロフオルメート）（500μ）を活性炭
触媒下に分解することにより、用時、調製したホ
スゲンを導入しながら室温下撹拌する。0.5時間
後、原料の消失を確認した後、不溶物を去し、
溶媒を減圧下留去すると、標記化合物が白色粉末
（800mg、97.5％）として得られた。 IRνKBr naxcm-1；3450，2970，2930，1775，1740， 1665，1590，1502，1222，1186， 1045，828. 実施例 ３〜18 10−アミノカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン（一般合成法） 10−クロロカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン（300mg、0.66mmol）を乾燥ジオキサン
（50ml）に懸濁し、これに各実施例中に記載した
アミンを加え、非加温下もしくは加温下に原料が
消失するまで撹拌する。その後、溶媒を減圧下
に、留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより分離精製すると各実施例標題に
記載の10−アミノカルボニロキシ−７−エチルカ
ンプトテシンが得られる。 各実施例には、得られた個々の化合物の収率及
び物理データを記す。 実施例 ３ 10−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノカ
ルボニロキシ）−７−エチルカンプトテシン アミンとしてグリシンエチルエステル（350mg、
3.40mmol）を用い、反応を行わせ、後処理を行
うと標記化合物（65mg、18.9％）が得られる。 MP 135−138℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；0.93（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.19（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.81
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.00（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），4.00−4.32（4H，ｍ），5.08（2H，
ｓ），5.41（2H，ABq.），7.50（1H，ｓ），
7.39−8.10（3H，ｍ）． 実施例 ４ 10−（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカル
ボニロキシ−７−エチルカンプトテシン アミンとしてＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミ
ン（380mg、3.30mmol）を用い、反応を行わせ、
後処理すると標記化合物（229mg、65.0％）が得
られる。 MP 154−157℃（dec.） 実施例 ５ 10−ジエチルアミノカルボニロキシ−７−エチ
ルカンプトテシン アミンとして、ジエチルアミン（150mg、
2.05mmol）を用い、反応を行わせ、後処理を行
うと標記化合物（210mg、64.8％）が得られる。 MP 239−242℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.39
（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.84（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），3.11（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.44
（4H，ps.quint.），5.16（2H，ｓ），5.42
（2H，ABq.），7.45（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，
８Hz），7.50（1H，ｓ），7.71（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.06（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3480，3040，3010，1763，1735， 1674，1615，1428，1285，1246，1205，
1172，1000，860. 実施例 ６ ７−エチル−10−（１−モルホリノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン アミンとしてモルホリン（180mg、2.06mmol）
を用い、反応を行わせ、後処理を行うと標記化合
物（230mg、69.0％）が得られる。 MP 245−248℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.90
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.16（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），3.70−3.80（8H，ｍ），5.25（2H，
ｓ，），5.51（2H，ABq.），7.58（1H，dxd，
Ｊ＝２Hz，８Hz），7.65（1H，ｓ），7.84
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.23（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2970，1715，1655，1603， 1412，1226，1185，1160，1116， 1054，940. 実施例 ７ ７−エチル−10−（1.ピペラジノ）カルボニロ
キシカンプトテシン アミンとして、ピペラジン（300mg、
3.48mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると
標記化合物（85mg、25.5％）が得られる。 MP 228−230℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.97（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.04−
3.65（10H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.44（2H，
ｓ），6.50（1H，ｓ），7.34（1H，ｓ），7.66
（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），7.97
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3430，2960，2940，1745，1718， 1660，1590，1413，1230，1190， 1053，840. 実施例 ８ ７−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン アミンとしてＮ−メチルピペラジン（200mg、
2.02mmol）を用い反応を行わせ後処理すると標
記化合物（185mg、54.2％）が得られる。 MP 236−239℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.88（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.25（3H，
ｓ），3.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.49−
3.64（8H，ｍ），5.31（2H，ｓ），5.43（2H，
ｓ），6.50（1H，ｓ），7.31（1H，ｓ），7.64
（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝９Hz），7.97
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.15（1H，ｄ，Ｊ
