JPH0345043B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0345043B2 JPH0345043B2 JP56014574A JP1457481A JPH0345043B2 JP H0345043 B2 JPH0345043 B2 JP H0345043B2 JP 56014574 A JP56014574 A JP 56014574A JP 1457481 A JP1457481 A JP 1457481A JP H0345043 B2 JPH0345043 B2 JP H0345043B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indomethacin
- ethanol
- water
- experiment
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は安定なインドメタシンの外用液剤に関
する。 インドメタシンは優れた非ステロイド性抗炎症
剤として知られており、現在臨床において広く使
用されているものである。 インドメタシンの通常行われている投与方法は
経口投与あるいは坐剤投与であるが、これらの場
合には胃腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作
用を惹起するとともに、その効果を発揮させるた
めには大量の投与が必要であるという欠点があつ
た。 そこで、本発明者は、斯かる欠点を解消せんと
研究を行い、先にインドメタシンをゲル状軟膏剤
の形態として局所に直接投与する外用剤を開発
し、特許出願した（特開昭53−81616号）。 本発明者は、更にインドメタシンの投与方法の
拡大を目的として鋭意研究を行つた結果、安定な
インドメタシン外用液剤を得ることに成功した。 従来、インドメタシンの液状製剤としては、
エタノールにジメチルアセトアミドを配合した基
剤にインドメタシンを溶解して日焼けの処置に使
用した報告〔J.Invest.Dermatol、64、322〜325
（1975）〕及びインドメタシンを脂肪酸エステル
類を含む基剤に溶解したもの（西ドイツ特許第
1617653号）がある。 しかしながら、のものは皮膚からの吸収が悪
いので、皮膚表面の治療には有効であるが、深部
の炎症には殆んど効果を奏さない。また、のも
のはインドメタシンを経口投与と同レベルの血中
濃度を得るように皮膚から吸収させることを目的
としているものであり、その結果多量のインドメ
タシンを配合している。従つて、その製剤は不安
定であり、しかも皮膚に対する刺激が強く、実用
に供せられないものである。 そこで、本発明者は、長期間の保存においても
安定で、皮膚からの吸収がよく、しかも皮膚に対
する刺激が少ないインドメタシンを提供すべく研
究を行つた。 インドメタシンは水に殆んど溶けないため、外
用液剤の調製に一般に使用されている水−アルコ
ール系液剤ベースを用いても、結晶の析出、分
解、変色等が生起して目的は達成されない。しか
し、多くの実験の結果次の新知見を得た。 実験１に示す如く、アルコール類と脂肪酸エ
ステル類を一定の比率で混合した系におけるイ
ンドメタシンの溶解度は、それ単独の場合の３
〜４倍となる。 実験２に示す如く、水−アルコール類の系に
インドメタシンを溶解し、これに脂肪酸エステ
ル類を添加すると、その添加量とインドメタシ
ンの経皮吸収率の間には特殊な相関関係があ
り、例えばインドメタシン0.05％含有の40％ア
ルコール類水溶液においては、脂肪酸エステル
類の約５〜７％添加で吸収が極大となる。 実験３に示す如く、アルコール類−水−脂肪
酸エステル類の３成分は、第３図の斜線部分の
混合比において均一系となる。 実験４に示す如く、上記３成分の均一系にお
けるインドメタシンの溶解度は第４図のとおり
であり、最大は約７％である。 以上の実験から、安定な均一系で、しかも経皮
吸収のよいインドメタシン溶液が得られる水、
アルコール類及び脂肪酸１価アルコール類
の混合比は、第５図の三角図表上の次の各点、Ａ
（＝11.44、＝28.56、＝60）、Ｂ（＝12、
＝28、＝60）、Ｃ（＝50、＝40、＝10）、
Ｄ（＝50、＝49、＝１）、Ｅ（＝29、＝
70、＝１）、及びＦ（＝11.44、＝70、＝
18.56）を結んでできる範囲内（第５図の黒点示
部分）であることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、水11.44〜50重量％、
