JPH0345064B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピロリジン誘導体に関する。殊に、本
発明は一般式 式中、R¹は水素または低級アルカノイルを表
わし、R²は水素または低級アルキルを表わし、
そしてR³は水素、低級アルキルまたは式−
（CH₂）_o−NR⁴R⁵の基を表わし、ここにｎは２〜
４の整数を表わし、そしてR⁴及びR⁵は各々水素
または低級アルキルを表わすか、或いはR⁴及び
R⁵は窒素原子と一緒になつて随時１個もしくは
２個の低級アルキル基で置換されていてもよいピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホ
リン基を表わす。 のピロリジン誘導体及び塩基性である一般式Ｉの
化合物の酸付加塩に関する。 本化合物は新規なものであり、価値ある薬理学
的特性を有する。 本発明の目的は、一般式Ｉの化合物及び塩基性
である一般式Ｉの化合物の酸付加塩それ自体及び
製薬学的に活性物質としての該化合物、該化合物
の製造方法、該化合物を製造する際の中間体、該
化合物を含む薬剤及びかかる薬剤の製造並びに病
気の抑制または予防或いは健康の改善、特に脳不
全症の抑制または予防或いは知的能力の改善に際
しての一般式Ｉの化合物及び塩基性である一般式
Ｉの化合物の酸付加塩の用途である。 本明細書において用いる「低級アルキル」なる
語は多くとも７個、好ましくは多くとも４個の炭
素原子を含す直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水
素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等を表わす。「低級アルカノイル」
なる語は多くとも８個、好ましくは多くとも４個
の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂
肪酸基、例えばホルミル、アセチル、プロピルオ
ニル、ブチリル、イソブチリル等を表わす。 一般式Ｉの化合物は少なくとも１個の非対称的
に置換された炭素原子を含んでいる；本発明は該
化合物の光学的に均一のエナンチオマー型のみな
らず、またその混合物（特にラセミ体）も包含す
る。 好ましい観点においては、本発明は、R¹及び
R²が水素を表わし、そしてR³が水素、２−（ジイ
ソプロピルアミノ）エチルまたは２−（２，６−
ジメチル−１−ピペリジニル）エチルを表わす一
般式Ｉの化合物を包含する。 殊に好ましい一般式Ｉの化合物は次のものであ
る： （Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミド及び （Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセトアミド。 他の好ましい一般式Ｉの化合物は次のものであ
る： （Ｒ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−
１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミ
ド、 （Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−
１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミ
ド、 （Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル）アセトアミド、 （Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル）アセトアミド及び （Ｒ／Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジイソプロピルアミノ）
エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル）アセトアミド。 一般式Ｉの化合物及び該化合物が塩基性である
場合のその薬剤上許容し得る酸付加塩は、本発明
に従えば、 (a) 一般式 H₂N−R³ 式中、R³は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、R²は上記の意味を有し、そしてR¹¹は水
素または低級アルカノイルを表わすか、或いは式
におけるR³が水素を表わす場合には、またア
ンモニアによつて開裂し得る他の基を表わす、 のカルボン酸またはその反応性官能誘導体と反応
させるか、 (b) 一般式 式中、R²およびR³は上記の意味を有する、の
化合物を低級アルカノイル基を付与する試薬でア
シル化するか、或いは (c) 一般式 式中、R²およびR³は上記の意味を有し、そし
てＺは保護基を表わす、 の化合物からＺによつて表わされる保護基を開裂
させ、そして (d) 必要に応じて、得られるジアステレオ異性体
を対応するラセミ体に分離し、そして／または (e) 必要に応じて、R¹が水素を表わしそして／
またはR³が塩基性基を表わす得られる一般式
Ｉの化合物のラセミ体を光学的対掌体に分割
し、そして／または (f) 必要に応じて、塩基性である一般式Ｉの化合
物を製剤上許容し得る酸付加塩に転化する、こ
とによつて製造することができる。 本方法(a)に従えば、式Ｉの化合物は式のアミ
ンを式のカルボン酸またはその反応性官能誘導
体と反応させることにより製造することができ
る。式の遊離カルボン酸を用いる場合、この反
応は不活性有機溶媒中で且つ縮合剤の存在下にお
いて有利に行われる。適当な不活性有機溶媒は例
えば、エーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ
オキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
等、ハロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等であ
る。適当な縮合剤は例えば場合によつてはＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドと共に用いるジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−（低級アルキル）−２
−ハロ−ピリミジニウム塩等である。この場合、
反応は約０℃乃至反応混合物の沸点の範囲温度
で、但し有利には室温で行われる。 上記の反応において、式のカルボン酸の反応
性官能誘導体を用いる場合、対応するカルボン酸
エステル、特にメチル及びエチルエステルの如き
低級アルキルエステル、対応するカルボン酸ハラ
イド、特にカルボン酸クロライド、対応するカル
ボン酸無水物及び混合無水物（例えばメシチレン
スルホン酸、エチルホルメート等との）、対応す
るカルボン酸イミダゾリド等が主として考えられ
る。式のカルボン酸の反応性官能誘導体を各々
の場合に単離する必要はないが、しかしその場で
製造し、そして直ちに反応に用いることができ
る。この反応は有利には不活性有機溶媒中で行わ
れ、特に上記の溶媒が考えられる。用いるカルボ
ン酸の反応性に応じて、反応を約０℃乃至反応混
合物の沸点の温度範囲で行われる。 反応性縮合剤の存在下において式の遊離カル
ボン酸を用いる場合、或いは式の遊離カルボン
酸の特に反応性官能誘導体を用いる場合（例えば
対応するカルボン酸ハライドまたは無水物）、
R¹¹が水素を表わさない化合物のみが出発物質と
して考えられる。 好ましい具体例においては、式のカルボン酸
の低級アルキルエステルを用い、溶媒として式
のアミンの過剰量を用いる。窒素原子に未置換の
式Ｉのアミドを所望する場合、式の化合物はア
ンモニアであり、そのものを好ましくは水性また
はアルコール性（特にメタノール性）溶液におい
て用いる。この場合、アンモニアの過剰量を用い
た際、式の出発物質に存在し得る低級アルカノ
イル基が開裂し、R¹が水素を表わす式Ｉの化合
物が得られることが認められる。このことはまた
式の出発物質におけるR¹¹がアンモニアによつ
て開裂し得る他の基を表わす場合にも適合する。
アンモニアによつて開裂し得る基は主にアシル
基、例えばアルカノイル基（例えば上記の低級ア
ルカノイル基）、ハロゲン、アルコキシ基もしく
はアリールオキシ基または同様の基で置換された
アルカノイル基（例えばクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フエノキシ
アセチル等）、随時ハロゲン等によつて置換され
たアルコキシカルボニルもしくはアリールオキシ
カルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモ
エトキシカルボニル等）、アロイルカルボニル基
（例えばベンゾイルホルミル）、光学的活性酸のア
シル基例えば（３−オキソ−４，７，７−トリメ
チル−２−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプト
−１−イル）カルボニル等である。 本方法(b)に従えば、R¹が低級アルカノイルを
表わす式Ｉの化合物は式Ibの化合物を低級アルカ
ノイル基を付与する試薬で処理して製造すること
ができる。低級アルカノイル基を付与する適当な
試薬は例えば低級アルカンカルボン酸ハライド、
特にクロライド、対応する無水物及び混合無水物
（例えば前記の塩との）、対応する低級アルカンカ
ルボン酸イミダゾリド等である。この反応は有利
には不活性有機溶媒中で行われ、ここで該溶媒と
して特にエーテル、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、
ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等、ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等、芳香族炭化水素、例えばトルエン等、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド等が考えられ
る。反応温度は有利には約０℃乃至反応混合物の
沸点の範囲である。 本方法(c)に従えば、R¹が水素を表わす式Ｉの
化合物は式の化合物からＺで表わされる保護基
を開裂させて製造することができる。式の化合
物における保護基として、勿論、分子中に存在す
る他の構成要素に影響を及ぼすことなく保護基を
選択的に除去する方法によつて開裂させ得る基の
みが適当である。この方法に対する適当な保護基
は例えば容易に開裂し得る金属−有機性基、特に
トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等、容易に開裂
し得るアセタール及びケタール保護基、例えばテ
トラヒドロピン−２−イル基、４−メトキシ−テ
トラヒドロピラン−４−イル基等、ベンジル基等
である。式の化合物からの保護基の除去はそれ
自体公知の方法に従つて行われ、勿論、用いる方
法を選択する際には、除去する保護基の性質を考
慮しなければならず、保護基のみが分子に存在す
る他の構成要素に影響を及ぼすことなく選択的に
除去されるべきである。トリメチルシリル基は例
えばテトラヒドロフラン中の希塩酸で処理して、
または水性エタノールもしくはメタノール中で沸
騰温度に加熱して開裂させることができる。上記
のアセタール及びケタール保護基は温和な酸−水
性条件下で（例えば0.1N塩酸によつて）、或いは
酸触媒、例えば塩化水素酸、ピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸等
の存在下において低級アルカノール例えばメタノ
ールまたはエタノールによるトランス−アセター
ル化によつて開裂させることができる。ベンジル
基は例えば水素添加分解的に（例えば随時担体結
合させた触媒、例えば白金、酸化白金、パラジウ
ム等によつて）開裂させることができる。 得られるジアステレオマーの混合物の対応する
ラセミ体への分離はそれ自体公知の且つ当該分野
に精通せる者にとつてはよく知られた方法に従つ
て行われる。望ましい分離は例えばクロマトグラ
フ法によつて行うことができる。 R¹が水素を表わしそして／またはR³が塩基性
基を表わす式Ｉの化合物のラセミ体は、該化合物
を光学的活性カルボン酸、例えば酒石酸、（＋）−
ジ−Ｏ，O′−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、
（−）−（３−オキソ−４，７，７−トリメチル−
２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）
カルボン酸等でエステル化するか、或いは酸で塩
を生成させ、次いでかくして得られたジアステレ
オ異性体化合物または塩を例えば分別結晶によ
り、またはクロマトグラフ法によつて分離し、エ
ステル開裂または塩基による処理によつて式Ｉの
光学的均一化合物を遊離させることによつて分割
することができる。 式Ｉの化合物の製剤上許容し得る酸付加塩の製
造は当該分野に精通せる者にとつては一般に普通
の且つよく知られた方法に従つて行われる。無機
酸のみならず、また有機酸による塩が考えられ、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シユウ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ア
スコルビン酸塩、酢酸塩等である。 前記の如く、また式Ｉの化合物を製造する際の
中間体、即ち保護基が低級アルカノイル基でない
上記式及びの化合物は本発明の一目的であ
る。 式の化合物の低級アルキルエステル例えば一
般式 式中、Ｚは上記の意味を有する、 のピロリジノン誘導体を１−位置における窒素原
子上の水素原子を奪い得る塩基（例えば水素化ナ
トリウム）で処理し、そして得られるアニオンを
一般式 式中、R²は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン
原子を表わし、そしてＲは低級アルキルを表わ
す、 の化合物と反応させて製造することができる。か
くして一般式 式中、R²、Ｒ及びＸは上記の意味を有する、
の化合物が得られる。Ｚが低級アルカノイルを表
わす式の化合物はR¹¹が低級アルカノイルを表
わす式の化合物の低級アルキルエステルであ
る。R¹¹が水素を表わす式の化合物の低級アル
キルエステルは式の化合物からＺによつて表わ
される保護基を開裂させて製造することができ
る。 R¹¹が水素を表わす式のカルボン酸、即ち一
般式 式中、R²は上記の意味を有する、 の化合物式の化合物におけるエステル基を加水
分解し、そし前もつて、続いてまたは同時操作に
おいて、Ｚによつて表わされる保護基を開裂させ
て得ることができる。R¹¹が低級アルカノイルを
表わす式のカルボン酸は、式ａの化合物を低
級アルカノイル基を付与する試薬と反応させて、
例えば低級アルカンカルボン酸無水物またはクロ
ライドで処理して得ることができる。他の基例え
ば（３−オキソ−４，７，７−トリメチル−２−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）カ
ルボニルは同様の方法で導入することができ、例
えば後者の基は（３−オキソ−４，７，７−トリ
メチル−２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
１−イル）カルボニルクロライドを用いて導入す
ることができる。 出発物質として用いる式の化合物は方法(a)と
同様にして式の化合物を式のアミンと反応さ
せて得ることができる。この場合、この反応条件
下で影響を及ぼさぬ保護基のみが考えられる。特
に適当な保護基は例えば前記のシリル保護基及び
ベンジル基である。 式Ｖの化合物はまた例えば３−ヒドロキシ−２
−ピロリジンノンから、所望の保護基を導入する
ことによつて得ることができる；保護基の導入方
法はその性質に応じて変るが、しかし当該分野に
精通せる者にとつてはよく知られている。 一般式Ｖの或る化合物はまた一操作において環
化及び所望の保護基の導入をもたらす方法を用い
て、４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸から得るこ
とができる。かくして、例えば３−（トリメチル
シリルオキシ）−２−ピロリジノンは、少量のト
リメチルクロロシランの存在下において、４−ア
ミノ−２−ヒドロキシ酪酸をヘキサメチルジシラ
ザンまたはビス−（トリメチルシリル）尿素もし
くはビス−（トリメチルシリル）アセトアミドと
反応させて得ることができる。 式及びの化合物は５員の複素環式の３−位
置に非対称的に置換された炭素原子を含んでい
る。関連する立体化学的関係は式及びの化合
物から製造した式Ｉの化合物における立体化学的
関係を決定する。式及びの化合物の５員の複
素環式の３−位置における立体化学的関係はまた
これらの化合物の製造に用いる中間体及び／また
は方法によつて決定される。 前記の如く、式Ｉのピロリジン誘導体は極めて
価値ある薬理学的特性を有する新規の化合物であ
る。本化合物はごくわずかの毒性しか示さず、下
記の動物実験において、本化合物は実験的につく
られた脳不全症に拮抗作用（counteraeting）し
得ることがわかつた。 試験装置は電気を通じ得る格子床（30×40cm）
及び前面の右角に灰白のプラスチツク製プラツト
フオーム（15×15×0.8cm）をもつスキンナー・
ボツクス（“Skinner box”）である。未訓練の雄
ラツト（100〜120g）を個々にプラツトフオーム
上に置いた。該ラツトが格子床にはい降りたなら
ば直ちに、電気的シヨツク（0.8mA）を与えた。
未訓練ラツトの正常な反応はその際にプラツトフ
オームにとびもどることである。しかしながら、
ラツトは再びはい降りようとするために、足シヨ
ツク処置を各動物に対して３〜５回くり返し行わ
なければならない。各動物当りこの３〜５回ほく
り返しを行つた後、ラツトはいわゆる「受動的回
避応答」（pasiveavoidance response）を学ぶ、
即ちラツトはもはや格子床に降りようとしない、
その理由は降りた際にひどい目にあうことを知つ
たためである。 その後直ちに、30匹の動物からなる３群を訓練
した。第一群にはスコポラミン0.3mg／Kgを注射
（i.p.）し、並びに蒸留水（２ml／Kg、p.o）を与
えた。第二群にはスコポラミン0.3mg／Kg×××
×Kgを注射（i.p.）し、そして試験物質の経口投
与量を与えた。第三群は蒸留水のみを与えた（p.
o.）。 ２時間後、各ラツトを「スキナー・ボツクス」
内のプラツトフオームに１回置いた。短時間の記
憶に関する調製物の効果を決定するためのこの試
験の査定基準は、動物がプラツトフオーム上に60
秒間留まるか或いは留まらぬかである（かくして
その結果を各動物に対して単に「イエス」または
「ノー」として記録することができる）。第一群及
び第二群で得られた結果間の差異の統計上の意義
はチ・スクウエア（Chi−Square）試験を用いて
決定された。 蒸留水のみで処置（p.o.）した動物の70.75％
は、該動物がプラツトフオームに留まるべき「受
動的回避応答」を学んだ後、２〜４時間記憶して
いた。スコポラミン（0.3mg／Kg、i.p.）及び蒸留