＝９Hz）． IRνKBr naxcm-1；3430，2970，2940，1743，1715， 1655，1598，1459，1412，1292，1228，
1190，1052，1001，841， 817. 実施例 ９ ７−エチル−10−（４−エチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン アミンとしてＮ−エチルピペラジン（230mg、
2.03mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると
標記化合物（264mg、75.3％）が得られる。 MP 200−203℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.06（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.90（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），2.42（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），3.18−3.17（10H，ｍ），5.33（2H，
ｓ），5.44（2H，ｓ），6.48（1H，ｓ），7.35
（1H，ｓ），7.66（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ
＝８Hz），7.99（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.18
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3430，2960，2930，1742，1720， 1655，1597，1412，1206，1185， 1162，817. 実施例 10 10−（４−ベンジル−１−ピペラジノ）カルボ
ニロキシ−７−エチルカンプトテシン アミンとしてＮ−ベンジルピペラジン（290mg、
1.65mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると
標記化合物（320mg、81.8％）が得られる。 MP 160−162℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.19（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），3.56（2H，ｓ），3.50−
3.70（8H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.43（2H，
ｓ），6.50（1H，ｓ），7.32（1H，ｓ），7.34
（5H，ｓ），7.45（1H，dxd，Ｊ＝８Hz，Ｊ
＝２Hz），7.97（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2940，1720，1655，1600， 1415，1226，1183，1055，1000. 実施例 11 ７−エチル−10−〔４−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプ
トテシン アミンとしてＮ−ｐ−メトキシフエニルピペラ
ジン（380mg、1.98mmol）を用い、反応を行わせ
後処理すると標記化合物（255mg、63.3％）が得
られる。 MP 156−158℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.14（6H，
br.s），3.71（3H，ｓ），3.72（4H，br.s），
5.32（2H，ｓ），5.44（2H，ｓ），6.50（1H，
ｓ），6.91（4H，ABq），7.32（1H，ｓ），
7.69（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），
8.01（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.18（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2970，2940，1745，1720， 1658，1600，1515，1415，1228， 1196，1160，1035，825. 実施例 12 ７−エチル−10.〔４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプ
トテシン アミンとして、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
ピペラジン（300mg、2.08mmol）を用い反応を行
わせ、後処理すると標記化合物（180mg、48.5％）
が得られる。 MP 228−230℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝３Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.63（2H，ｍ），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），3.20−3.65（14H，ｍ），5.32（2H，
ｓ），5.43（2H，ｓ），6.51（1H，ｓ），7.32
（1H，ｓ），7.65（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ
＝８Hz），7.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.17
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3300，2940，1709，1655，1592， 1412，1228，1185，1055，815. 実施例 13 ７−エチル−10−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン アミンとして、Ｎ−（イソプロピルカルバモイ
ルメチル）ピペラジン（370mg、2.00mmol）を用
い反応を行わせ、後処理すると標記化合物（133
mg、33.4％）が得られる。 MP 237−240℃（dec.） 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.09（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.88（2H，
ｑ，Ｊ＝Ｊ＝７Hz），2.60（4H，br.s），
3.23（2H，ｓ），3.40−3.70（4H，ｍ），3.70
−4.00（1H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.43
（2H，ｓ），6.50（1H，ｓ），7.32（1H，
ｓ），7.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.65（1H，
dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），7.98（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）． IRνKBr naxcm-1；3420，3340，2960，1750，1720， 1655，1595，1225，1182，1052. 実施例 14 ７−エチル−10−［１−（４−（１−ピペリジノ）
ピペリジノ）］カルボニロキシカンプトテシン アミンとして、４−（１−ピペリジノ）ピペリ
ジン（330mg、1.96mmol）を用い反応を行わせ、
後処理を行うと、標記化合物（154mg、39.8％）
が得られる。 mp.215−218℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50
−2.20（16H，ｍ），2.50−2.60（4H，ｍ），
3.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.38（1H，br.