エタノール及びイソプロパノールから選ばれる
アルコール類10〜70重量％及びアジピン酸、セ
バチン酸及びミリスチン酸の炭素数１〜５の１価
アルコールエステルから選ばれる脂肪酸１価アル
コールエステル類１〜60重量％よりなり、その３
成分の混合比が第５図の三角図表上のＡ，Ｂ，
Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦを結んでできる範囲内にある基
剤にインドメタシンを含有せしめたことを特徴と
するインドメタシン外用液剤を提供するものであ
る。 本発明において、アルコール類としては、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等の１
価アルコール；ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、ブチレングリコール等の多価ア
ルコールが挙げられ、これらは単独又は組合せて
使用することができる。また、脂肪酸エステル類
としては、炭素数４〜14のモノカルボン酸の炭素
数１〜５のアルコールエステル又は炭素数４〜10
のジカルボン酸の炭素数１〜５のアルコールエス
テルが使用され、就中アジピン酸、セバチン酸、
ミリスチン酸のエステルが好ましい。 本発明のインドメタシン外用液剤は、インドメ
タシンを0.01〜５重量％になるように上記基剤に
溶解することによつて調製されるが、更にBHT
（ブチルヒドロキシトルエン）、BHA（ブチルヒド
ロキシアニソール）、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−シ
ステイン塩酸塩等の抗酸化剤；EDTA−ナトリ
ウム等の安定化剤；トリエタノールアミン、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム塩のPH調整剤；メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
等の粘性付与剤等を添加することもできる。 叙上の如くして得られた本発明のインドメタシ
ン外用液剤は、後述の実験例に示すごとく、長期
間安定で、皮膚からの吸収が優れており、しかも
皮膚に対する刺激が少ないので、関節炎、肩関節
周囲炎、筋肉痛、捻挫、腱鞘炎等の整形外科領域
あるいは皮膚炎、乾癬、褥瘡等の皮膚科領域の疾
患の治療に優れた効果を示す。 次に実験例及び本発明の実施例を挙げて説明す
る。 実験 １ エタノールとアジピン酸ジイソプロピルを種々
の割合で混合し、これに対するインドメタシンの
25℃における溶解度を測定した。その結果は第１
図のとおりである。 実験 ２ インドメタシン0.05％を含有する40％エタノー
ル水溶液にアジピン酸ジイソプロピルを種々の濃
度で添加して試験液を調製し、これをモルモツト
背部の剪毛した部分に装着したセル（10cm2）内に
２mlずつ入れ、５時間後のインドメタシンの残存
量から吸収率を測定した。尚アジピン酸ジイソプ
ロピルを約７％以上添加した系は不均一となつ
た。その結果は第２図のとおりである。 実験 ３ アルコール類、水及び脂肪酸エステル類の親和
性をエタノール、アジピン酸ジイソプロピルを用
いて調べた。その結果は第３図のとおりであり、
図中斜線部分は均一系を、それ以外は不均一系を
示す。 実験 ４ 実験３で得た均一系におけるインドメタシンの
溶解度を調べた。その結果は第４図のとおりであ
る。図中の記号ａ〜ｆはインドメタシンの溶解度
が次のものであることを示す。 ａ：７％以上、ｂ：５〜７％、ｃ：３〜５％、
ｄ：１〜３％、ｅ：0.5〜１％、ｆ：0.5％以下 実験 ５ 本発明のインドメタシン外用液剤及びゲル状軟
膏（特開昭53−81616号に従つて調製した）を、
40℃で60日間保存し、その安定性を調べた。その
結果は第１表のとおりである。
する。 インドメタシンは優れた非ステロイド性抗炎症
剤として知られており、現在臨床において広く使
用されているものである。 インドメタシンの通常行われている投与方法は
経口投与あるいは坐剤投与であるが、これらの場
合には胃腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作
用を惹起するとともに、その効果を発揮させるた
めには大量の投与が必要であるという欠点があつ
た。 そこで、本発明者は、斯かる欠点を解消せんと
研究を行い、先にインドメタシンをゲル状軟膏剤