水（p.o.）で処置した動物の85〜92％の場合に
は、短時間の記憶に関する退化効果が３〜４時間
で確立された、即ち、該動物はプラツトフオーム
に留まらねばならぬことを忘れた。脳不全症に拮
抗し得る動物は、スコポラミン0.3mg／Kgの注射
（i.p.）に起因する短時間の記憶の阻止を逆転する
ことができる。多くの正の結果（「イエス」）がス
コポラミン（0.3mg／Kgi.p.）及び蒸留水（p.o.）
のみで処置した対照動物の結果と明らかに異なる
場合、調製物の投薬量をスコポラミンに対して
「活性」として表わす。 次の第１表は式Ｉの或る化合物が上記の試験に
おいて顕著な活性を示す投薬量を示す。更にこの
表には急性毒性に関するデータ（マウスに１回の
経口投与した場合のmg／KgにおけるLD₅₀）が含
まれている。

【表】 式Ｉの化合物及び塩基性である式Ｉの化合物の
薬剤上許容し得る酸付加塩は薬剤として、例えば
薬剤調製物の形態で用いることができる。薬剤調
製物は経口的に（例えば錠剤、被覆された錠剤、
糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチン製カプセル剤、溶
液、乳液または懸濁液の形態で）投与することが
できる。しかしながらまた、該調製物を肛門部に
（例えば坐薬の形態で）或いは非経口的に（例え
ば注射溶液の形態で）投与することもできる。 前記の如く、式Ｉの化合物または塩基性である
式Ｉの化合物の薬剤上許容し得る酸付加塩を含む
薬剤は、かかる薬剤の製造方法と同様に本発明の
一目的であり、該薬剤の製造方法は、１種もしく
はそれ以上の式Ｉの化合物または塩基性である式
Ｉの化合物の製剤上許容し得る酸付加塩及び必要
に応じて１種もしくはそれ以上の他の治療上価値
ある物質をガレヌス法（galenical）投与形態に
することからなる。 錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、及び硬質ゼラ
チン製カプセル剤を製造する際に、式Ｉの化合物
を製薬学的に不活性な無機または有機性賦形剤で
処理することができる。かかる賦形剤として、例
えば錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチン製カプセル剤
に対しては、ラクトース、トウモロコシ殿粉もし
くはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくは
その塩等を用いることができる。 軟質ゼラチン製カプセル剤に適当な賦形剤は例
えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオ
ール等である。 溶液及びシロツプを製造する際に適する賦形剤
は例えば水、ポリオール、サツカロース、転化
糖、グルコース等である。 注射溶液に適する賦形剤は例えば水、アルコー
ル、ポリオール、グリセリン、植物油等である。 坐薬に適する賦形剤は例えば天然または硬化
油、ロウ、脂肪、半固体また液体ポリオール等で
ある。 更に、薬剤調製物には保存剤、溶解剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、
浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または
酸化防止剤を含ませることができる。また該調製
物には他の治療上価値ある物質を含ませることも
できる。 本発明に従い、式Ｉの化合物及び塩基性である
式Ｉの化合物の製剤上許容し得る酸付加塩は脳不
全症の抑制または予防に、或いは知的能力の改善
に、例えば脳性発作、老人医学、アルコール中毒
等の場合に用いることができる。投薬量は広い範
囲内で変えることができ、勿論、各々特定の場合
に個々の必要性に適合させる。一般に経口投与の
場合、約10mg〜2500mgの１日当りの投薬量が適当
であるが、指示された場合にはこの上限を超るこ
とができる。 以下の実施例は本発明を説明するものである
が、しかし本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例中、温度は全てセツ氏度で示す。 実施例 １ (a) 鉱油中の水素化ナトリウムのほぼ55％分散体
38.3gを、45乃至50℃間の温度で撹拌しながら、
無水アセトニトリル520ml中の（Ｒ／Ｓ）−３−
トリメチルシリルオキシ−２−ピロリジノン
51.9g及びエチルブロモアセテート136mlに10分
以内に一部づつ加えた。その後、混合物を撹拌
しながら30分以内に還流温度にもたらし、還流
温度で更に１時間撹拌し、次に過した。液
を蒸発させ、エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−トリ
メチルシリルオキシ−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）アセテートを含む残渣をテトラヒドロ
フラン500mlに溶解した。この溶液に1N塩酸71
ml、15分後に炭酸水素ナトリウム7.2gを加え、
その際に混合物を室温で７分間撹拌し、その後
に蒸発させた。残渣をアセトニトリルで３回抽
出し、合液したアセトニトリル抽出液を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル（顆粒径0.2〜0.5mm）
上でクロマトグラフイーにかけた。塩化メチレ
ン及び酢酸エチルで溶離したエチル（Ｒ／Ｓ）
−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセテートを酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン（１：２）から結晶させ、このものは
80.5〜81℃の融点を有していた。 (b) エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート
2.50gを約25％水酸化アンモニウム溶液11.5ml
で処理し、次いで混合物を室温で１時間撹拌し
た。この混合物をアセトニトリルで処理し、そ
して蒸発させた。残渣をアセトニトリルで５回
処理し、各々の場合に蒸発させた。（Ｒ／Ｓ）−
２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセトアミドが得られ、このものは
メタノール／ジエチルエーテル（１：２）から
再結晶後、163〜164℃で溶融した。 実施例 ２ エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセテート4.5gを窒
素下にて、シス−２−（２，６−ジメチル−１−
ピペリジニル）エチルアミン7.1gと共に3.5時間
100℃に加熱した。その後、これにジエチルエー
テルを加え、混合物を撹拌し、過し、過残渣
（6.5g）をシリカゲル（粒径0.2〜0.5mm）30g上で
クロマトグラフイーにかけた。塩化メチレン及び
メタノールで溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２
−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチ
ル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセトアミドは、酢酸エチルから再
結晶後、131〜132℃の融点をもつていた。 実施例 ３ エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセテート4.5gを窒
素下にて２−（ジイソプロピルアミノ）エチルア
ミノ6.1gと共に3.5時間100℃に加熱した。粗製の
生成物を酸化アルミニウム（中性、活度）上で
クロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル／エタ
ノール（１：１）及びエタノールによつて（Ｒ／
Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジイソプロピルアミノ）エチル〕
−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセトアミドを溶離した。ジエチルエ
ーテル中で撹拌した後、このものは融点91〜93
℃；沸点230〜250℃／0.01mmHg（球−管）を有し
ていた。 実施例 ４ (a) ヘキサメチルジシラザン89ml及びトリメチル
クロロシラン0.6mlを無水ｏ−キシレン340ml中
の（Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸
34.0gの懸濁液を加えた。混合物を撹拌しなが
ら４時間加熱沸騰させ、次に蒸発させた。残渣
をトルエンで４回抽出した。合液したトルエン
抽出液を真空下で蒸発させ、残渣を３段階で蒸
留した。沸点90〜100℃／0.01mmHg（球−管）
の（R.）−３−トリメチルシリルオキシ）−２
−ピロリジノンが得られた。 (b) 出発物質として（Ｒ）−３−（トリメチルシリ
ルオキシ）−２−ピロリジノンを用いることは
除いて、実施例１、節(a)の方法をくり返し行つ
た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶後、
融点84〜85℃のエチル（Ｒ）−（＋）−２−（３−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）
アセテートが得られた；〔α〕²⁰ _D＝＋68゜、〔α〕
²⁰ ₅₄₆＝＋82゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋255゜（ジメチルホル