s），5.25（2H，ｓ），5.52（2H，ABq），
7.58（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝９Hz），
7.64（1H，ｓ），7.83（1H，ｄ，Ｊ＝Ｊ＝２
Hz），8.21（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）． IRνKBr naxcm-1；3420，2930，1715，1655，1600， 1412，1224，1180，1160，1020， 80. 実施例 15 ７−エチル−10−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチル
アミノエチル）〕アミノカルボニロキシカンプ
トテシン アミンとしてＮ，Ｎ，N′−トリメチルエチレ
ンジアミン（200mg、1.96mmol）を用いて反応を
行わせ、後処理すると標記化合物（168mg、48.9
％）が得られる。 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.90
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.33（9H，ｓ），
2.60（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.10（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.59（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
5.24（2H，ｓ），5.52（2H，ABq），7.63
（1H，ｓ），7.50〜8.25（3H，ｍ）． 実施例 16 ７−エチル−10−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジノ）アミノカルボニロキシカ
ンプトテシン アミンとして１−メチル−４−メチルアミノピ
ペリジン（250mg、1.95mmol）を用いて反応を行
わせ、後処理すると標記化合物（221mg、60.8％）
が得られる。 mp 159−162℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.80
−2.15（6H，ｍ），2.04（3H，ｓ），3.06
（3H，ｓ），3.00−3.20（6H，ｍ），4.12
（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.25（2H，ｓ），
5.52（2H，ABq），7.59（1H，dxd，Ｊ＝２
Hz，Ｊ＝８Hz），7.65（1H，ｓ），7.85（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），8.22（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）． IRνKBr naxcm-1；3420，2940，2800，1745，1720， 1656，1600，1405，1365，1322， 1232，1188，1160，1112，992， 822. 実施例 17 10−（１−モルホリノ）カルボニロキシカンプ
トテシン 10−クロロカルボニロキシカンプトテシン
（200mg、0.469mmol）を乾燥ジオキサン（50ml）
に懸濁し、これに、モルモリン（180mg、
2.06mmol）を加え、室温下で３時間、撹拌する。
その後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより分離精製す
ると標記化合物（111mg、49.9％）が得られる。 MP 277−279℃ 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.01（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.40
−3.90（8H，ｍ），5.18（2H，ｓ），5.41
（2H，ABq），7.46（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，
Ｊ＝９Hz），7.52（1H，ｓ），7.55（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），8.07（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
8.15（1H，ｓ）． IRνKBr naxcm-1；3400，2960，2920，2850，1750， 1718，1653，1598，1415，1360，1222，
1190，1146，1118，1055，853，746. 実施例 18 10−（４−メチル−１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン 実施例17におけるモルホリンの代りにＮ−メチ
ルピペラジン（200mg、2.02mmol）を用いて、実
施例17の場合と同様に処理し、反応、後処理を行
うと標記化合物（141mg、61.3％）が得られる。 mp 279−281℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.32
（3H，ｓ），2.40（4H，ｔ，Ｊ＝５Hz），
3.50−3.90（4H，ｍ），5.18（2H，ｓ），5.41
（2H，ABq），7.45（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，
Ｊ＝８Hz），7.54（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.66（1H，ｓ），8.06（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
8.14（1H，ｓ）． IRνKBr naxcm-1；3430，2940，2800，1740，1704， 1660，1608，1428，1290，1230， 1192，1154，1058，1000，838， 816. 実施例 19 ７−エチル−10−（４−プロピル−１−ピペラ
ジノ）カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−（１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン（80mg、0.156mmol）を、
塩化メチレン・エタノール混合溶媒中で炭酸カリ
ウム（50mg）の存在下に、臭化プロピル（200μ
）とともに、室温で、２時間撹拌する。その
後、不溶物を去し、溶媒を減圧下で留去した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにて精製すると標記化合物（30mg、34.7％）が
得られる。 MP.210−213℃（dec.） 1H−NMR（CDCl3中）δppm；0.93（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.38
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50−1.60（2H，
ｍ），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.51（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），3.11（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），3.50−3.90（8H，ｍ），5.16（2H，
ｓ），5.43（2H，ABq），7.45（1H，dxd，
Ｊ＝２Hz，Ｊ＝８Hz），7.50（1H，ｓ），
7.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.07（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）． IRνKBr naxcm-1；3440，2960，2930，1750，1720， 1655，1598，1412，1230，1186， 1052，1000，818. 実施例 20 ７−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン塩酸塩 ７−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシカンプトテシン（50mg、
0.097mmol）をエタノール（１ml）に溶解し、こ
れに0.1N HCl水溶液（0.12ml）を加えて処理し
た後、溶媒を蒸発させて乾固すると、標記化合物
が淡黄白色粉末として得られる。このものは水溶
性である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
