JPH0368033B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0368033B2 JPH0368033B2 JP14588785A JP14588785A JPH0368033B2 JP H0368033 B2 JPH0368033 B2 JP H0368033B2 JP 14588785 A JP14588785 A JP 14588785A JP 14588785 A JP14588785 A JP 14588785A JP H0368033 B2 JPH0368033 B2 JP H0368033B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- hydroxycamptothecin
- compound
- chloroform
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式 （式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、置換又
は非置換のピペリジン環、または、置換又は非置
換のピペラジン環を表わす） で表わされる新規なカンプトテシン誘導体ならび
にそのアンモニウム塩を提供するものである。
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式 （式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、置換又
は非置換のピペリジン環、または、置換又は非置
換のピペラジン環を表わす） で表わされる新規なカンプトテシン誘導体ならび
にそのアンモニウム塩を提供するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら制限されている現状にある。
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら制限されている現状にある。
本発明者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。その結果、７位へのアルキル基の導入により
活性の増強が達成されることを見出した（特開昭
56−158786号および特開昭57−116015号参照）。
シンに化学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つてき
た。その結果、７位へのアルキル基の導入により
活性の増強が達成されることを見出した（特開昭
56−158786号および特開昭57−116015号参照）。
また、本発明者らは、先に、９−ニトロカンプ
トテシンを経て９−ヒドロキシカンプトテシンを
含む９−置換−カンプトテシン誘導体を合成する
ことに成功した（特開昭59−51289号参照）。
トテシンを経て９−ヒドロキシカンプトテシンを
含む９−置換−カンプトテシン誘導体を合成する
ことに成功した（特開昭59−51289号参照）。
本発明者らは、さらに、７−低級アルキルカン
プトテシン誘導体を出発物質として、その９位へ
ヒドロキシル基を導入することに成功し、また、
この９−ヒドロキシル体が水に難溶なため、医薬
としての適用を考慮して、その９位のヒドロキシ
ル基をカルバモイロキシ基に変換し、水溶性の誘
導体を得ることに成功した。
プトテシン誘導体を出発物質として、その９位へ
ヒドロキシル基を導入することに成功し、また、
この９−ヒドロキシル体が水に難溶なため、医薬
としての適用を考慮して、その９位のヒドロキシ
ル基をカルバモイロキシ基に変換し、水溶性の誘
導体を得ることに成功した。
したがつて、本発明は、新規なカンプトテシン
誘導体として、７−低級アルキルカンプトテシン
の９位のカルバモイロキシ誘導体ならびにその中
間体としての９位のクロロカルボニロキシ誘導体
を提供するものである。
誘導体として、７−低級アルキルカンプトテシン
の９位のカルバモイロキシ誘導体ならびにその中
間体としての９位のクロロカルボニロキシ誘導体
を提供するものである。
本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、以下
の如くして製造することができる。
の如くして製造することができる。
９−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級ア
ルキル−９−ヒドロキシカンプトテシンをホスゲ
ン（COCl2）で処理することにより、それらを９
−クロロカルボニロキシ誘導体（前記一般式のＸ
が塩素原子である化合物）に変換し、その９−ク
ロロカルボニロキシ誘導体を次に相当するピペリ
ジン化合物もしくはピペラジン化合物と反応させ
ることにより製造する。また、この９−アミノカ
ルボニロキシ誘導体は、前述の７−低級アルキル
−９−ヒドロキシカンプトテシンまたは９−ヒド
ロキシカンプトテシンを対応する上記のピペリジ