の形態として局所に直接投与する外用剤を開発
し、特許出願した（特開昭53−81616号）。 本発明者は、更にインドメタシンの投与方法の
拡大を目的として鋭意研究を行つた結果、安定な
インドメタシン外用液剤を得ることに成功した。 従来、インドメタシンの液状製剤としては、
エタノールにジメチルアセトアミドを配合した基
剤にインドメタシンを溶解して日焼けの処置に使
用した報告〔J.Invest.Dermatol、64、322〜325
（1975）〕及びインドメタシンを脂肪酸エステル
類を含む基剤に溶解したもの（西ドイツ特許第
1617653号）がある。 しかしながら、のものは皮膚からの吸収が悪
いので、皮膚表面の治療には有効であるが、深部
の炎症には殆んど効果を奏さない。また、のも
のはインドメタシンを経口投与と同レベルの血中
濃度を得るように皮膚から吸収させることを目的
としているものであり、その結果多量のインドメ
タシンを配合している。従つて、その製剤は不安
定であり、しかも皮膚に対する刺激が強く、実用
に供せられないものである。 そこで、本発明者は、長期間の保存においても
安定で、皮膚からの吸収がよく、しかも皮膚に対
する刺激が少ないインドメタシンを提供すべく研
究を行つた。 インドメタシンは水に殆んど溶けないため、外
用液剤の調製に一般に使用されている水−アルコ
ール系液剤ベースを用いても、結晶の析出、分
解、変色等が生起して目的は達成されない。しか
し、多くの実験の結果次の新知見を得た。 実験１に示す如く、アルコール類と脂肪酸エ
ステル類を一定の比率で混合した系におけるイ
ンドメタシンの溶解度は、それ単独の場合の３
〜４倍となる。 実験２に示す如く、水−アルコール類の系に
インドメタシンを溶解し、これに脂肪酸エステ
ル類を添加すると、その添加量とインドメタシ
ンの経皮吸収率の間には特殊な相関関係があ
り、例えばインドメタシン0.05％含有の40％ア
ルコール類水溶液においては、脂肪酸エステル
類の約５〜７％添加で吸収が極大となる。 実験３に示す如く、アルコール類−水−脂肪
酸エステル類の３成分は、第３図の斜線部分の
混合比において均一系となる。 実験４に示す如く、上記３成分の均一系にお
けるインドメタシンの溶解度は第４図のとおり
であり、最大は約７％である。 以上の実験から、安定な均一系で、しかも経皮
吸収のよいインドメタシン溶液が得られる水、
アルコール類及び脂肪酸１価アルコール類
の混合比は、第５図の三角図表上の次の各点、Ａ
（＝11.44、＝28.56、＝60）、Ｂ（＝12、
＝28、＝60）、Ｃ（＝50、＝40、＝10）、
Ｄ（＝50、＝49、＝１）、Ｅ（＝29、＝
70、＝１）、及びＦ（＝11.44、＝70、＝
18.56）を結んでできる範囲内（第５図の黒点示
部分）であることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、水11.44〜50重量％、
エタノール及びイソプロパノールから選ばれる
アルコール類10〜70重量％及びアジピン酸、セ
バチン酸及びミリスチン酸の炭素数１〜５の１価
アルコールエステルから選ばれる脂肪酸１価アル
コールエステル類１〜60重量％よりなり、その３
成分の混合比が第５図の三角図表上のＡ，Ｂ，
Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦを結んでできる範囲内にある基
剤にインドメタシンを含有せしめたことを特徴と
するインドメタシン外用液剤を提供するものであ
る。 本発明において、アルコール類としては、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等の１
価アルコール；ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、ブチレングリコール等の多価ア
ルコールが挙げられ、これらは単独又は組合せて
使用することができる。また、脂肪酸エステル類
としては、炭素数４〜14のモノカルボン酸の炭素
数１〜５のアルコールエステル又は炭素数４〜10
のジカルボン酸の炭素数１〜５のアルコールエス
テルが使用され、就中アジピン酸、セバチン酸、
ミリスチン酸のエステルが好ましい。 本発明のインドメタシン外用液剤は、インドメ
タシンを0.01〜５重量％になるように上記基剤に
溶解することによつて調製されるが、更にBHT
（ブチルヒドロキシトルエン）、BHA（ブチルヒド