    ４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、塩素原
    子もしくは式、−NR2R3で表わされる基であり、
    R2およびR3は、それぞれ水素原子、アルキル基、
    ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ
    ニルメチル基、または、式、
    【式】で表わされる基であり、ま た、R2とR3とは一緒になつてそれらが結合して
    いるＮ原子とともに式、【式】で表わさ れる複素環基、（式中、Ｙは酸素原子、メチレン
    基、【式】基またはNQ基であり、 Ｑは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキ
    ル基、ベンジル基、アルキルカルバモイルメチル
    基、アルコキシフエニル基を示す）である］で表
    わされる新規なカンプトテシン誘導体ならびにそ
    のアンモニウム塩。 ２ ＸがＮ−エトキシカルボニルメチルアミノで
    ある特許請求の範囲第１項記載のカンプトテシン
    誘導体。 ３ Ｘが１−モルホリノである特許請求の範囲第
    １項記載のカンプトテシン誘導体。 ４ Ｘが１−ピペラジノである特許請求の範囲第
    １項記載のカンプトテシン誘導体ならびにそのア
    ンモニウム塩。 ５ Ｘが４−低級アルキル−１−ピペラジノであ
    る特許請求の範囲第１項記載のカンプトテシン誘
    導体ならびにそのアンモニウム塩。 ６ Ｘが４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピ
    ペラジノである特許請求の範囲第１項記載のカン
    プトテシン誘導体ならびにそのアンモニウム塩。 ７ Ｘが４−ベンジル−１−ピペラジノである特
    許請求の範囲第１項記載のカンプトテシン誘導体
    ならびにそのアンモニウム塩。 ８ Ｘが４−イソプロピルカルバモイルメチル−
    １−ピペラジノである特許請求の範囲第１項記載
    のカンプトテシン誘導体ならびにそのアンモニウ
    ム塩。 ９ Ｘが１−（４−（１−ピペリジノ））ピペリジ
    ノである特許請求の範囲第１項記載のカンプトテ
    シン誘導体ならびにそのアンモニウム塩。 １０ Ｘが［Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノ
    エチル）］アミノである特許請求の範囲第１項記
    載のカンプトテシン誘導体ならびにそのアンモニ
    ウム塩。
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LU90074C LU90074I2 (fr) 1983-07-14 1997-06-04 Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables (Campto)
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077370A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha カンプトテシン類含有水溶液製剤
WO2005117878A1 (ja) 2004-06-01 2005-12-15 Terumo Kabushiki Kaisha イリノテカン製剤
WO2007013490A1 (ja) * 2005-07-27 2007-02-01 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha カンプトテシン類含有水溶液製剤
WO2014157444A1 (ja) 2013-03-27 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
WO2014157443A1 (ja) 2013-03-27 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122526A (en) * 1987-03-31 1992-06-16 Research Triangle Institute Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them
US5244903A (en) * 1987-03-31 1993-09-14 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5364858A (en) * 1987-03-31 1994-11-15 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5053512A (en) * 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5227380A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Research Triangle Institute Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins
US5106742A (en) * 1987-03-31 1992-04-21 Wall Monroe E Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5340817A (en) * 1987-04-14 1994-08-23 Research Triangle Institute Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds
US5180722A (en) * 1987-04-14 1993-01-19 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs
US5049668A (en) * 1989-09-15 1991-09-17 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs
US5122606A (en) * 1987-04-14 1992-06-16 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy camptothecins
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0615547B2 (ja) * 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
US5552154A (en) 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5225404A (en) * 1989-11-06 1993-07-06 New York University Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds
US6407115B1 (en) * 1991-01-16 2002-06-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
US5658920A (en) * 1991-01-16 1997-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 1H,12H-benz-[DE]pyrano[3',4':6,7] indolizino[1,2-B]quinoline-10,13(9H,15H)-dione compound
ZA928771B (en) 1991-11-15 1993-09-08 Smithkline Beecham Corp Combination chemotherapy
US6080751A (en) * 1992-01-14 2000-06-27 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
US5446047A (en) * 1992-07-23 1995-08-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Camptothecin analogues
AP9300587A0 (en) * 1992-11-12 1995-05-05 Glaxo Inc Water soluble camptothecin derivatives.
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
GB9402934D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Erba Carlo Spa Camptothecin derivatives and process for their preparation