ン化合物もしくはピペラジン化合物のクロルギ酸
アミド誘導体で処理することによつても合成する
ことができる。
ルキル−９−ヒドロキシカンプトテシンをホスゲ
ン（COCl2）で処理することにより、それらを９
−クロロカルボニロキシ誘導体（前記一般式のＸ
が塩素原子である化合物）に変換し、その９−ク
ロロカルボニロキシ誘導体を次に相当するピペリ
ジン化合物もしくはピペラジン化合物と反応させ
ることにより製造する。また、この９−アミノカ
ルボニロキシ誘導体は、前述の７−低級アルキル
−９−ヒドロキシカンプトテシンまたは９−ヒド
ロキシカンプトテシンを対応する上記のピペリジ
ン化合物もしくはピペラジン化合物のクロルギ酸
アミド誘導体で処理することによつても合成する
ことができる。
特に、前記のピペリジン化合物もしくはピペラ
ジン化合物において、そのアミノ基のＮ原子にお
いて、無機酸又は有機酸とのアンモニウム塩を形
成させることができ、そのようなアンモニウム塩
は、水溶性であるので、医薬として投与する場合
に、著しく有用な利点を有する。
ジン化合物において、そのアミノ基のＮ原子にお
いて、無機酸又は有機酸とのアンモニウム塩を形
成させることができ、そのようなアンモニウム塩
は、水溶性であるので、医薬として投与する場合
に、著しく有用な利点を有する。
従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸のナトリウム塩とする方法が知られ
ているが、このものは、薬理活性の点で、それ
が、数分の一に減弱してしまうという欠点を有す
る。
前記のアンモニウム塩としての水溶性塩は、Ｅ
環の構造は、開環せずにそのまま維持しているも
のであるが、このものは、生体内において、カル
ボキシアミダーゼ等の酵素の作用により、容易に
９−ヒドロキシ（遊離形）体に変換され得るもの
と考えられる。
環の構造は、開環せずにそのまま維持しているも
のであるが、このものは、生体内において、カル
ボキシアミダーゼ等の酵素の作用により、容易に
９−ヒドロキシ（遊離形）体に変換され得るもの
と考えられる。
本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体およ
びその製造法につき、以下に詳細に説明する。
びその製造法につき、以下に詳細に説明する。
本発明の新規なカンプトテシン誘導体は、９−
ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル
−９−ヒドロキシカンプトテシンをホスゲンで処
理することにより、それらの９−クロロカルボニ
ロキシ誘導体（前記一般式のＸが塩素原子である
化合物）に変換し、その９−クロロカルボニロキ
シ誘導体を次に各種のアミンと反応させることに
より製造することができるが、出発物質の９−ヒ
ドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
９−ヒドロキシカンプトテシンは以下の如くして
製造することができる。カンプトテシン又は７−
低級アルキルカンプトテシンを濃硫酸に溶解し、
氷冷下に、これにカンプトテシン又は７−低級ア
ルキルカンプトテシンに対して数倍当量の濃硝酸
をゆつくりと加え、その後、室温で撹拌すると、
24〜72時間で反応が終了する。反応液を数倍量の
水にあけ、クロロホルムで数回抽出する。このク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧乾固し、残留物を約100倍量のシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）で分離精製すると、30〜40％の収率で９−ニ
トロカンプトテシン又は７−低級アルキル−９−
ニトロカンプトテシンが得られる。これらの９−
ニトロ体を、塩酸中で鉄、又は錫等の金属を用い
還元又は接触還元を行うことにより、そのニトロ
基をアミノ基に変換する。これにより、定量的に
対応する９−アミノ体を得ることができる。これ
らの９−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、
次いで加温することにより、９−ヒドロキシ体す
なわち９−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低
級アルキル−９−ヒドロキシカンプトテシンを製
造することができる（特開昭59−51287号、特開
昭59−51289号参照）。
ヒドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル
−９−ヒドロキシカンプトテシンをホスゲンで処
理することにより、それらの９−クロロカルボニ
ロキシ誘導体（前記一般式のＸが塩素原子である
化合物）に変換し、その９−クロロカルボニロキ
シ誘導体を次に各種のアミンと反応させることに
より製造することができるが、出発物質の９−ヒ