ロキシアニソール）、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−シ
ステイン塩酸塩等の抗酸化剤；EDTA−ナトリ
ウム等の安定化剤；トリエタノールアミン、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム塩のPH調整剤；メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
等の粘性付与剤等を添加することもできる。 叙上の如くして得られた本発明のインドメタシ
ン外用液剤は、後述の実験例に示すごとく、長期
間安定で、皮膚からの吸収が優れており、しかも
皮膚に対する刺激が少ないので、関節炎、肩関節
周囲炎、筋肉痛、捻挫、腱鞘炎等の整形外科領域
あるいは皮膚炎、乾癬、褥瘡等の皮膚科領域の疾
患の治療に優れた効果を示す。 次に実験例及び本発明の実施例を挙げて説明す
る。 実験 １ エタノールとアジピン酸ジイソプロピルを種々
の割合で混合し、これに対するインドメタシンの
25℃における溶解度を測定した。その結果は第１
図のとおりである。 実験 ２ インドメタシン0.05％を含有する40％エタノー
ル水溶液にアジピン酸ジイソプロピルを種々の濃
度で添加して試験液を調製し、これをモルモツト
背部の剪毛した部分に装着したセル（10cm2）内に
２mlずつ入れ、５時間後のインドメタシンの残存
量から吸収率を測定した。尚アジピン酸ジイソプ
ロピルを約７％以上添加した系は不均一となつ
た。その結果は第２図のとおりである。 実験 ３ アルコール類、水及び脂肪酸エステル類の親和
性をエタノール、アジピン酸ジイソプロピルを用
いて調べた。その結果は第３図のとおりであり、
図中斜線部分は均一系を、それ以外は不均一系を
示す。 実験 ４ 実験３で得た均一系におけるインドメタシンの
溶解度を調べた。その結果は第４図のとおりであ
る。図中の記号ａ〜ｆはインドメタシンの溶解度
が次のものであることを示す。 ａ：７％以上、ｂ：５〜７％、ｃ：３〜５％、
ｄ：１〜３％、ｅ：0.5〜１％、ｆ：0.5％以下 実験 ５ 本発明のインドメタシン外用液剤及びゲル状軟
膏（特開昭53−81616号に従つて調製した）を、
40℃で60日間保存し、その安定性を調べた。その
結果は第１表のとおりである。
【表】
実験 ６
次の３成分からなる混合系に対するインドメタ
シンの溶解度は第２表のとおりである。
シンの溶解度は第２表のとおりである。
【表】
実験 ７
体重約190ｇのウイスター系雄性ラツト腹部の
皮膚を剪毛し、面積２cm2のプラスチツクカツプを
皮膚上に接着した。カツプ内に、第３表に示す組
成のインドメタシン外用液剤0.5mlを入れ、２時
間後に血液を採取した。血液を遠心分離して血漿
を得、血漿中のインドメタシン濃度をHPLC法で
測定した。その結果は第３表のとおりである。
皮膚を剪毛し、面積２cm2のプラスチツクカツプを
皮膚上に接着した。カツプ内に、第３表に示す組
成のインドメタシン外用液剤0.5mlを入れ、２時
間後に血液を採取した。血液を遠心分離して血漿
を得、血漿中のインドメタシン濃度をHPLC法で
測定した。その結果は第３表のとおりである。
【表】
実施例 １
インドメタシン 3.0（％）
エタノール 50.0
アジピン酸ジイソプロピル 30.0
ヒドロキシプロピルセルロース 1.5
水 15.5
〜の混合溶液にを加えて撹拌分散させ、
これにを加え、均一になるまで撹拌した。 実施例 ２ インドメタシン 0.1（％） イソプロパノール 50.0 イソプロピルミリステート 1.0 トリエタノールアミン 0.023 水 48.877 〜の混合溶液に、をにとかした溶液を
撹拌しながら混合し、均一になるまで撹拌した。
これにを加え、均一になるまで撹拌した。 実施例 ２ インドメタシン 0.1（％） イソプロパノール 50.0 イソプロピルミリステート 1.0 トリエタノールアミン 0.023 水 48.877 〜の混合溶液に、をにとかした溶液を
撹拌しながら混合し、均一になるまで撹拌した。
第１図はエタノールをアジピン酸ジイソプロピ
ルの混合割合とインドメタシンの溶解度との関係
を、第２図はアジピン酸ジイソプロピルの添加量
とインドメタシンの吸収率の関係を、第３図はエ
タノール、水及びアジピン酸ジイソプロピルの親
和性を、第４図はエタノール、水及びアジピン酸
ジイソプロピルの均一系に対するインドメタシン
の溶解度を、第５図は本発明で使用できる基剤の
水、アルコール類及び脂肪酸１価アルコールエス