ムア
ミド、ｃ＝1.0）。 (c) 実施例１の節(b)に述べた方法に従い、エチル
（Ｒ）−（＋）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセテートから、（Ｒ）
−（＋）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセトアミドが得られ、こ
のものは融点197〜198℃；〔α〕²⁰ _D＝＋81゜、
〔α〕²⁰ ₅₄₆＝＋97゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋308゜（ジメチ
ルホル
ムアミド、ｃ＝1.0）を有していた。 実施例 ５ 実施例２に述べた方法に従い、エチル（Ｒ）−
（＋）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリジニル）アセテートから、（Ｒ）−（＋）−シ
ス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセトアミドが得られ、
このものは融点101−102゜；〔α〕²⁰ _D＝＋43゜、〔α
〕
²⁰ ₅₄₆＝＋52゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋162゜（アセトニトリ
ル、ｃ
＝1.00）を有していた。 実施例 ６ (a) 実施例４の節(a)における方法と同様にして、
（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸
から、エチル（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセテー
トが得られた；融点85〜85.5℃；〔α〕²⁰ _D＝−
69゜、〔α〕²⁰ ₅₄₆＝−84゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−259゜（
クロロ
ホルム、ｃ＝1.0）。 (b) 実施例１の節(b)に述べた方法に従い、エチル
（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）アセテートから、（Ｓ）−（−）−２−
（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）アセトアミドが得られ、このものは融点
197〜198℃；〔α〕²⁰ _D＝−82゜、〔α〕²⁰ ₅₄₆＝−99゜
、
〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−313゜（ジメチルホルミアミド、ｃ＝
1.00）を有していた。 実施例 ７ 実施例２に述べた方法と同様にして、エチル
（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニルアセテートから、（Ｓ）−（−）
−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペ
リジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドが得ら
れ、このものは融点101〜103℃；〔α〕²⁰ _D＝−44゜、
〔α〕²⁰ ₅₄₅＝−53゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−165゜（アセト
ニトリ
ル、ｃ＝1.0）を有していた。 実施例 ８ エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセト1.0gを水中の
メチルアミンの40％溶液10mlで処理した。室温で
１時間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルと共に５回振盪して水を除去し、
その際に各々の場合に再蒸発させた。残渣をジエ
チルエーテルで処理した。過によつて、融点
129〜130.5℃のＮ−メチル−２−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミ
ドを単離した。 実施例 ９ エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセテート3.5g及び
１，２−エチレンジアミン11.2gの混合物を室温
で20時間放置した。過剰量の１，２−エチレンジ
アミンを真空下で蒸発させた。残渣を熱アセトニ
トリル40mlに溶解し、室温で２時間撹拌し、次に
氷浴中で１時間残渣した。過によつて、融点
110〜112℃のＮ−〔２−（アミノ）エチル〕−２−
（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）アセトアミドを単離した。 実施例 10 エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセテート3.0g及び
シス−４−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）ブチルアミン5.9gを窒素下にて3.5時間95〜
100℃に加熱した。この混合物を酸化アルミニウ
ム（活性度、中性）70g上でクロマトグラフイ
ーにかけた。エタノールで溶離した（Ｒ／Ｓ）−
シス−Ｎ−〔４−（２，６−ジメチル−１−ピペリ
ジニル）ブチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジニル）アセトアミドは、ジエ
チルエーテルから結晶させた後、融点90〜92℃を
有していた。 実施例 11 エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド3.0g及
びＮ−（２−アミノエチル）ピペリジン2.87gを窒
素下にて４時間100℃に加熱した。過剰量のＮ−
（２−アミノエチル）ピペリジンを高真空下で留
去した。残渣として残つた（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−〔２−
（１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトア
ミドは、酢酸エチルから結晶後、融点110〜111℃
を有していた。 実施例 12 エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセテート4.0g及び
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン6.1gを窒
素下にて3.5時間95〜100℃に加熱した。この混合
物をシリカゲル（粒径0.2〜0.5mm）50g上でクロ
マトグラフイーにかけた。エタノールで溶離した
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−〔３−（１−モルホリニル）プロピ
ル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセトアミドは、酢酸エチルから再
結晶後、融点94〜96℃を有していた。 実施例 13 エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセテート3.0g及び
２−（ジエチルアミノ）エチルアミン3.7gを窒素
下にて3.5時間95〜100℃に加加熱した。この混合
物を酸化アルミニウム（中性、活性度）45g上
でクロマトグラフイーにかけた。塩化メチレン及
び酢酸エチルで溶離した粗製の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミドを再び酸化アルミニウム（中性、活性度
）25g上でクロマトグラフイーにかけた。酢酸
エチル及びエタノールで溶離した生成物を球−管
中にて約250℃／0.03mmHgで蒸留した。 実施例 14 (a) エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート
15.0gを無水物アルコール150mlに溶解し、無水
アルコール38mlに溶解したナトリウム1.95gで
処理した。これにイオンを含まぬ水1.5mlを加
え、その際に混合物を室温で一夜撹拌した。生
じた懸濁液にジエチルエーテル250mlを加え、
この混合物を過した。（Ｒ／Ｓ）−２−（３−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）
酢酸のナトリウム塩が得られた。この塩をアセ
トニトリル200ml及び25％塩酸12ml中にて室温
で一夜撹拌した。この混合物を蒸発させた。蒸
発残渣をアセトニトリルで２回処理し、各々の
場合に再蒸発させた。残渣をアセトニトリル
320ml中にて還流下で沸騰させ、これを熱時
過し、液を氷浴中で３時間撹拌した。過に
よつて、融点153〜154℃の（Ｒ／Ｓ）−２−（３
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）酢酸を単離した。 (b) ジメチルホルムアミド６mlに溶解したジシク
ロヘキシルカルボジイミド1.30gを０℃で、ジ
メチルホルムアミド20mlに溶解した（Ｒ／Ｓ）
−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）酢酸1.0g及び94.7％シス−２−
（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチ
ルアミン1.03gに滴下した。この混合物を室温