ドロキシカンプトテシン又は７−低級アルキル−
９−ヒドロキシカンプトテシンは以下の如くして
製造することができる。カンプトテシン又は７−
低級アルキルカンプトテシンを濃硫酸に溶解し、
氷冷下に、これにカンプトテシン又は７−低級ア
ルキルカンプトテシンに対して数倍当量の濃硝酸
をゆつくりと加え、その後、室温で撹拌すると、
24〜72時間で反応が終了する。反応液を数倍量の
水にあけ、クロロホルムで数回抽出する。このク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧乾固し、残留物を約100倍量のシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）で分離精製すると、30〜40％の収率で９−ニ
トロカンプトテシン又は７−低級アルキル−９−
ニトロカンプトテシンが得られる。これらの９−
ニトロ体を、塩酸中で鉄、又は錫等の金属を用い
還元又は接触還元を行うことにより、そのニトロ
基をアミノ基に変換する。これにより、定量的に
対応する９−アミノ体を得ることができる。これ
らの９−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、
次いで加温することにより、９−ヒドロキシ体す
なわち９−ヒドロキシカンプトテシン又は７−低
級アルキル−９−ヒドロキシカンプトテシンを製
造することができる（特開昭59−51287号、特開
昭59−51289号参照）。
この出発物質、９−ヒドロキシカンプトテシン
又は７−低級アルキル−９−ヒドロキシカンプト
テシンを用いて以下の如く、反応操作を行う。
又は７−低級アルキル−９−ヒドロキシカンプト
テシンを用いて以下の如く、反応操作を行う。
まず、これらの９−ヒドロキシカンプトテシン
体を乾燥した溶媒（例えばジオキサン、アセトン
等）に懸濁し室温下撹拌しながらこれに小過剰の
ホスゲンガスを導入する。この時小過剰のトリエ
チルアミンを加えると反応は速かに進行する。
T.L.C.等を用いて原料の消失を確認した後、不溶
物を過により除いて、液を減圧下乾固すると
定量的に９−クロロカルボニロキシ体が淡黄白色
粉末として得られる。
体を乾燥した溶媒（例えばジオキサン、アセトン
等）に懸濁し室温下撹拌しながらこれに小過剰の
ホスゲンガスを導入する。この時小過剰のトリエ
チルアミンを加えると反応は速かに進行する。
T.L.C.等を用いて原料の消失を確認した後、不溶
物を過により除いて、液を減圧下乾固すると
定量的に９−クロロカルボニロキシ体が淡黄白色
粉末として得られる。
次にこのクロロカルボニロキシ体を溶媒（例え
ばジオキサン、アセトン、クロロホルム、メタノ
ール）に懸濁し、これにピペリジン化合物もしく
はピペラジン化合物を加え、非加熱下もしくは加
熱下に反応させ、反応混合物をクロマトグラフイ
ー等で精製する。かくして９−アミノカルボニロ
キシ体が得られる。
ばジオキサン、アセトン、クロロホルム、メタノ
ール）に懸濁し、これにピペリジン化合物もしく
はピペラジン化合物を加え、非加熱下もしくは加
熱下に反応させ、反応混合物をクロマトグラフイ
ー等で精製する。かくして９−アミノカルボニロ
キシ体が得られる。
こうして得られる９−アミノカルボニロキシ体
のうち９位側鎖にアミノ基を有するものについて
は、これを等量の酸（塩酸、酢酸など）で処理す
ることにより水溶性のアンモニウム塩とすること
ができる。
のうち９位側鎖にアミノ基を有するものについて
は、これを等量の酸（塩酸、酢酸など）で処理す
ることにより水溶性のアンモニウム塩とすること
ができる。
また、前記の合成法で得た９−ピペラジノカル
ボニロキシ体などは更に適当なアルキル化剤で処
理することにより、９−（４−アルキル−１−ピ
ペラジノ）カルボニロキシ体に導びくことができ
る。
ボニロキシ体などは更に適当なアルキル化剤で処
理することにより、９−（４−アルキル−１−ピ
ペラジノ）カルボニロキシ体に導びくことができ
る。
本発明により提供される新規なカンプトテシン
誘導体は、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにそ
の中間体の用途に、有用な化合物である。
誘導体は、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにそ
の中間体の用途に、有用な化合物である。
以下に本発明の実施例を掲げる。
実施例 １
９−クロロカルボニロキシ−７−プロピルカン
プトテシン (A) ９−メトキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.65mmol）を水（20ml）に懸濁し、濃硫酸
（約10ml）をメトキシカンプトテシンが溶解す
るまで加え、氷浴中で冷却後、ブチリルアルデ
ヒド（0.5ml、5.2mmol）とFeSO4・7H2O（200
mg、0.7mmol）を加え、さらに30％過酸化水素
水（1.25ml、9.3mmol）を氷浴中冷却下撹拌し