テル類の混合比を示す。
ルの混合割合とインドメタシンの溶解度との関係
を、第２図はアジピン酸ジイソプロピルの添加量
とインドメタシンの吸収率の関係を、第３図はエ
タノール、水及びアジピン酸ジイソプロピルの親
和性を、第４図はエタノール、水及びアジピン酸
ジイソプロピルの均一系に対するインドメタシン
の溶解度を、第５図は本発明で使用できる基剤の
水、アルコール類及び脂肪酸１価アルコールエス
テル類の混合比を示す。
Claims (1)
- １ 水11.44〜50重量％、エタノール及びイ
ソプロパノールから選ばれるアルコール類10〜70
重量％及びアジピン酸、セバチン酸及びミリス
チン酸の炭素数１〜５の１価アルコールエステル
から選ばれる脂肪酸１価アルコールエステル類１
〜60重量％よりなり、その３成分の混合比が第５
図の三角図表上のＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦを結
んでできる範囲内にある基剤にインドメタシンを
含有せしめたことを特徴とするインドメタシン外
用液剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1457481A JPS57128623A (en) | 1981-02-03 | 1981-02-03 | External solution of indomethacin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1457481A JPS57128623A (en) | 1981-02-03 | 1981-02-03 | External solution of indomethacin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57128623A JPS57128623A (en) | 1982-08-10 |
| JPH0345043B2 true JPH0345043B2 (ja) | 1991-07-09 |
Family
ID=11864925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1457481A Granted JPS57128623A (en) | 1981-02-03 | 1981-02-03 | External solution of indomethacin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57128623A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5988419A (ja) * | 1982-11-12 | 1984-05-22 | Sumitomo Chem Co Ltd | 安定な医薬品製剤 |
| JPS5995212A (ja) * | 1982-11-23 | 1984-06-01 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 基剤組成物及び外用医薬組成物 |
| JPH04217925A (ja) * | 1990-03-27 | 1992-08-07 | Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk | 新規な解熱消炎鎮痛剤組成物 |
| JP2945140B2 (ja) * | 1991-05-02 | 1999-09-06 | 久光製薬株式会社 | 経皮投与吸収促進組成物及び経皮投与外用組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5381616A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-19 | Kowa Co | Production of antiinflammatory and anodyne ointment |
-
1981
- 1981-02-03 JP JP1457481A patent/JPS57128623A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57128623A (en) | 1982-08-10 |
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