で４日間撹拌し、イオンを含まぬ水0.23gで処
理し、水流ポンプによる真空下で蒸発させた。
残渣をトルエンで５回処理し、各々の場合に再
蒸発させた。クロロホルムに可溶性である残渣
の成分を酸化アルミニウム（活性度、中性）
60上でクロマトグラフイーにかけた。アルコー
ル溶離液を再び酸化アルミニウム（活性度、
中性）15g上でクロマトグラフにかけた。アセ
トニトリル及びエタノールで溶離したフラクシ
ヨンは、ガスクロマトグラム及び質量スペクト
ルによれば、（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，
６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル〕−
２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセトアミドを含有していた。 実施例 15 (a) （Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）酢酸4.0g、無水テトラ
ヒドロフラン80ml及びアセチルクロライド５ml
を撹拌しながら４時間還流下で沸騰させた。そ
の後、混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル
（粒径0.2〜0.5mm）を通して過した。酢酸エ
チルで溶離したフラクシヨンの蒸発残渣をジエ
チルエーテル中で撹拌した。過によつて、融
点95〜96℃の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ
−２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を単離
した。 (b) ２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイ
オダイド1.81gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、
これに室温で（Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ
−２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸1.2gを
加えた。塩化メチレン20ml中の94.7％シス−２
−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エ
チルアミン0.98g及びトリエチルアミン3.02ml
の溶液を０℃で15分以内に滴下し、次いでこの
混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を
蒸発させ、残渣を酸化アルミニウム（活性度
、中性）上でクロマトグラフイーにかけた。
クロロホルムで溶離した物質をシリカゲル（粒
度0.2〜0.5mm）上でクロマトグラフイーにかけ
た。アルコールで溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−
Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチル〕−２−（３−アセトキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセトアミドは、ジエ
チルエーテルから結晶後、融点120〜122℃を有
していた。 実施例 16 （Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）酢酸1.0gを無水テトラヒド
ロフラン15ml中に入れ、次いでＮ，N′−カルボ
ニルジイミダール0.89gを１回で加えた。この混
合物を、ガスの発生が終了するまで、室温で撹拌
した。その後、94.7％シス−２−（２，６−ジメ
チル−１−ピペリジニル）エチルアミン0.86を加
え、混合物を室温で一夜放置し、次に蒸発させ
た。残渣を酸化アルミニウム（活性度、中性）
60g上でクロマトグラフイーにかけた。塩化メチ
レンで溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，
６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル〕−２
−（３−アセトキシ−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）アセトアミドは、ジエチルエーテルと共に
砕解した後、融点121〜122℃を有していた。 実施例 17 (a) エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート
1.70gを塩化メチレン30ml及びアセチルクロラ
イド0.53ml中で撹拌しながら還流下で2.5時間
沸騰させた。次にこの混合物を蒸発させた。残
渣を球−管中で蒸留した。沸点225℃／0.01mm
Hgのエチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ
−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート
が得られた。 (b) エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２
−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート
0.40gをメタノール中のアンモニアの飽和溶液
45mlで処理した。この混合物を室温で１時間放
置し、次に蒸発させた。残渣をアセトニトリル
で４回処理し、各々の場合に再蒸発させた。
（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセトアミドが得られ、
このものはメタノール／ジエチルエーテル
（１：３）から再結晶させた後、163〜164℃で
溶融した。 実施例 18 （Ｓ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）酢酸1.0gをトルエン20ml及
びチオニルクロライド0.54ml中で２時間還流下に
て沸騰させた。この混合物を蒸発させた後、残渣
をトルエンと共に２回振盪し、各々の場合にトル
エンを真空下で蒸発させた。粗製の（Ｒ／Ｓ）−
２−（３−アセトキシ−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）酢酸クロライドを含む残渣0.5gをメタノ
ール中のアンモニアの飽和溶液中で一夜放置し
た。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲル（粒径0.2
〜0.5mm）5g上でクロマトグラフイーにかけた。
溶離液〔塩化メチレン／メタノール（１：１）〕
中に（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセトアミドを検出する
ことができる。 実施例 19 クロロホルム20mlに溶解したジシクロヘキシル
カルボジイミド1.64gを（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ア
セトキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸
1.5g、クロロホルム40ml及びＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド0.86gに室温で加えた。４時間後、固
体分を別し、液を濃縮し、再び過した。
液を蒸発させた。残渣をメタノール中のアンモニ
アの飽和溶液40mlで室温にて処理した。この混合
物を室温で５分間撹拌し、次いでこれにイオンを
含まぬ水10mlを加え、この混合物を室温で更に30
分間撹拌した。沈殿した固体分を別した。液
を蒸発させ、残渣をアセトニトリル30ml中で撹拌
し、晶出した生成物をアセトニトリルから更に２
回再結晶した。融点162〜164℃の（Ｒ／Ｓ）−２
−（３−ヒドロキシ−２−オキシ−１−ピロリジ
ニル）アセトアミドが得られた。 実施例 20 （Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）酢酸1.50gをクロロホルム
50ml及びジエチルホルムアミド10mlに溶解した。
これにＮ−ヒドロキシコハク酸イミド1.08gを加
えた。その後、クロロホルム25mlに溶解したジシ
クロヘキシルカルボジイミド2.08gを加えた。こ
の混合物を室温で４時間撹拌し、次に沈殿した固
体を別した。液を約20mlの容量に濃縮し、次
に再過した。液を蒸発させ、残渣を94.7％シ
ス−２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）
エチルアミン1.70gで処理した。この混合物を室
温で一夜放置し、過剰量のシス−２−（２，６−
ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミンを真
空下で除去した。残渣を酸化アルミニウム（活性
度Ｉ、塩基性）60g上でクロマトグラフイーにか
けた。クロロホルム及びアルコールで溶離したフ
ラクシヨンを蒸発させた。残渣を室温でジエチル
エーテル／酢酸エチル（２：１）35ml中にて撹拌
した。（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメ
チル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