ながら滴下した。さらに室温にて12時間撹拌し
た後、該反応液を冷水（１）中に流し込ん
だ。生じた不溶物をクロロホルムにて抽出し、
クロロホルム層を分取し、水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧乾固し
た。残留物をエタノールで再結晶化し、520mg
（46.7％）の９−メトキシ−７−プロピルカン
プトテシンの淡黄針状結晶を得た。
プトテシン (A) ９−メトキシカンプトテシン（1.00ｇ、
2.65mmol）を水（20ml）に懸濁し、濃硫酸
（約10ml）をメトキシカンプトテシンが溶解す
るまで加え、氷浴中で冷却後、ブチリルアルデ
ヒド（0.5ml、5.2mmol）とFeSO4・7H2O（200
mg、0.7mmol）を加え、さらに30％過酸化水素
水（1.25ml、9.3mmol）を氷浴中冷却下撹拌し
ながら滴下した。さらに室温にて12時間撹拌し
た後、該反応液を冷水（１）中に流し込ん
だ。生じた不溶物をクロロホルムにて抽出し、
クロロホルム層を分取し、水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧乾固し
た。残留物をエタノールで再結晶化し、520mg
（46.7％）の９−メトキシ−７−プロピルカン
プトテシンの淡黄針状結晶を得た。
M.P.276〜278℃（分解）〔EtOH〕
MS ｍ／ｅ：420〔M+〕
元素分析値（C24H24N2O5として）
計算値 C68.56、H5.75、N6.66
実測値 C68.46、H5.70、N6.80
(B) ９−メトキシ−７−プロピルカンプトテシン
（500mg、1.2mmol）を47％臭化水素水（５ml）
に溶解し、撹拌しながら140℃に８時間加熱し
た。この反応液を冷水（１）に流し込み、沈
澱物を吸引過により集め、エタノールにて再
結晶化して200mg（41.1％）の９−ヒドロキシ
−７−プロピルカンプトテシンの淡黄針状結晶
を得た。
（500mg、1.2mmol）を47％臭化水素水（５ml）
に溶解し、撹拌しながら140℃に８時間加熱し
た。この反応液を冷水（１）に流し込み、沈
澱物を吸引過により集め、エタノールにて再
結晶化して200mg（41.1％）の９−ヒドロキシ
−７−プロピルカンプトテシンの淡黄針状結晶
を得た。
M.P.280℃
元素分析値（C23H22N2O5として）
計算値 C67.96、H5.46、N6.89
実測値 C67.77、H5.30、N6.99
(C) ９−ヒドロキシ−７−プロピルカンプトテシ
ン（100mg、0.246mmol）を乾燥ジオキサン
（150ml）に懸濁し、トリエチルアミン（400μ
）を加えおだやかに加温し溶解した。これを
室温まで冷やした後、ホスゲン二量化体（トリ
クロロメトキシクロロホルメート）（100μ）
を活性炭触媒下で分解することにより用時調製
したホスゲンを導入しながら室温下に30分間撹
拌した。原料の消失をTLC（10％メタノール−
クロロホルム、365nm）により確認した後、不
溶物を去し、溶媒を減圧下で留去し、少量の
乾燥ジオキサンで洗浄し、再度減圧下で乾燥さ
せて、標記化合物の白色粉末（108mg、94％）
が得られた。
ン（100mg、0.246mmol）を乾燥ジオキサン
（150ml）に懸濁し、トリエチルアミン（400μ
）を加えおだやかに加温し溶解した。これを
室温まで冷やした後、ホスゲン二量化体（トリ
クロロメトキシクロロホルメート）（100μ）
を活性炭触媒下で分解することにより用時調製
したホスゲンを導入しながら室温下に30分間撹
拌した。原料の消失をTLC（10％メタノール−
クロロホルム、365nm）により確認した後、不
溶物を去し、溶媒を減圧下で留去し、少量の
乾燥ジオキサンで洗浄し、再度減圧下で乾燥さ
せて、標記化合物の白色粉末（108mg、94％）
が得られた。
IRνKBr naxcm-1：2970、2920、1770、1655、1590、
1500、1220、1170 実施例 ２ ９−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕−カルボニロキシカンプト
テシン ９−ヒドロキシカンプトテシン（190mg、
0.521mmol）と１−クロロカルボニル−４−（イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン
（257mg、1.04mmol）を無水ピリジン（12ml）に
溶解し、室温で4.5時間撹拌した。その後溶媒を
減圧下に留去し、残留物をクロロホルム（100ml）
に溶解した。このクロロホルム溶液を７％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）、次いで飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧下に乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（２％メタノール−クロロホル