US5468754A (en) * 1994-04-19 1995-11-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof
US5597829A (en) * 1994-05-09 1997-01-28 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of camptothecin and methods for uses thereof
US5604233A (en) * 1994-04-28 1997-02-18 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5646159A (en) * 1994-07-20 1997-07-08 Research Triangle Institute Water-soluble esters of camptothecin compounds
US5614529A (en) * 1994-09-22 1997-03-25 Research Triangle Institute Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds
US6214836B1 (en) 1995-06-06 2001-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin
US6177439B1 (en) 1995-06-06 2001-01-23 Reddy's Research Foundation Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin
US5972955A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
WO1996040886A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Thomas Jefferson University Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same
WO1997019085A1 (en) * 1995-11-22 1997-05-29 Research Triangle Institute Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties
US6395541B1 (en) 1996-05-23 2002-05-28 The Rockefeller University Methods for the identification of compounds capable of inhibiting HIV-1 viral replication employing murine cell lines expressing human topoisomerase I
DE69728152T2 (de) * 1996-08-19 2004-08-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc., San Antonio Hoch-lipophile campothecin-derivate
WO1998037892A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Tamoxifen as a therapy to reduce irinotecan hydrochloride-induced diarrhea
JP3046258B2 (ja) * 1997-04-11 2000-05-29 株式会社ヤクルト本社 １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法
ID23424A (id) 1997-05-14 2000-04-20 Bayer Ag Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin
US6214821B1 (en) 1998-03-05 2001-04-10 Washington State University Research Foundation Methods and composition for the inhibition of cancer cells
IL141232A0 (en) * 1998-08-05 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
US6043367A (en) * 1998-09-30 2000-03-28 Roffler; Steve Proactive antitumor compounds
US20050281821A1 (en) * 1999-01-06 2005-12-22 Flavia Pernasetti Method and composition for angiogenesis inhibition
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6228855B1 (en) 1999-08-03 2001-05-08 The Stehlin Foundation For Cancer Research Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers
JP4776843B2 (ja) 1999-10-01 2011-09-21 イムノゲン インコーポレーティッド 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法
US6159935A (en) 1999-11-29 2000-12-12 Pharmacia & Upjohn Co. Method for preventing diarrhea
DE60124387T2 (de) 2000-02-28 2007-10-11 Pfizer Enterprises Sarl. Synergistische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kolorektalem Krebs
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
AR027687A1 (es) * 2000-03-22 2003-04-09 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar camptotecina
NZ522767A (en) 2000-05-15 2004-07-30 Celgene Corp Thalidomide and a topoisomerase inhibitor for the treatment of cancer
JP4679028B2 (ja) * 2000-05-15 2011-04-27 セルジーン コーポレイション 結腸直腸癌を治療するための組成物および方法
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
SK5122003A3 (en) 2000-10-27 2003-12-02 Aventis Pharma Sa A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
US7390885B2 (en) * 2001-11-26 2008-06-24 Cell Matrix, Inc. Humanized collagen antibodies and related methods
US7365167B2 (en) * 2001-11-26 2008-04-29 Cell Matrix, Inc. Humanized collagen antibodies and related methods
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
NZ534999A (en) * 2002-03-01 2007-03-30 Pharmacia Italia Spa Crystalline polymorphic form c of irinotecan hydrochloride
CA2483557A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Keith Friend Methods and compositions for treating, preventing or delaying onset of a neoplasm
MXPA04011624A (es) 2002-05-24 2005-03-07 Schering Corp Anticuerpo neutralizante humano anti-igfr.