トアミド（融点116〜120℃）が得られ、このもの
は酸化アルミニウム（活性度、中性）上でくり
返しクロマトグラフイーにかけ、そして酢酸エチ
ルから再結晶した後、126〜128℃で溶融した。 実施例 21 エチルクロロホルメート1.2mlをクロロホルム
12mlに入れ、次いで−30℃にて30分以内にクロロ
ホルム50mlに溶解した（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン）酢酸2.0g
及びトリエチルアミン1.74mlを滴下した。−２乃
至−10℃間の温度で120分間撹拌した後、クロロ
ホルム10mlに溶解した94.7％シス−２−（２，６
−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン
2.07gを滴下した。この混合物室温で一夜放置し
た。次いでこの混合物を蒸発させ、残渣（6g）
を酸化アルミニウム（活性度、中性）120g上
でクロマトグラフイーにかけた。アセトニトリル
及びエタノールで溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ
−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）
エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル）アセトアミドは、酸化アルミニ
ウム上でくり返しクロマトグラフイーにかけ、そ
して酢酸エチルから再結晶した後、128〜130℃で
溶融した。 実施例 22 実施例21の方法と同様にして、シス−２−（２，
６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン
の代りにメタノール性アンモニアを用いて、
（Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセトアミド2gから、（Ｒ／
Ｓ）−２−（３−アセトキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセトアミドが得られた。クロマト
グラフイーによつて精製は行わなかつたが、しか
しクロロホルム中で砕解した。融点161〜163℃の
生成物が得られた。 実施例 23 実施例21の方法と同様にして、（Ｒ／Ｓ）−２−
（３−アセトキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）酢酸から粗製の混合物が得られた。この混合
物を酸化アルミニウム（活性度、中性）40g上
でクロマトグラフイーにかけた。クロロホルムで
溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−
ジメチル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３
−アセトキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）
アセトアミドは、ジエチルエーテル中で砕解した
後、融点121〜122℃を有していた。 実施例 24 実施例21の方法と同様にして、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）ピロリジン及び（Ｒ／Ｓ）−２−（３−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）酢
酸から（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−〔２−１−ピロリジニル）
エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ピロリジニル）アセトアミドが得られた。微量
分析は次の値を示した。 実験式C₁₂H₂₁O₃N₃；分子量255.32に対する 計算値：C56.45％；H8.29％；Ｎ：16.46％。 実測値：C56.11％；H8.29％；Ｎ：16.32％。 実施例 25 (a) 実施例１の節(a)に述べた方法に従い、（Ｒ／
Ｓ）−３−トリメチルシリルオキシ−２−ピロ
リジノン及びエチル２−ブロモプロピオネート
から、沸点200℃／0.05mmHg（球−管）のエチ
ル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）プロピオネートが得ら
れた。 (b) 実施例１の節(b)に述べた方法に従い、エチル
（Ｒ／Ｓ）−２−〔３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）プロピオネートから、シ
リカゲル（粒径0.2〜0.5mm）上でクロマトグラ
フ的に過し、アセトニトリル／エタノール
（１：１）で溶離し、そしてアセトニトリルか
ら結晶化させた後、融点139〜141℃の（Ｒ／
Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリジニル）プロピオンアミドが得られた。 実施例 26 エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）プロピオネート1.5g
をシス−２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）エチルアミン2.45gと共に室温で24時間放
置した。その後、過剰量のシス−２−（２，６−
ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミンを高
真空下で留去し、残渣（3.5g）をシリカゲル（粒
径0.2〜0.5mm）30g上でクロマトグラフイーにか
けた。メタノールで溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−
Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニ
ル）エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）プロピオンアミドは、酢酸
エチルから再結晶後、融点129〜130℃を有してい
た。 実施例 27 (a) 実施例１の節(a)に充べた方法に従い、（Ｒ／
Ｓ）−３−トリメチルシリルオキシ−２−ピロ
リジノン及びエチル−２−ブロモブチレートか
ら、沸点205℃／0.02mmHg（球−管）のエチル
（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）ブチレートが得られた。 (b) 実施例２に述べた方法に従い、エチル（Ｒ／
Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリジニル）ブチレート2.05gから、クロマ
トグラフ的精製後、非結晶性の（Ｒ／Ｓ）−シ
ス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペリ
ジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）ブチルアミドが得
られた。 実施例 28 実施例１の節(b)における方法と同様にして、25
％水酸化アンモニウム溶液と共にエチル（Ｒ／
Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）ブチレートから、アセトニトリルに
よつて再結晶して、融点121〜122℃の（Ｒ／Ｓ）
−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロ
リジニル）ブチルアミドが得られた。 実施例 29 (a) エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート20g
をピリジン40mlに溶解し、次に０〜＋５℃で
（−）−（３−オキソ−４，７，７−トリメチル
−２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−
イル）カルボニルクロライド〔〔α〕²⁰ ₅₄₆＝−
23゜；クロロホルム、ｃ＝2.0〕3.54gを一部づつ
加えた。室温で一夜撹拌した後、この混合物を
蒸発させた。残渣をトルエンで４回処理し、
各々の場合に再蒸発させた。残渣を酸化アルミ
ニウム（活性度、中性）80g上でクロマトグ
ラフイーにかけた。クロロホルムで溶離したフ
ラクシヨンを蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ルから結晶させた。融点89〜81℃のエチル２
−／３−〔（３−オキソ−４，７，７−トリメチ
ル−２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１
−イル）カルボニルオキシ〕−２−オキソ−１
−ピロリジニル／アセテートのジアステレオ異
性体混合物が得られた。 (b) 上記２種の成分の分離は、ｎ−ヘキサン中の
12％テトラヒドロフラン及び0.2％イソプロピ
ルアミンで溶離しながら、市販（Merck）の
あらかじめ充填されたハイバー−リクロソルブ
（Hibar−Lichrosorb）RT DIOLカラム（250
×４mm、粒径10μm）において、エチル２−／
３−〔（３−オキソ−４，７，７−トリメチル−
２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イ
ル）カルボニルオキシ〕−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル／アセテートのジアステレオ異性体
混合物の高速液体クロマトグラフイーによつて
行うことができた。 エチル（Ｒ）−２−／３−〔（３−オキソ−４，
７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）カルボニルオキ
シ〕−２−オキソ−１−ピロリジニル／アセテ
ートの融点は、ベンゼン／ｎ−ヘキサン（１：
２）から再結晶後、107〜108℃であつた。 (c) エチル（Ｒ）−２−／３−〔（３−オキソ−４，
７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）カルボニルオキ
シ〕−２−オキソ−１−ピイリジニル／アセテ
ート0.60をメタノール中のアンモニアの飽和溶
液25ml中で室温にて２時間撹拌した。この混合
物を蒸発させた。残渣をアセトニトリルで４回
処理し、各々の場合に再蒸発させた。酢酸エチ
ル中の残渣を２回砕解することにより、融点
195〜196℃の（Ｒ）−（＋）−２−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトア
ミドが得られた。〔α〕²⁰ _D＝＋78°、〔α〕²⁰ ₅₄₆＝＋
94゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋302゜（ジメチルホルムアミド、
Ｃ＝1.0）。 実施例 30 （Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセトアミド1.5gをアセチ
ルクロライド13.5ml及びクロロホルム25mlと共に
20分間還流下に加熱した。この混合物を蒸発させ
た。残渣をトルエンで４回処理し、各々の場合に
査蒸発させた。（Ｒ／Ｓ）−２−（３−アセトキシ
−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド
が得られ、このものはジエチルエーテルから再結
晶後、116〜117℃で溶融した。 実施例 31 （Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミド2.0gをクロロホルム60ml及びアセチルクロ
ライド1.5ml中で３時間還流下に加熱した。揮発
性成分を蒸発させた後、残渣をトルエンで３回処
理し、各々の場合に真空下で再蒸発させた。残渣
を酸化アルミニウム（活性度、中性）上でクロ
マトグラフイーにかけた。クロロホルムで抽出し
た（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−アセ
トキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミドは、ジエチルエーテルから再結晶後、融点
121〜122℃を有していた。 実施例 32 （Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミド0.594gをトルエン10ml中のＮ−アセチルイ
ミダゾール0.222gと共に還流下で４時間沸騰させ
た。この混合物を酸化アルミニウム（活性度、
中性）21g上でクロマトグラフイーにかけた。塩
化メチレンで溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２
−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチ
ル〕−２−（３−アセトキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセトアミドは、ジエチルエーテル
から結晶後、融点120〜121℃を有していた。 実施例 33 実施例１の節(a)における方法と同様にして、エ
チル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−トリメチルシリルオキ
シ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート
が得られた。（Ｒ／Ｓ）−２−（３−トリメチルシ
リオキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
トアミドの25％水酸化アンモニウム溶液による処
理及び酸性加水分解後、粗製の（Ｒ／Ｓ）−２−
（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）アセトアミドが得られた。シリカゲル（粒径
0.2〜0.5mm）上でクロマトグラフイーにかけ、ア
セトニトリル／メタノール（１：１）で溶離した
後、約80〜90％の純度で（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
トアミドを検出することができた。 実施例 34 （Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−アセ
トキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミド0.3gをメタノール中のアンモニアの飽和溶
液30ml中にて室温で２時間撹拌した。メタノール
の蒸発後、残渣をトルエンで３回処理し、各々の
場合に再蒸発させた。ジエチルエーテル中で砕解
後、融点129〜130℃の（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２
−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチ
ル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）アセトアミドが得られた。 実施例 35 (a) （−）−（３−オキソ−４，７，７−トリメチ
ル−２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１
−イル）カルボニルクロライド〔〔α〕²⁰ ₅₄₆＝−
23゜；クロロホルム、ｃ＝2.0〕0.86ｇを０〜＋
５℃で、ピリジン10mlに溶解した（Ｒ／Ｓ）−
シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペ
リジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド
1.0gに一部づつ加えた。室温で４時間撹拌した
後、ピリジンを蒸発させた。残渣をトルエンで
３回処理し、各々の場合に再蒸発させた。残渣
を酸化アルミニウム（活性度、中性）30g上
でクロマトグラフイーにかけた。クロロホルム
溶離液はシス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−
１−ピペリジニル）エチル〕−２−／３−〔（３
−オキソ−４，７，７−トリメチル−２−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）カル
ボニルオキシ〕−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル／アセトアミドのジアステレオ異性体混合物
を含んでいた。この物質を更に精製せずに次の
処理を付した。 (b) ２種の成分の分離は、ｎ−ヘキサン中の24％
テトラヒドロフラン及び0.4％イソプロピルア
ミンで溶離しながら、市販（Merck）のあら
かじめ充填されたハイバー・リクロソルブ
RTDIOLカラム（250×４mm、粒径10μm）に
おいて、シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−
１−ピペリジニル）エチル〕−２−／３−〔（３
−オキソ−４，７，７−トリメチル−２−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）カル
ボニルオキシ〕−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル／アセトアミドのジアステレオ異性体混合物
の高速液体クロマトグラフイーによつて行なう
ことができた。 (c) （Ｒ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル
−１−ピペリジニル）エチル〕−２−／３−
〔（３−オキソ−４，７，７−トリメチル−２−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）
カルボニルオキシ〕−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル／アセトアミドから、アンモニア水で処
理して（Ｒ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメ
チル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）
アセトアミドを得ることができた。融点101〜
102℃（酢酸エチルから結晶）；〔α〕²⁰ _D＝＋43゜、
〔α〕²⁰ ₅₄₆＝＋52゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋162゜（アセト
ニトリ
ル、ｃ＝1.00）。 (d) （Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル
−１−ピペリジニル）エチル〕−２−／３−
〔（３−オキソ−４，７，７−トリメチル−２−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−１−イル）
カルボニルオキシ〕−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル／アセトアミドから、アンモニア水で処
理して（Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメ
チル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）
アセトアミドを得ることができた。融点101〜
103℃（酢酸エチルから結晶）；〔α〕²⁰ _D＝−44゜、
〔α〕²⁰ ₅₄₆＝−53゜、〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−165゜（アセト
ニトリ
ル、ｃ＝1.0）。 実施例 36 （Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミド2.97gをエタノール10mlに溶解した。これ
にエタノール中の塩化水素の7.93N溶液1.26mlを
加えた。次にこの混合物を蒸発させ、残渣を高真
空下で乾燥した。分解点97℃を有する（Ｒ／Ｓ）
−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル−１−ピペ
リジニル）エチル〕−１−（３−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミド塩酸塩
が得られた。微量分析は次の値を示した： 実験式C₁₅H₂₇N₃O₃・HCl；分子量333.86に対す
る 計算値：C53.96；H8.45％；N12.59％。 実測値：C53.98；H8.57％；N12.40％。 実施例 Ａ 次の組成の錠剤を製造するために活性物質とし
て（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチ
ル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト
アミドを用いることができた： 活性物質 １mg ラクトース 100mg トウモロコシ殿粉 68.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 170mg 細かく粉砕した活性物質、粉砕にしたラクトー
ス及びトウモロコシ殿粉の一部を混合した。この
混合物をふるいにかけ、次にトウモロコシ殿粉ペ
ーストで処理した。生じた混合物を造粒し、乾燥
し、そしてふるいにかけた。ふるつた顆粒をステ
アリン酸マグネシウムと混合し、この混合物を圧
縮して重量170mg及び適当な大きさを有する錠剤
にした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R¹は水素または低級アルカノイルを表
   わし、R²は水素または低級アルキルを表わし、
   そしてR³は水素、低級アルキルまたは式−
   （CH₂）_o−NR⁴R⁵の基を表わし、ここにｎは２〜
   ４の整数を表わし、そしてR⁴及びR⁵は各々水素
   または低級アルキルを、表わすか、或いはR⁴及
   びR⁵は窒素原子と一緒になつて随時１個もしく
   は２個の低級アルキル基で置換されていてもよい
   ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモル
   ホリン基を表わす。 のピロリジン誘導体及び塩基である式Ｉの化合物
   の酸付加塩。 ２ R¹が水素を表わし、R²が水素を表わし、そ
   してR³が水素、２−（ジイソプロピルアミノ）エ
   チルまたは２−（２，６−ジメチル−１−ピペリ
   ジニル）エチルを表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ （Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメ
   チル−１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒ
   ドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
   トアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ （Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
   ソ−１−ピロリジニル）アセトアミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （Ｒ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル
   −１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロ
   キシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトア
   ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （Ｓ）−シス−Ｎ−〔２−（２，６−ジメチル
   −１−ピペリジニル）エチル〕−２−（３−ヒドロ
   キシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトア
   ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−
   １−ピロリジニル）アセトアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ８ （Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−
   １−ピロリジニル）アセトアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ９ （Ｒ／Ｓ）−Ｎ−〔２−（２−ジイソプロピル
   アミノ）エチル〕−２−（３−ヒドロキシ−２−オ
   キソ−ピロリジニル）アセトアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 製薬学的に活性物質としての特許請求の範
   囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物。 １１ 脳不全症に拮抗作用するかまたは知的能力
   を改善する活性物質としての特許請求の範囲第１
   〜９項のいずれかに記載の化合物。 １２ 一般式 式中、R¹は水素または低級アルカノイルを表
   わし、R²は水素または低級アルキルを表わし、
   そしてR³は水素、低級アルキルまたは式−
   （CH₂）_o−NR⁴R⁵の基を表わし、ここにｎは２〜
   ４の整数を表わし、そしてR⁴及びR⁵は各々水素
   または低級アルキルを表わすか、或いはR⁴及び
   R⁵は窒素原子と一緒になつて随時１個もしくは
   ２個の低級アルキル基で置換されていてもよいピ
   ロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホ
   リン基を表わす。 のピロリジン誘導体及び塩基である式Ｉの化合物
   の酸付加塩を製造するにあたり、 (a) 一般式 H₂N−R³ 式中、R³は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、R²は上記の意味を有し、そしてR¹¹は水
   素または低級アルカノイルを表わすか、或いは式
   におけるR³が水素を表わす場合には、またア
   ンモニアによつて開裂し得る他の基を表わす のカルボン酸またはその反応性官能誘導体と反応
   させるか、 (b) 一般式 式中、R²およびR³は上記の意味を有する、の
   化合物を低級アルカノイル基を付与する試薬でア
   シル化するか、或いは (c) 一般式 式中、R²およびR³は上記の意味を有し、そし
   てＺは保護基を表わす、 の化合物からＺによつて表わされる保護基を開裂
   させ、そして (d) 必要に応じて、得られるジアステレオ異性体
   の混合物を対応するラセミ対に分離し、そし
   て／または (e) 必要に応じて、R¹が水素を表わしそして／
   またはR³が塩基性基を表わす得られる一般式
   Ｉの化合物のラセミ体を工学的対掌体に分割
   し、そして／または (f) 必要に応じて、塩基性である一般式Ｉの化合
   物を製剤上許容し得る酸付加塩に転化する、 ことを特徴とする前記一般式Ｉのピロリジン誘導
   体及び塩基である式Ｉの化合物の酸付加塩の製造
   方法。 １３ R¹¹が水素または低級アルカノイルを表わ
   す特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 一般式 式中、R¹は水素または低級アルカノイルを表
   わし、R²は水素または低級アルキルを表わし、
   そしてR³は水素、低級アルキルまたは式−
   （CH₂）_o−NR⁴R⁵の基を表わし、ここにｎは２〜
   ４の整数を表わし、そしてR⁴及びR⁵は各々水素
   または低級アルキルを表わすか、或いはR⁴及び
   R⁵は窒素原子と一緒になつて随時１個もしくは
   ２個の低級アルキル基で置換されていてもよいピ
   ロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホ
   リン基を表わす。 のピロリジン誘導体または塩基である式Ｉの化合
   物の製剤上許容しうる酸付加塩を有効成分として
   含有することを特徴とする脳不全症に拮抗しまた
   は知的能力を改善するための薬剤。