ム）で精製し、標記化合物（290mg、96.9％）が
得られた。これをエタノールにより再結晶化して
160mgの淡黄針状結晶を得た。
1500、1220、1170 実施例 ２ ９−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕−カルボニロキシカンプト
テシン ９−ヒドロキシカンプトテシン（190mg、
0.521mmol）と１−クロロカルボニル−４−（イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン
（257mg、1.04mmol）を無水ピリジン（12ml）に
溶解し、室温で4.5時間撹拌した。その後溶媒を
減圧下に留去し、残留物をクロロホルム（100ml）
に溶解した。このクロロホルム溶液を７％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）、次いで飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧下に乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（２％メタノール−クロロホル
ム）で精製し、標記化合物（290mg、96.9％）が
得られた。これをエタノールにより再結晶化して
160mgの淡黄針状結晶を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δppm：0.84（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.10（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.84（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.45−2.80（5H，
ｍ）、3.04（2H，ｓ）、3.40−4.00（4H，br）、
5.32（2H，ｓ）、6.50（1H，ｓ，D2O−交換可
能）、7.40−8.10（4H，ｍ）、8.56（1H，ｓ） 実施例 ３ ７−メチル−９−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン (A) ９−ヒドロキシカンプトテシン（100mg、
0.275mmol）と、硫酸第１鉄・７水和物（100
mg、0.35mmol）を濃硫酸−水（３ml−５ml）
に溶解し、氷冷下80％−ｔ−ブチルヒドロパー
オキシド（ｔ−BuOOH）（0.2ml、0.18mol）
を、0.5時間かけて滴下する。その後、室温で、
0.5時間撹拌し、氷水（100ml）で希釈し、析出
した結晶を取し、ピリジン−メタノールより
再結晶することにより、９−ヒドロキシ−７−
メチルカンプトテシン（49mg、47.1％）が得ら
れる。
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.10（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.84（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.45−2.80（5H，
ｍ）、3.04（2H，ｓ）、3.40−4.00（4H，br）、
5.32（2H，ｓ）、6.50（1H，ｓ，D2O−交換可
能）、7.40−8.10（4H，ｍ）、8.56（1H，ｓ） 実施例 ３ ７−メチル−９−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン (A) ９−ヒドロキシカンプトテシン（100mg、
0.275mmol）と、硫酸第１鉄・７水和物（100
mg、0.35mmol）を濃硫酸−水（３ml−５ml）
に溶解し、氷冷下80％−ｔ−ブチルヒドロパー
オキシド（ｔ−BuOOH）（0.2ml、0.18mol）
を、0.5時間かけて滴下する。その後、室温で、
0.5時間撹拌し、氷水（100ml）で希釈し、析出
した結晶を取し、ピリジン−メタノールより
再結晶することにより、９−ヒドロキシ−７−
メチルカンプトテシン（49mg、47.1％）が得ら
れる。
M.P.255〜258℃（分解）1
H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CH3）、1.87（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz，−CH2CH3）、2.79（3H，ｓ，７−
Me）、5.25（2H，ｓ，C5−H2）、5.42（2H，
ｓ，C17−H2）、6.49（1H，ｓ，20−OH）、
7.10−7.19（1H，ｍ，C11−Ｈ）、7.32（1H，
ｓ，C14−Ｈ）、7.73−7.76（2H，ｍ，C10，