CN100363366C (zh) * 2002-06-27 2008-01-23 中国科学院上海药物研究所 一类喜树碱衍生物及制备方法
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
US7151179B2 (en) 2003-05-12 2006-12-19 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of 7-alkyl-10-hydroxy-20(S)-camptothecin
US7067666B2 (en) * 2003-06-27 2006-06-27 Research Triangle Institute 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
AR046639A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
WO2005062985A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 American Bioscience, Inc. Di-ester prodrugs of camptothecin, process for their preparation and their therapeutical applications
US20070207149A1 (en) 2004-04-27 2007-09-06 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses and camptothecins
KR101462825B1 (ko) 2004-05-03 2014-11-21 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
US20050267141A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
US20050272757A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof
ES2361919T3 (es) 2004-09-07 2011-06-24 Biocompatibles Uk Limited Suministro de fármaco a partir de agentes embólicos.
US7897772B2 (en) 2004-10-01 2011-03-01 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Acid addition salt of irinotecan
US7205385B2 (en) * 2004-11-12 2007-04-17 General Electric Company Polymerization method for the synthesis of polypeptide imaging agents
EP1845974A1 (en) 2005-01-21 2007-10-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006082053A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Heidelberg Pharma Gmbh 7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin lipid ester derivatives
ATE446299T1 (de) * 2005-02-07 2009-11-15 Fermion Oy Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10- hydroxycamptothecin
JP5133704B2 (ja) * 2005-02-08 2013-01-30 フェルミオン オサケ ユキチュア 製造方法
CA2591071C (en) * 2005-02-08 2014-04-29 Fermion Oy Process for producing [1,4'] bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
JP2008531720A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ノバセア インコーポレイティッド 過剰増殖疾患のアントラキノンによる治療
US20070117784A1 (en) * 2005-03-04 2007-05-24 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with anthraquinones
CN101222926B (zh) * 2005-04-15 2013-07-17 默沙东公司 用于治疗或预防癌症的方法和组合物
US7994186B2 (en) * 2005-04-18 2011-08-09 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Pharmaceutical compositions containing camptothecins
CA2612949C (en) * 2005-07-14 2015-04-28 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
EP1906948A4 (en) * 2005-07-18 2010-03-17 Bipar Sciences Inc TREATMENT OF CANCER
US7608740B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-27 Avra Laboratories Pvt. Ltd Method of synthesizing key intermediates for the production of camptothecin derivatives
JP4994618B2 (ja) * 2005-08-11 2012-08-08 学校法人北里研究所 Ｔｓ−１／カンプトテシン類による化学放射線療法
CA2619654A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Cell Matrix Combination therapies for inhibiting integrin-extracellular matrix interactions
KR101150504B1 (ko) 2005-09-20 2012-07-09 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형
US7875602B2 (en) * 2005-10-21 2011-01-25 Sutter West Bay Hospitals Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents
EP1803725A1 (en) 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
CN1982313B (zh) * 2005-12-13 2010-12-01 深圳市天和医药科技开发有限公司 10位取代基上含多个有机羧酸基团的喜树碱化合物及其制法与组合物
US20070208050A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-06 Palle Venkata Raghavendra Acha Process for preparing irinotecan
CN101033230B (zh) * 2006-03-10 2010-12-08 中国科学院上海药物研究所 一类喜树碱衍生物及其应用
EP1998809B1 (en) * 2006-03-30 2014-06-25 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2007292306A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by PARP inhibitors and methods of treatment thereof
WO2008030883A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
MX2009003092A (es) * 2006-09-22 2009-05-08 Labopharm Inc Composiciones y metodos para suministro de farmaco dirigido a ph.