C12−Ｈ）、10.69（1H，ｓ，C9−OH）、 MS：ｍ／z378〔M+〕 (B) ９−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン
（100mg、0.264mmol）のピリジン（５ml）溶液
に１−クロロカルボニル−４−（イソプロピル
カルバモイルメチル）ピペラジン（120mg、
0.5mmol）を加え、室温にて18時間撹拌した。
反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホル
ム（300ml）と７％炭酸水素ナトリウム水溶液
（300ml）の混合液で混合した後、クロロホルム
層を分取し、飽和食塩水（300ml）にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（20％メタノール−クロロホルム）で精製
し、エタノールで再結晶化して標記化合物の淡
黄針状結晶（93mg、65％）を得た。
ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CH3）、1.87（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz，−CH2CH3）、2.79（3H，ｓ，７−
Me）、5.25（2H，ｓ，C5−H2）、5.42（2H，
ｓ，C17−H2）、6.49（1H，ｓ，20−OH）、
7.10−7.19（1H，ｍ，C11−Ｈ）、7.32（1H，
ｓ，C14−Ｈ）、7.73−7.76（2H，ｍ，C10，
C12−Ｈ）、10.69（1H，ｓ，C9−OH）、 MS：ｍ／z378〔M+〕 (B) ９−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン
（100mg、0.264mmol）のピリジン（５ml）溶液
に１−クロロカルボニル−４−（イソプロピル
カルバモイルメチル）ピペラジン（120mg、
0.5mmol）を加え、室温にて18時間撹拌した。
反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホル
ム（300ml）と７％炭酸水素ナトリウム水溶液
（300ml）の混合液で混合した後、クロロホルム
層を分取し、飽和食塩水（300ml）にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（20％メタノール−クロロホルム）で精製
し、エタノールで再結晶化して標記化合物の淡
黄針状結晶（93mg、65％）を得た。
実施例 ４
７−エチル−９−〔４−（１−ピペリジノ）ピペ
リジノ〕カルボニロキシカンプトテシン (A) ９−メトキシカンプトテシン（300mg、
0.79mmol）を水（６ml）に懸濁し、濃硫酸
（３ml）を滴下して溶解した。該溶液を氷浴に
て冷却した後、プロピオンアルデヒド（0.13
ml、1.6mmol）とFeSO4・7H2O（60mg、
0.215mmol）を加え、さらに30％過酸化水素水
（0.35ml、2.77mmol）を氷浴中冷却下撹拌しな
がら滴下した。さらに室温にて30分間撹拌した
後該反応液を冷水（１）中に流し込んだ。生
じた不溶物をクロロホルムにて抽出し、クロロ
ホルム層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧乾固した。残留物をエ
タノールで再結晶化して256mg（79.8％）の７
−エチル−９−メトキシカンプトテシンの淡黄
針状結晶を得た。
リジノ〕カルボニロキシカンプトテシン (A) ９−メトキシカンプトテシン（300mg、
0.79mmol）を水（６ml）に懸濁し、濃硫酸
（３ml）を滴下して溶解した。該溶液を氷浴に
て冷却した後、プロピオンアルデヒド（0.13
ml、1.6mmol）とFeSO4・7H2O（60mg、
0.215mmol）を加え、さらに30％過酸化水素水
（0.35ml、2.77mmol）を氷浴中冷却下撹拌しな
がら滴下した。さらに室温にて30分間撹拌した
後該反応液を冷水（１）中に流し込んだ。生
じた不溶物をクロロホルムにて抽出し、クロロ
ホルム層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧乾固した。残留物をエ
タノールで再結晶化して256mg（79.8％）の７
−エチル−９−メトキシカンプトテシンの淡黄
針状結晶を得た。
M.P.274〜276℃（分解）〔EtOH〕1
H−NMR（CDCl3中）δppm：1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz）、1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.92
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz）、3.06−3.77（2H，ｍ）、
4.03（3H，ｓ）、5.07（2H，ｓ）、5.28（1H，
ｄ，Ｊ＝17Hz）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz）、
6.87−7.10（1H，ｍ）、7.20−7.83（3H，ｍ） MS ｍ／ｅ：406〔M+〕 元素分析値（C23H16N2O5として） 計算値 C67.97、H5.46、N6.89 実測値 C67.79、H5.38、N6.82 (B) ７−エチル−９−メトキシカンプトテシン
（250mg、0.62mmol）を47％臭化水素水（５ml）
に溶解し、撹拌しながら140℃に８時間加熱し
た。この反応液を冷水（１）に流し込み沈澱
物を吸引過により集め、エタノールにて再結
晶化して100mg（44％）の７−エチル−９−ヒ
ドロキシカンプトテシンの淡黄針状結晶を得
た。
＝８Hz）、1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.92
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz）、3.06−3.77（2H，ｍ）、
4.03（3H，ｓ）、5.07（2H，ｓ）、5.28（1H，
ｄ，Ｊ＝17Hz）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz）、
6.87−7.10（1H，ｍ）、7.20−7.83（3H，ｍ） MS ｍ／ｅ：406〔M+〕 元素分析値（C23H16N2O5として） 計算値 C67.97、H5.46、N6.89 実測値 C67.79、H5.38、N6.82 (B) ７−エチル−９−メトキシカンプトテシン
（250mg、0.62mmol）を47％臭化水素水（５ml）
に溶解し、撹拌しながら140℃に８時間加熱し
た。この反応液を冷水（１）に流し込み沈澱
物を吸引過により集め、エタノールにて再結
晶化して100mg（44％）の７−エチル−９−ヒ
ドロキシカンプトテシンの淡黄針状結晶を得
た。
M.P.270〜272℃（分解）〔EtOH〕
MS ｍ／ｅ：392〔M+〕
元素分析値（C22H20N2O5として）
計算値 C67.33、H5.14、N7.14
実測値 C67.13、H5.10、N7.33
(C) ７−エチル−９−ヒドロキシカンプトテシン
（100mg、0.27mmol）を乾燥ピリジン（６ml）
に溶解し、１−クロロカルボニロキシ−４−ピ
ペリジノピペリジン（200mg、0.87mmol）を加
え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（２％メタノール−クロロホルム）
で精製し、エタノールで再結晶化して標記化合
物の淡黄針状結晶（80mg、50％）を得た。
（100mg、0.27mmol）を乾燥ピリジン（６ml）
に溶解し、１−クロロカルボニロキシ−４−ピ
ペリジノピペリジン（200mg、0.87mmol）を加
え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（２％メタノール−クロロホルム）
で精製し、エタノールで再結晶化して標記化合
物の淡黄針状結晶（80mg、50％）を得た。
M.P.210〜212℃（分解）〔EtOH〕1
H−NMR（CDCl3中）δppm：1.00（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz）、1.17−2.20（15H，ｍ）、2.20−2.77
（5H，ｍ）、2.77−3.30（4H，ｍ）、4.20−4.67
（2H，br）、5.20（2H，ｓ）、5.22（1H，ｄ，
16Hz）、5.70（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、7.40−
7.62（1H，ｍ）、7.62−8.10（4H，ｍ） 元素分析値（C33H38N4O6・H2Oとして） 計算値 C65.54、H6.67、N9.27 実測値 C65.34、H6.50、N9.50 実施例 ５ ９−（１−ピペラジノ）カルボニロキシ−７−
プロピルカンプトテシン 実施例１(B)で得られた９−ヒドロキシ−７−プ
ロピルカンプトテシン（220mg、0.54mmol）をト
リエチルアミン0.3mlを含む乾燥ジオキサン（500
ml）に溶解し、ホスゲンガス（ホスゲン２量体
0.1ml、1.6mmol）を室温下撹拌しながら導入し
た。さらに室温下３時間撹拌し、沈澱物を去
し、液を減圧乾固した。残留物（９−クロロカ
ルボニロキシ−７−プロピルカンプトテシン）を
トリエチルアミン0.3mlを含む20％メタノール−
クロロホルム（100ml）に溶解し、この混合液に
無水ピペラジン（51mg、0.65mmol）を加え、室
温下で18時間撹拌した。以下実施例４(C)と同様に
して28mg（10％）の標記化合物の淡黄針状結晶を
得た。
＝８Hz）、1.17−2.20（15H，ｍ）、2.20−2.77