AU2007307489A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination drug
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
US20090062323A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched irinotecan
WO2009051815A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Bipar Sciences, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type parp inhibitors
EP2213673B1 (en) 2007-10-23 2013-06-05 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
WO2009064738A2 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
EP2269072B1 (en) * 2008-03-31 2017-08-23 Boston Medical Center Corporation Predictive marker for topoisomerase i inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
AR074897A1 (es) * 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
MX2011006890A (es) * 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
WO2010098367A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrimidopyrimidoindazole derivative
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
KR101806323B1 (ko) 2009-11-13 2017-12-07 다이이치 산쿄 유럽 게엠베하 Ｈｅｒ-３ 관련 질병을 치료하거나 예방하기 위한 물질 및 방법
CA2780645C (en) 2009-11-18 2018-01-16 Nektar Therapeutics Salt form of a multi-arm polymer-drug conjugate
US8546573B2 (en) 2009-11-18 2013-10-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate
EP2547359B1 (en) 2010-03-15 2016-03-09 The Board of Trustees of the University of Illionis Inhibitors of beta integrin-g protein alpha subunit binding interactions
AP2012006535A0 (en) 2010-03-31 2012-10-31 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives
US8530444B2 (en) * 2010-06-01 2013-09-10 Aposense Ltd. Pharmaceutical compounds
AU2011286407A1 (en) 2010-08-06 2013-02-21 Amgen Use of HER3 binding agents in prostate treatment
US9029502B2 (en) 2010-12-20 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
WO2013093931A2 (en) 2011-09-19 2013-06-27 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs of phenolic drugs
DK2750683T4 (da) 2011-10-03 2021-04-12 Croda Int Plc Nanopartikler, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse deraf som bærer for amfipatiske eller hydrofobe molekyler inden for medicin, herunder cancerbehandling, og i fødevarerelaterede forbindelser
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
WO2014070233A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Boston Medical Center Corporation Brca1 mutations as predictive markers for topoisomerase i inhibitors
CN103848840A (zh) * 2012-12-03 2014-06-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 喜树碱衍生物及其医药用途
CN103864810A (zh) * 2012-12-07 2014-06-18 天津科技大学 一种新颖的10-羟基喜树碱10位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2014163558A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Moreinx Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds
EP2881396A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-10 Synbias Pharma AG Method for the synthesis of irinotecan
US10143657B2 (en) 2014-01-17 2018-12-04 Oncoral Pharma Aps Solid oral dosage form of irinotecan for the treatment of cancer
RS58957B1 (sr) 2014-07-18 2019-08-30 Sanofi Sa Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka
EP3250611B1 (en) 2015-01-26 2021-04-21 The University of Chicago Car t-cells recognizing cancer-specific il 13r-alpha2
EP3250609A4 (en) 2015-01-26 2018-07-11 The University of Chicago Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
WO2016203352A2 (en) * 2015-06-14 2016-12-22 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of cancer
WO2016203337A2 (en) * 2015-06-14 2016-12-22 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of cancer
KR102293907B1 (ko) 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
SG10201913073YA (en) 2015-08-20 2020-03-30 Ipsen Biopharm Ltd Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment
EP3791876A1 (en) 2015-08-21 2021-03-17 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating metastatic pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan and oxaliplatin
US10517961B2 (en) 2015-09-25 2019-12-31 ZY Therapeutics, Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
ES3036518T3 (en) 2015-10-16 2025-09-19 Ipsen Biopharm Ltd Stabilizing camptothecin pharmaceutical compositions
US9980953B2 (en) * 2016-09-26 2018-05-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor
RU2761953C2 (ru) 2016-11-02 2021-12-14 Ипсен Биофарм Лтд. Лечение рака желудка с применением комбинационных видов терапии, содержащих липосомальный иринотекан, оксалиплатин, 5-фторурацил (и лейковорин)
CN108570057A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 烟台药物研究所 一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法
CA3071599A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Amgen Inc. Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti pd-l1 antibody and an oncolytic virus
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
TW202003553A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療癌症之abbv-621與抗癌劑之組合
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
DK3941946T3 (da) 2019-03-20 2025-03-24 Univ California Claudin-6-antistoffer og lægemiddelkonjugater
EP3952841A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Drug adsorbed highly porous activated carbon for enhanced drug delivery
AU2020266083A1 (en) 2019-04-30 2021-09-23 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Rank pathway inhibitors in combination with CDK inhibitors
EP3962521A1 (en) 2019-05-02 2022-03-09 University of Florida Research Foundation, Inc. Compositions for treatment of diffuse intrinsic pontine glioma
MX2021015937A (es) 2019-06-24 2022-02-03 Amgen Inc Inhibicion de sirp-gamma para el tratamiento del cancer.
CN111171077A (zh) * 2020-01-19 2020-05-19 上海交通大学医学院附属仁济医院 喜树碱衍生物及其制备方法和应用
US12703750B2 (en) 2020-04-11 2026-08-11 Northwestern University Humanized antibody targeting the tumor associated antigen IL13Ra2
US12521444B2 (en) 2021-02-25 2026-01-13 Fortvita Biologics Limited Anti-HER2 antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2023100829A1 (ja) 2021-11-30 2023-06-08 第一三共株式会社 プロテアーゼ分解性マスク抗体
AU2023218678A1 (en) 2022-02-09 2024-08-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Environmentally responsive masked antibody and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894029A (en) * 1971-08-26 1975-07-08 Basf Ag Production of camptothecin and camptothecin-like compounds
JPS5198300A (en) * 1975-02-20 1976-08-30 Kanputoteshin oyobi sonoruijitaino seizoho
US4399282A (en) * 1979-07-10 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS5839685A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
JPS58154584A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法
JPS58154582A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS58154583A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPS5951289A (ja) * 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077370A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha カンプトテシン類含有水溶液製剤
WO2005117878A1 (ja) 2004-06-01 2005-12-15 Terumo Kabushiki Kaisha イリノテカン製剤
WO2007013490A1 (ja) * 2005-07-27 2007-02-01 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha カンプトテシン類含有水溶液製剤
WO2014157444A1 (ja) 2013-03-27 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
WO2014157443A1 (ja) 2013-03-27 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE3470744D1 (en) 1988-06-01
NL980026I1 (nl) 1998-11-02
NL980026I2 (nl) 1999-02-01
EP0137145B1 (en) 1988-04-27
LU90074I2 (fr) 1997-08-21
DE137145T1 (de) 1985-11-21
JPS6019790A (ja) 1985-01-31
CA1235415A (en) 1988-04-19
ATE33839T1 (de) 1988-05-15
US4604463A (en) 1986-08-05
EP0137145A1 (en) 1985-04-17

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