（5H，ｍ）、2.77−3.30（4H，ｍ）、4.20−4.67
（2H，br）、5.20（2H，ｓ）、5.22（1H，ｄ，
16Hz）、5.70（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、7.40−
7.62（1H，ｍ）、7.62−8.10（4H，ｍ） 元素分析値（C33H38N4O6・H2Oとして） 計算値 C65.54、H6.67、N9.27 実測値 C65.34、H6.50、N9.50 実施例 ５ ９−（１−ピペラジノ）カルボニロキシ−７−
プロピルカンプトテシン 実施例１(B)で得られた９−ヒドロキシ−７−プ
ロピルカンプトテシン（220mg、0.54mmol）をト
リエチルアミン0.3mlを含む乾燥ジオキサン（500
ml）に溶解し、ホスゲンガス（ホスゲン２量体
0.1ml、1.6mmol）を室温下撹拌しながら導入し
た。さらに室温下３時間撹拌し、沈澱物を去
し、液を減圧乾固した。残留物（９−クロロカ
ルボニロキシ−７−プロピルカンプトテシン）を
トリエチルアミン0.3mlを含む20％メタノール−
クロロホルム（100ml）に溶解し、この混合液に
無水ピペラジン（51mg、0.65mmol）を加え、室
温下で18時間撹拌した。以下実施例４(C)と同様に
して28mg（10％）の標記化合物の淡黄針状結晶を
得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素原子もしくは炭素原子１〜
４を有する低級アルキル基であり、Ｘは、置換又
は非置換のピペリジン環、または、置換又は非置
換のピペラジン環を表わす） で表わされる新規なカンプトテシン誘導体ならび
にそのアンモニウム塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/627,980 US4604463A (en) | 1983-07-14 | 1984-07-05 | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US627980 | 1984-07-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6150984A JPS6150984A (ja) | 1986-03-13 |
| JPH0368033B2 true JPH0368033B2 (ja) | 1991-10-25 |
Family
ID=24516910
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14588885A Granted JPS6150985A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP14588785A Granted JPS6150984A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14588885A Granted JPS6150985A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6150985A (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US5244903A (en) * | 1987-03-31 | 1993-09-14 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
| US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
| US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
| JP3046258B2 (ja) * | 1997-04-11 | 2000-05-29 | 株式会社ヤクルト本社 | １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 |
| CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
-
1985
- 1985-07-04 JP JP14588885A patent/JPS6150985A/ja active Granted
- 1985-07-04 JP JP14588785A patent/JPS6150984A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6150985A (ja) | 1986-03-13 |
| JPH0372228B2 (ja) | 1991-11-18 |
| JPS6150984A (ja) | 1986-03-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |