JPS5824558A - ピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピロリンン誘導体に関する。殊に、本発明は一
般式 式中、Ｒ１は水素または低級アルカノイルを表わし、Ｒ
３は水素′または、低級アルキルを表わし、そして８１
は水素、低級アル中ルまたは式−（ｃＨ鵞）−ＮＲ’Ｒ
”の基會表わし、爲 ここに％は２〜４の整数を表わし、そしてＲ４及びＲｓ
は各々水素ま７ｔハ低級アルキルを表わすか、或いはＲ
４及びＲｓは窒素原子と一緒になって随時１個もしくは
２個の低級アルキル基で置換されていてもよいピロリゾ
／、２ペリＶン、ピペラジノもしく区モルホリン基を表
わす、 のビａすｖ７誘導体及び塩基性である一般式１の化合物
の酸付加塩に関する。

本化合物は新規なものであり、価値ある薬理学的特性を
有する。

本発明の目的は、一般式菖の化合物及び塩基性量体、該
化合物を含む薬剤及びかかる薬剤の製造並びに病気の抑
制または予防或いは健康の改善、特に脳不全症の抑制ま
たは予防或いは知的能力の改善に際しての一般式！の化
合物及び塩基性である一般式■の化合物の酸付加塩の用
途である。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる語は多く
とも７個、好ましくは多くともし個の炭素原子を含む直
鎖状ま７ｔに分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル
、エチル、ｎ−グロビル、イングロビル、ｎ−ブチル、
イ、ツブチル、８−ブチル、ｔ−ブチル等を表わす。「
低級アルカノイル」なる１１１は多くとも８個、好まし
くは多くとも４個の炭素原子ケ含む直鎖状′！几は分樟
鎖状の飽和脂肪酸基、例えばホルミル、アセチル、グロ
ピルオニル、ブチリル、イソブチリル等を表わす。

一般式ｌの化合物は少なくとも１個の非対称的に置換さ
れた炭素原子を含んでいる；本発明は該化合物の光学的
に均一のエナンチオマー型のみならず、またその混合物
（特にラセン体）も包含する。

好ましい観点においては、本発明は、Ｒ１及びＲ１が水
素ｔａわし、セしてＲ１が水素、２−（Ｖイソグロビル
アミノ）エチルまたは２−（２，６−ツメチル−１−ピ
ペリノニル）エチルケ表わす一般式ｌの化合物を包含す
る。

殊に好ましい一般式菖の化合物は次のものである： １／Ｓ）−シス−Ｎ４２−（２，６−ジメチル−ｌ−ピ
ペリジニル）エチル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オ
キノー１−ピロリソニル）アセドアずド及び （Ｒ／Ｓ）−２−（ａ−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリゾニル）アセトアミド。

他の好ましい一般式菖の化合物は次のものである： （Ｒ）−シス−Ｎ−（２−（２，６−ノメチルー１−ピ
ペリジニル）エチルｌ−２−（３−ヒドロキシ−２−オ
キノー１−ピロリゾニル）アセトアミ　ド、 （Ｓ＞−’／スス−−Ｃ−２−（２，５−ｖｐｔ＋ルー
ｌ−ピペリノニル）エチル）−２−（３−ヒドロキシ−
２−オキンーｌ−ピＣＸ＋）（／ニル）アセドア２　ド
、 （Ｒ）！！−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロ
リゾニル）アセトアミド、 （Ｓ）−２−（３−ヒトａキシ−２−オキソ−１−ピロ
リゾニル）アセトアミド及び （Ｒ／Ｓｌ−＃−［２−（ソイングロビルアミミノ）エ
チル］−２−（３−ヒトａＩ？シー２−オキノーｌ−ピ
ロリゾニル）アセドア（ド。

一般式ｌの化合物及び該化合物が塩基性である場合のそ
の製剤上ＩｆＦｄシ得る酸付加塩に、本発明に従えば、 （α）一般式 Ｈ，Ｎ−Ｒｍ　璽 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ｒｍは上記の意味ヲ有し、そしてＲｏは水素また
は低級アルカノイル會表わすか、或いは式薦におけるＲ
１が水素會表わす場合には、またアンモニアにＬつて開
裂し得る他の基を表わす、 のカルがン酸またはその反応性官能誘導体と反応させる
か、 （６）　　一般式 式中、Ｒ３及びＲ１は上記の意味會有する、の化合物を
低級アルカノイル基音付与する試薬でアシル化するか、
或いに （６）　　一般式 式中、Ｒ１′及びＲ１は上記の意味會有し、そしてＺは
保鏝基を表わす、 の化合物からＺによって表わされる保纒基會開裂させ、
そして （山　必要に応じて、得られるソアステレオ異性体を対
応するラセン体に分離し、そして／または （−）　　必要に応じて、Ｒ１が水素を表わしそして／
１７ｔはＲ８が塩基性基を表わす得られる一般式ｉの化
合物のラセン体を光学的対掌体に分割し、セして／また
に ψ　必要に応じて、塩基性である一般式Ｉの化合物を製
剤上許容し得る酸付加塩に転化する、ことに１って製造
することができる。

本方法（ａ）に従えば、式菫の化合物は弐■のアミンを
式■のカルがン酸またほその反応性官能誘導体と反応さ
せることにより製造することができ６゜弐薦の遊離カル
ぎンＳｔ用いる場せ、この反応は不活性有機溶媒中で且
つ縮合剤の存在下において有利に行われる。適当な不活
性有機溶媒ｉ（例えば、ｘ　−ｆル類例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、ノオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
等、ハロダン化された炭化水素例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、１．２−ジクロロエタン等、アセトニトリ
ル、Ｖメチルホルム了ミド等である。適当な縮合剤り例
′兄は場合によってげＮ−ヒトミキシコハク酸イきドと
共に用いるソシクロへキシルカルメゾイミド％１−（低
級アルキル）−２−ハローピリミルニウム塩等である。

この場合、反応は約０℃乃至反応混合物の沸点の範囲温
度で、但し有利には室温で行われる。

上記の反応において、式薦のカルボン酸の反応性官能誘
導体を用いる場合、対応するカルボン醪エステル、特に
メチル及びエチルエステルの如き低級アルキルエステル
、対応するカルダン酸ハライド、特にカルダン酸ハライ
ド、対応するカル１７酸無水物及び混合無水物（例えば
メシチレンスルホン酸、エチルホルメート等との）、対
応するカルダン酸イミメゾリド尋が主として考えられる
１式層のカルｆ７ｔｌｋの反応性官能誘導体會各々の場
合に単離する必４Ｊはないが、しかしその場で製造し、
そして直ちに反応に用いることができる。

この反応ｒ［利には不活性有機溶媒中で行わｎｌ特にＦ
虻の溶媒が考えられる。用いるカルブ／喰の反ろ性に応
じて、反ＬＥｈ’を約０℃乃至反応混合物の沸点の温度
範囲で行われる。

反応性縮合剤の存在下において成層の遊離カルｇｙ酸を
用いる場合、或いμ成層の遊離カルメン酸の特に反応性
官能誘導体を相いる場合（例えば対応するカルダン酸ハ
ライドま７ｔは無水物）、Ｒ１１が水素を表わさない化
合物のみが出発物質とじて考えられる。

好ましい具体例において社、弐■のカルメン酸の低級ア
ルキルエステル金柑い、溶媒として成層のアミンの過剰
ｔ？！−用いる。窒Ｊ＜原子に未置倹の式！のアミドを
所望する場合、式ｌの化合物はアンモニアであり、その
もの會好ましくは水性またはアルコール性（特にメタノ
ール性）溶真において用いる。この：４Ｊ″８′、アン
モニアの過５１１１Ｊｉｔｋ用いｔ際、成層の出発物質
に存在し得る低級アルカノイル基が開裂し、Ｒｍが水素
全表わす式！の化合物が得られることが認められる。こ
のことはまた式層の出発物質におけるＲ１′がアンモニ
アに工って開裂し得る他の基會辰ゎす場合にも適合する
。

アンモニアによって開裂し得る基は主にアシル基、例え
ばアルカノイル基（例えば上記の低級アルカノイル基）
、ハロｒン、アルコキシ基もシくニアリールオキシ４−
または同様の基で置換されたアルカノイル基（例えばク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキクアセチル等）、随時ハロｒン等によって
置換されたアルコキシカルぎニルもシくハアリールオキ
シカルプニル基（例エハペンゾルオキクカルｌニル、ト
リクロロエトキシカルｌニル、トリプクモヱトキシカル
がニル等）、アロイルカルｆニル＆（例えばぺ／ジイル
ホルミル）、光学的活性酸のアシル基例えば（３−オキ
ノー４，７．７−ドリメチルー２−オキサビシクロ［！
、２．１］ヘプトー１−イル）カルがニル等である。

本方法（＆）に従えば、Ｒ１が低級アルカノイル會表わ
す式ｌの化合物は弐１ｂの化合物を低級アルカノイル基
を付与する試薬で処理して製造することができる。低級
アルカノイル基を付与する適当な試薬は例えば低級フル
カンカルがン酸ハライド、特にりａう″イド、対応する
無水物及び混合無水物（例えば前記の塩との）、対応す
る低級アルカンカルダン鍍イミダゾリド等である。この
反応は有利には不活性有機溶媒中で行わｎｌ、−ここて
該溶媒として特にエーテル、例えばテトラヒドロフラン
、Ｖエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｖオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテル等、へロ
ｒン化された炭化水素、例えば１化メチレン、クロロホ
ルム、ｌ、２−ジクロロエタン等、芳香族炭化水素、例
えばトルエン等、アセトニトリル、ノメチルホルムアば
ド等が考えられる。

反応温度は有利には約０℃乃至反ろ混合物の沸点の範囲
である。

本方法（ａ）に従えば、Ｒ１が水素を表わす成型の化合
物は式Ｖの化合物からＺで表わされた保護基を開裂させ
て製造することができる６式層の化合−における保−基
として、勿論、分子中に存在する他の構成要素に影響を
及ぼすことなく保護基を選択的に除去する方法に工って
開裂させ得る基のみが適当である。この方法に対する適
当な保護基線例えば容易に開裂し得る金属−有機性基、
特にトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基
、ｔ−ブチルジメチルシリル基等、答易に開裂し得るア
セタール及びケタール保護基、例えばテトラヒドロピン
−２−イル基、４−メトキクーテトラヒｙａビラン−４
−イル基等、ベンノル基等である０式ｙの化合物からの
保護基の除去はそれ自体公知の方法に従って行われ、勿
論、用いる方法會遺択する際には、除去する保−基の性
質全考慮しなければならず、保護基のみが分子に存在す
る他の構成１素に影響を及ぼすことなく選択的に除去さ
れるべきである。トリメチルシリル基は例えばテトラヒ
トａフラｚ中の希塩酸で処理して、ｔ７ｔｒｚ水性エタ
ノールもしくはメタノール中で佛騰温度に加熱して開裂
させることができる。−上記のアセタール及びケタール
保護基は温和な改−水性条件下で（例えば０．１Ｎ＃ｉ
酸によって）、或いは酸触媒、例えば１化水素酸、ビ１
３　ｐニウムｐ−トルエンスルホネート、Ｆ−トルエン
スルホン酸等の存在下において低級アルカノ−を例えば
メタノールまたはエタノールによるトランス−アセター
ル化によって開裂させることができる。、ペンシル基は
例えば水素添加分解的に（例えば随時担体結合さぜた触
媒、例えば白金、酸化白金、ノラジウム等によって）開
裂させることができる。

得られるＶアステレオマーの混合物の対応するラセミ体
への分１！！Ｕそれ自体公知の且つ当該分野に′ＨＩＡ
ぜる者にとってはＬ〈知られた方法に従って行われる。

望ましい分離に例えばクロマトグラフ法によって行うこ
とができる。

Ｒ１が水素を表わしセして／またはＲ１が塩基性基を表
わす弐！の化合物のラセミ体は％核化合物を光字的活性
カルが７酸、例えば酒石酸、（＋）−Ｖ−０，０’−ｐ
−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（−）−（３−オキソ−４
，７，７−ドリメチルー２−＊ｄｔ＋ｆ７１ｏ（−２−
２−１）へブト−１−イル）カルぎン酸等でエステル化
するか、或いは酸で塩を生成させ、次いでかくして得ら
れ７ｔシアステレオ異性体化合物または堪ケ例見は分別
結晶にＬす、ま禽はりａマドグラフ法によって分離し、
エステル開裂まｆｔは塩基による処理によって成型の光
学的均一化合物を遊離させることに工って分割すること
ができる。

式１の化合物の裂剤上許菩し得る酸付加塩の大造に当該
分野に精通せる者にとっては一般に普通の且つ工〈知ら
ｎ友方法に従って行われる。無機酸のみならず、また有
機酸による壇が考えられ、例えば堪酸塩、臭化水素酸塩
％硫酸塩、メタンスルホン啼ｔＪＩ、ｊ−１ルエンスル
ホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩等である。

前記の如く、また式！の化合物を製造する際の中間体、
即ち保護基が低級アルカノイル基でない上記成層及びＷ
の化合物は本発明の一目的である。

成層の化合物の低級アルキルエステルは例えば一般式 式中、ＺＦｉ上記の意味を有する、 のピロリゾノン誘導体ｔ−１−位置における窒素原子上
の水素原子を奪い得る塩基（例えば水素化ナトリウム）
で処理し、そして得られるアニオンを一般式 式中、Ｒ１は上記の意味含有し、Ｘはハロダン原子ｔＳ
わし、そしてＲは低級アルキルを表わす、 の化合物と反りさせて製造することができる。かくして
一般式 式中、ＲＩ　、Ｒ及びＸに上記の意味ケ肩する、の化合
物が得らｎる。Ｚが低級アルカノイルを衣わす式■の化
合物はＲＩ′が低級アルカノイルを表わす成層の化合物
の低級アルキルエステルである、。

Ｒ１１が水素を表わす成層の化合物の低級アルキルエス
テルは式■の化合物がらＺによって表わされる保鏝基會
開裂ざぜて製造することができる。

Ｒ”が水素１に表わす成層のカルボン嘴、即ち一般式 式中・８８は上記の意味を有する、 の化合物式■の化合物におけるエステル基を加水分解し
、そし前もって、続いてまたは同時操作において、Ｚに
１って表わされる保護基を開裂さゼて得ることができる
。８口が低級アルカノイルを表わす成層のカルがン酸は
、弐ｌａの化合物を低級アルカノイル基を付与する試薬
と反応させて、例えば低級アルカンカルがン酸無水物ま
たはクロライドで処理して得ることができる。他の蟇例
えば（３−オキソ−４，７，７−ドリメチルー２−オ命
す♂シクロ（２，２，１３ヘプト−１−イル）カルｆニ
ルは同様の方法で導入することができ、例えば後者の基
は（３−オ午ソー４．７１７−　ト１７　／デルー２−
オ争サビシクロ［２，２，１１ヘプト−１−イル）カル
がニルクロライドを用いて導入することができる。

出発物質として用いる式Ｖの化合物は方法（α）と同様
にして式１の化合物を式Ｉのアずンと反応さゼて傅るこ
とができる。この場合、この反応条件下で影響憂及ぼざ
ぬ保護基のみが考えられる。特に適当な保護基は例えば
前記の７リル保禮屓及びぺ／Ｖル基である。

式Ｖの化合物はまた例えば３−ヒドロキシ−２−ピロリ
ダンノンから、所望の保護基會導入することに１って得
ることができる；保護基の導入方法はその性質に応じて
変るが、しかし当該分野にｆ＃通せる者にとっては工く
知られている。

一般式Ｖの成る化合物はまた一操作において１化及び所
望の保護基の導入ｔも友ら子方法を用いて、４−アミノ
−２′−ヒドロキシ＠酸から得ることができる。かくし
て、例えば３−（トリメチルクリルオキシ）−２−ピロ
リジノ７ハ、少量のトリメチルクロロシランの存在下に
おいて、４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸をへキサメチ
ルゾクラザンまたはビス−（トリメチル７リル）尿素も
しくはビス−（トリメチルシリル〕アセトアミドと反応
させて得ることができる。

成層及びｙの化合物は５銭の４１素壌式の３−位置に非
対称的に置換さｎ友炭素原子ｒ含んでいる。

関連する立体化学的関係は式■及びｙの化合物から御遺
し九弐１の化合物における立体化学的関係を決定する。

大扉及びＶの化合物の５員の複素環式の３−位置におけ
る立体化学的関係はまたこれらの化合物の製造に用いる
中間体及び／または方法によって決定される。

前記の如く１式！のビａ＋）ｔ／ｙ誘導体は極めて価値
あるＳ理学的特性を有する新規の化合物である１本化合
物にごくわずかの毒性しか示さず、下記の動物実験にお
いて、本化合ａｌＡは実験的につくられた脳不全症ＶＣ
（ｉ！Ｉ抗作用（ｃｏｕｎｔｅｒａａｔｔｎｇ　）し得
ることがわかつｔ。

試験装置は電気を通じ得る格子床（３０＊４０１）及び
前面の有角に灰白のグラスチック＃グラットフォーム（
１ｓ　ｗ　１５ｗ’０．８ｃｍ）　ｖもつスキンナーー
ｙツクｘ　（＠Ｓｋｉｎｓｇｒ　　ｂｏｙｃ　”　）で
ある、未飼練の雄ラット（１００〜１２０ｊ’）ｋ個々
にプラットフォーム上に瀘い穴、該ラットが格子床には
い降りたならば直ちに、電気的足ショックＧα８諷Ａ）
を与え九、未訓練ラットの正常な反応はその際にプラッ
トフォームにとびもどることである。しかしながら、ラ
ットは再びはいｄ＃り工うとするために、足ショック処
１ｔを各動物に対して３〜５回くり返し行わなければな
らない、各動−当りこの３〜５回のｅ９返しｔ行つ友後
、ラット祉いわゆる［受動的回避ｆｆｉ！Ｊ　（ｊａｓ
４ｗｓａｖｏ（ｄａｓ６ｇ　　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　）ｙ
学ぶ、即ちラットはもはや格子床に降りようとしない、
その理由は降９た際にひどい目にあうことｔ知つ几文め
である。

その後直ちに、３０匹の動物からなる３１群ｔａｇ練し
た。第一群にはスコポラばンα３ｑ／曙を注射＜ｉ−ｐ
−）Ｌ、並びに蒸留水（！ｓｄ／に９、ν・Ｏ）を与え
た。＠二群にはスコポラミンｏ、　３ｍｇ　／￥ｘ窒ｖ
ｔ注吋（＜−Ｆ−）Ｌ、そして試験物質の経口投与量１
与えた。第三＃は蒸留水のみを与え九（ｐ−ａ・）。

２時間後、各ラットヶ「スキナー・ダンクス」内のプラ
ットフォームに１＠置いた。短時間の記゛憶に関する調
製物の決定に対するこの試１１１’に査定基準は、動物
がプラットフォーム上に６０秒間留！るか或いは留まら
ぬかである（かくしてその結果ｔ−各動物に対して革に
［イエスＪｆ７ｔｆｌ「ノー」として記憶することがで
きる）、第一群及び第二群で得られた結果間の差異の統
計上の意義はチ・スフウェア（Ｃｈｉ−８ｑｕａｒｅ）
試験を用いて決定される。

蒸留水のみで処置＜ｐ−ｏ、）しｆｔ動物の丁α７５％
は、該動物がプラットフォームに留まるべき「受動的回
避応答」を学んだ後、２〜４時間記憶してい７？：、ス
コポラミンｔｏ、ａｑ／ｍ、（。

ｐ−）及び蒸留水（ｐ、Ｏ・）で処置した動物の８５〜
９２％の場合には、短時間の記憶に関する退化効果が３
〜４時間で確立された、即ち、該動物はプラットフォー
ムに留まらねばならぬことｔ忘ｎた６ｗｉ不全症に拮抗
し得る物質は、スコポラず７０．３１９７時の注射（仁
ｐ・）に起因する短時間の記憶の阻ｔｈｔ−逆転するこ
とができる。多くくの正の結果（「イエス」）がスコポ
ラミ／（α３ｑ／１ｃｐｉ　ｐ−）及び蒸留水（ｐ−ａ
−）のみで処置した対照動物の結果と明らかに異なる場
合、調製物の投薬量をスコポラミンに対して「活性」と
して表わす。

次の萬１表は式Ｉの成る化合物が１配の試験において顕
著な活性を示す投薬量を示す。更にこの表には急性毒性
に関するデータ（マウスに１回の経口投与した場合のｗ
ｑ／ｋＩＦにおけるＬＤ！＋１）が含まれている。

大音の化合物及び塩基性である式！の化合物の製剤上許
容し得る酸付加塩は薬剤として、例えばチン嬰カプセル
剤、溶液、乳液ｔた框懸濁液の形態で）投与する仁とが
できる。しかしながらまた、該調製物を肛門部に（例え
ば生薬の形態で）或いは非経口的Ｋ（例えば注射浴液の
形態で）投与することもできる。

前記の如く、大東の化合物または塩基性である式１の化
合物の製剤上許容し得る酸付加堪會含む薬剤は、かかる
薬剤の製造方法と同様に本発明の一目的で＃＋９１．該
薬剤の製造方法は、１種もしくはそれ以上の式璽、の化
合物または塩基性である大意の化合物の製剤上許容し得
る酸付加塩及び必要に応じて１１１％しくにそれ以上の
他の治療上価値ある物質ｆｆレヌス法（ｇαｔ＃％１ｃ
ａｌ　）投与形態にすることからなる。

錠剤、被覆された錠剤、糖衣光、及び硬質ゼラチン製カ
プセル剤ｔＷ造する際に、式１の化合物を製薬学的に不
活性な無機または有機性賦形剤で処理することができる
。かかる賦形剤として、例えば錠剤、糖衣光及び硬質ゼ
ラチン製カプセル剤に対しては、ラクトース、トウモロ
コシ輪粉ｔしくほそめ誘導体、メルク、ステアリ／酸も
しくはその塩等を用いることができる。

軟質ゼラチン製カプセル剤に適当な賦形剤は例えば植物
油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリ−オール等である
。

溶液及びシロツｆＩＪ（製造する際九適する賦形剤は例
えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ダルコー
ス等である。

生薬に適する賦形剤に例えば天然ｆたは硬化油、ロウ、
脂肪、半固体また液体ポリオール等である。

）＃！に、薬剤調製物には保存剤、浴屏剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味剤、層色剤、風味剤、〆浸透圧を変
えるｔめの塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ｔ
せることができる。また該調型物には他の治療上価値あ
る物質１含まぜることもできる。

本発明に従い、弐！の化合物及び塩基性である式１の化
合物の製剤上許容し得；ｂ酸付加堪は脳不全症の抑制ま
７２：に予防に、或いは知的能力の改善に、例えば脳性
発作、老人医学、アルコール中毒等の場合に用いること
ができる。投４Ｉｌ置は広い範囲内で変えることができ
、勿論、各々物足の場合に個々の必要性に適合させる。

一般に経口投与の場合、約１０５）５００ηの１日当り
の投薬量が適当であるが、指示さｎｆＩ−場合にはこの
上限を超以下の実施例は本発明ｔ−説明するものである
が、しかし本発明の範囲′ｋｗｉ定するものでにない。

実施例中、温度は全てセラ民度で示す。

実施例　ｌ （α）鉱油中の水素化ナトリウムのほぼ５５％分散体３
８．３ｇｉ、４５乃至５０℃間の温度で攪拌しながら、
無水アセトニトリル５２〇−中の（Ｒ／’？）−３−）
ジメチルシリルオキシ−２−ピロリソノン５１．９１１
及びエチルブロモアセテート１３６ｓ／ＫＩＯ分以内に
一部づつ刃口え友。その鏝。

混合物を攪拌しながら３０分以内に還流温ぜにもたらし
、還淀湛度で更に１時間攪拌し、次に一過し九〇Ｐ液會
蒸発させ、エチル（Ｒ／５）−２−（３−）リフチルシ
リルオキシ−２−オキソ−ｌ−ピロリゾニルンアセテー
トを含む残渣ｔテトラヒドロフラン５０ｏ−に溶解しｔ
、この溶液にｌＮ塩酸？１ｄ、ＩＢ分鏝に炭酸水素ナト
リウム７、２　ｊ　’に加見、その除に混合物を室温で
７分間攪拌し、その鰻に蒸発さぜた。残渣ｔアセトニト
リルで３回抽出し、合液したアセトニトリル佃出液を蒸
発さぜた。残１ｆｔをシリカダル（頂粒径α２〜αＳ　
ｍ　）上でりｅ１！トゲラフイーにかけた。塩化メチレ
ン及び酢酸エチルで溶離したエチル（Ａ’／５）−１−
（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ビｏＩ）’、Ｚニ
ル）アセテ−ｒ−ｆ酢酸エチル／ｎ−ヘキサ／（１：２
）から結晶さぞ、このものは８０．５〜８１”Ｃの融点
を有してい友。

（ｈ）　　エチル（Ｒ／５）−ｚ−（ａ−ヒドロヤシ−
２−オキソ−１−ピロリゾニル）アセテートｚｓｏＩｌ
約２５％水酸化アンモニウム溶液１１５−で処理し、次
いで混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をアセ
トニトリルで処理し、そして蒸発さぜた。残渣ｔ゛ｒｒ
セトニトリル回処理し、各々の場合に蒸発させた。（Ｒ
／５）−２−（３−とドロ斤シー２−オキノーｌ−ピロ
リゾニル）アセトアミドが得られ、にのものはメタノー
ル／ジエチルエーテル（１：２）から再結晶倣、１６３
〜１６４℃で溶解した。

実施例　２ エチル（Ｒ／５）−２−（３−ヒドロキク−２−オキノ
ーｌ−ピＯＩＪゾニル）アセテ−）４．５＃を窒素下に
て、シス−２−（２，６−ジメチル−ｌ−ピペリノニル
）エチルアミｙ　？Ｊ　１１／と共にａ５時間１００℃
に加熱した。その後、こｎにソエチルエー戸ルを加え、
混合物を攪拌し、濾過し、濾過残渣（ａｓｙ）２．ｚ＋
７カｒル（粒径０．２〜α５ｆｌ）３０ｊ’上でりａマ
ドグラフィーにかけた。

塩化メチレン及びメタノールで浴離し７ｔ（Ｒ／Ｓ）−
シス−／ｌ／−（２−（ｇｏｓ−？／メチルー１−ピペ
リゾニル〕エチル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オギ
ソーｌ−一〇　ＩＪゾニル）アセトアミドは。

酢酸エチルから再結晶後、１３１〜１３２℃の融点ｔも
ってい良。

実施例　３ エチル（ＩｔｌＳ）−２−（３−？ニドａキクー２−オ
キンー１−−ロＩＪ　ｅ／ニル）アセテート４５Ｉ！を
窒素下にて！−（Ｎイソプロピル了ミノ）エチルアイノ
ｔｔｙと共に＆５時間１００℃に加熱しｔ、粗製の生成
物を酸化アルｉ　ニウム（中性、活度履）上でクロマト
グラフィーｌこかけ友、酢酸工Φ チル／エノール（ｌ：ｌ及びエタノールにＬつて（Ｒ／
５）−Ｎ−Ｃ２−＜ｖイソプロピル了ミノ）エチル）−
２−（３−ヒドロキシ−２−オキノー１−ピロリＶニル
］アセトアミドを溶離し７ｔ、ＪＶエチルエーテル中で
攪拌した後、このものは融点９１〜９３℃寥沸点ｇ３０
〜２５０℃／αＯ１ｍＨｙ（球−管）１肩していた。

実施例　４ （α）　へキサメチルヅシラザン８９−及びトリメチル
クロロシランｏ、５ｗ１ｋ無水’−キシレン３４０献中
の（Ｒ）−４−了ミノー２−ヒＶロキシ酪曖５ｔｏｐの
懸濁液に加えた。混合物を攪拌しながら４時間加熱沸騰
させ、次に蒸発させた１、残渣τトルエンで４回抽出し
７ｔ、合液したトルエン抽出液ｋＸ空下で蒸発させ、残
渣ｒ３段階で蒸留した。

沸点９０〜１００℃／αｏｔａｍ＃ｇ　（球−’ｆ　）
の（Ｒ）−３−トリメチルシリルオキシ）−２−ピロリ
ジノンが得られた。

（６）　　邑発物質として（１−３−（トリメチルシリ
ルオキシ）−２−ピロリゾノンを用いることは除いて、
実施例１％ｍ＜α）の方法會くり返し行った。酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキ堂ンから再結晶後、融点８４〜８Ｓ’ＣＯ
二＋＃（Ｒ）−（＋’Ｊ−２−（３−ヒトクキクー２−
オキノー１−ピａすＶニル）アセテートが得られた；〔
α）　”ニー＋　５　ｇ　＠、〔α３１！＠＝＋ｇ２°
、〔α１ｆｌｓ−＋　２５５゜し ＼７ （Ｖメチホルムア（ド、６＝ＬＯ）。

（６）実施例１の節（ｂ）に述べた方法に従い、エチル
（Ｒ）−（＋）−ｇ−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−
！−ピａす゛ゾニル）アセテートから、（Ｒ）−（＋）
−！−（３−ヒドロキク−２−オ中ソー１−ピロリＶニ
ル）アセトアミドが得られ、このものは融点１９７〜１
９８℃；〔α〕フ＝＋８１＠、（”）Ｌ−＋ｓ７”、Ｃ
１ｌ＄ｓ＝＋３ｏｓ＠（Ｖメチルホルムアミド％　Ｃ＝
　１．　ｏ　）　ｖ有していた。

実施例　３ 実施例２に述べ九方法に従い、エチル（Ｒ）−（＋）−
２−（３−ヒトａキシ−２−オキノーｌ−ピロリゾエル
ｌアセテートから、（１−（＋１−シス−／Ｖ−（２−
（２，８−Ｎメ？ルー１−ピ、ｅ　ＩＪν二ル）エチル
）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリゾ
ニル）アセトアミドが得ら１１、このものに融点１０１
−１０２”　　：［α］閉閉子＋４３°（（Ｘ　）Ｌ　
＝＋　５２＠、［α〕Ｌ＝＋１６２°　（アセトニトリ
ル、ｅ＝Ｌｏ　Ｏ）１有してい良。

実舊例　６ （α）実施例４０節（α）における方法と同様にして、
（Ｓ）−（−）−ａ−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸から
、エチル（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシー２−
オキノー１−ピロリＶニル）アセテートが得られた；融
点８５〜８＆５℃；〔α〕フーーＳＳ＠、（ｄ〕Ｒｓ＝
−８４°、［ｄｌｊ！５−−ｚｑｅ。

（クロロホルム、ｅ　＝　１．０”）　＠（ｂ）実施例
１０節（６）に述べ几方法に従い、エチル＜８）−（−
）−２−（３−ヒトａｄｆシーｌ−ビａ１７　／ニル）
アセテートから、（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒトａ中
シー２−オキノー１−ピロリゾニル）アセトアミドが得
られ、このものハ融点１９７〜１９１１℃：［ｌ”、：
＝ｃ−８２’、（ｌＩｆｓ＝−ｏｓ”、〔α）：！ｓ　
＝−３１３＠（Ｖメチルホルムア（ド、ａ＝ＬＯｏ）’
ｈ−有していた。

実施例　フ 実施例２に述べた方法と同様にして、エチル（１−（−
１−１−（３−ヒトローシー２−オキソ−１−ピロリＶ
ニルアセテートから、（Ｓ）−＜−）−ＶＸ−Ｎ−（２
−（２，６−’／ｌｆルー　１−ピペリジニル）エチル
）−２−（３−ヒドロキシ−雪−オキノ−１−−ａすＶ
ニル）アセトアミドが得らｆＬ％　この％Ｏは融点１０
１−１０３℃；〔α〕？＝−４４＠、〔αＩＪ！ｓ　＝
　−５３°、（α）Ｈｓ＝−ｔｓｓ＠　（アセトニトリ
ル、６；１Ｇ）ｋ＊していた。

実施例　８ エチル（Ｒ／５）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリゾニル）アセト１．ｏｌｋ水中のメチルア
ミンの４０％溶液１０−で処理し皮。

室温で１時間攪拌し＊ｔｌｋ、混合物會蒸発さぜ友。

残渣會アセトニトリルと共に５回振盪して水會除去し、
その際に各々の場合に再蒸発さぜた。残渣會ｖエチルエ
ーテルで処理した。−過にニッチ、融点１２９〜１３α
５℃のＮ−メチル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキノ
ー１−ピロリジニル）アセドア建ｒ１（単離した。

実施例　９ エチル（Ｒ／５）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキノ
ー１−ピロリゾニル）アセテート！Ｌ５ｇ及びｌ、２−
エチレンリアばンＩ　Ｌ２＆の混合物を室温で２０時間
放置し罠、過剰量の１．２−エチレンジアミフケ真空下
で蒸発させた。湧渣τ熱アセトニトリル４０−に溶解し
、室温で２時間攪拌し１次に水浴中で１時間攪拌し７ｔ
、−過によって、融点１１０〜１１２℃のＮ４２−（ア
ミノ）エチル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキノー
１−ピロリジニル）アセトアミド會琳離した。

実施例　ｌＯ エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキノ
ー１−ピロリゾニル）アセテートｉｏＩ！及びシス−４
−（２，６−ｖメチル−１−ピペリジニル）ブチルアｉ
ｙＬ９Ｍｆ窒素下にて１５時間ｓＳ〜１００℃に加熱し
友。この混合物を酸化アルイニウム（活性度筒、中性）
’ｔｏｙ上でクロマトグラフィーにかけた。エタノール
で浴離し九（Ｒ／＆）−７ｘ−Ｎ−〔４−（２，６−Ｖ
ｌｆルーｌ−ピペリジニル）ブチル〕−２−（３−ヒド
ロキレ・−２−オキソ−１−ピロリジニル）アセト丁ミ
Ｆは、Ｖエチルエーテルから結６さぜた後、融点９０〜
９２℃會有してい几。

実施例　１１ エチル（Ｒ／５）−２−（ａ−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリゾニル）アセトアミド１０１及びＮ−（２
−アミノエチル）ピペリシン１Ｂ７１’Ｊｒ窒素下にて
４時間１００℃に加熱した。過剰量のＮ−（２−アミノ
エチル）ビイリシンを高真空下で留去し７’ｊ、、ｌ５
１Ｍとして残った（Ｒ／５）−Ｎ−［２−（１−ピペリ
ジニル）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−２−オキン
ーｌ−ピａリゾニル）アセトアミドは、酢酸エチルから
結晶後、融点１１０〜１１１″Ｃｙ肩していた。

実施例　１２　　　　　゛ エチル（Ｒ／５）−２−（３−ヒトＣ１中シー２−オキ
ソー１−ピロリジニル）アセテート４０ｙ及び＃−（３
−アミノエチル）モルホリン＆１ｇを窒素下にて３．５
Ｇ間９５〜１０（１℃に加熱し窺、この混合物ｔシリカ
グル（粒径α２〜０．５　Ｊｌｌｌ　）５０ｇとでクロ
マトグラフィーにかけ皮、エタノールで溶離した（ＨＩ
５）−Ｎ−（３−（１−モルホリニル）グロぎル］−２
−（３−ヒドロキシ−２−オΦソー１−ピロリゾニル）
アセトアミドは、酢酸エチルから再結晶後、融点９４〜
９６℃を有してい７ｔゎ 実施例　１３ エチル（ＨＩ５）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ｇｏリゾニル）アセテートλ０．ｙ及（ｊ２−　
（ｖエチルアミノ）エチルアミノ１フこの混合＊を酸化
アルミニウム（中性、活性度厘）４！ｉｊ’上でクロマ
トグラフィーにかけ丸。［化メチン／及び酢酸エチルで
溶離した粗製の＜ＨＩ３）−Ｎ−Ｃ−２−（ソエチルア
ミノ）エチル〕−２−（３−ヒドロキク−２−オキソ−
１−ピロリソニル）アセトアミド會再び酸化アルミニウ
ム（中性、活性度園）２５Ｉ上でクロマトグラフィーに
カーけた。酢酸エチル及びエタノールで溶離し次生成物
を球−管中にて約２５０℃／αＯ３ｍＨｇで蒸留した。

実施例　１４ （α）　工ビル（ＨＩ５）−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリソニル）アセテート１＆０シケ無
水アルコール１５０−に溶解し、無水アルコール３８−
に溶解したナトリウム１，９５１で処理した１，こｎに
イオンを含まぬ水１．５−を加え、その際に混合物ケ室
温で一夜攪拌した．生じ１′Ｆ：、！＠濁液にジエチル
エーテル２５０−を加え、この混合物を濾過し２，（Ｒ
／Ｓ）−　２−　（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリソニル）酢酸のナトリウム塩が得られた。この塩
會アセトニトリル２復〇−及び２５％塩酸１２ｄ中にて
室温で一夜攪拌し友．この混合物を蒸発させ次。蒸発ｆ
ｉｆｆｉ’にアセトニトリルで２回処理し、各々の場合
に再蒸発させた。残渣をアセトニトリル３２〇−中にて
還流下で沸騰させ，こｎ１１−熱時濾過し、Ｐ液を水浴
中で３時間攪拌し７ｔ．　濾過によって、融点１５３　
〜１１Ｓ４℃ｔｖ（ｉｔ／５）−２−（３−ヒＦ（！ー
？シー２ーオキソー１ーピロリゾニル）酢酸を単一した
。

（６）　　ｔ／メチルホルムアミド６−に溶解しｔゾク
クロへキシルカルボシイミドＬ３ＯＮ？Ｏ℃で、Ｖメチ
ルホルムアずド２０ｄに溶解し７２：（ＨＩ５）−２−
＜Ｂ−ヒドロ中シー２ーオキソー１ーピーリ／　＝　ｔ
ｈ　）酢酸ＬＯ１及び９４７％’／Ｘー２−（！，ＩＩ
ーゾメチルー１ービイリゾニル）工ｆルアインＬ０３ｊ
ｌＫ酬下し友。この混合物ｔ−１ｉｉ程で４日間攪拌し
，イオ７ｆ含まぬ水０．　２　３　ｇで処理し、水Ｒポ
ンプにＬる真空下で蒸発さぜた．残渣會トルエンで５回
処理し、各々の場合に再蒸発させた．クロロホルムに可
溶性である残渣の成分を酸化アルミニウム（活性度園、
中性）、６　０　１ｉＦ　）でクロマトグラフィーにか
けた．アルコール浴離液を再び酸化アルミニウム（活性
［１，中性）１５１上でクロマトグラフにかけた。アセ
トニトリル及びエタノールで溶離したフラクションに、
ガスクロマトグラム及び質量スペクトルによれば、（Ｒ
／Ｓ）−シス−Ｎ−［２−（２．６−’／メチルー１ー
ピペリジニルＪエチル）−２−　（３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリゾニル）アセ１トアンド會含有し
ていた。

実施例　１５ （ａ）　　（Ａ’／５）−２−（ａ−ヒトＣ１−？シー
２ーオキソー１ーピロリゾニル）酢酸也ｏｉ，無水テト
ラヒトａフラン８〇−及びアセチルククライド５−を憬
拌しながら４時間．ａｆｉ下で沸騰させ友。

その後、混合物【蒸発さぜた。残渣會シリカゲル（粒径
ａ２〜ａ５−）食通して濾過した。酢酸エチルで溶離し
たフラグショ／の蒸発残渣ｔ−ジエチルエーテル中で攪
拌したｎＰ通によって、融点１１５〜９６℃（Ｄ（Ｓ／
５）−２−（３−７−１！トキＶ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）酢酸倉琳離した。

（＆）　　！−クロロー１−メチルーーリゾニウムアイ
オメイドＬ８１　＃ｔ−堪化メチレ／１ｏｄＫ懸濁させ
、これに室温で（Ｓ／５）−２−（３−ナセトキシー２
−オキノーｌ−ピロリジニル）酢酸Ｌ！ｌを加えた。塩
化メチレン２０ｄ中の９４．７％７スー２−（１６−ダ
メチル−ｌ−ピペリジニル）エチルアン７０９８１及び
トリエチルアミンλ０ｄｙｄの溶液ｔ−ｏ℃で１５分以
内に洲下し、次いでこの混合物を室温で１８時間攪拌し
た。この混合物管蒸発さぞ、残渣を酸化アルミニウム（
活性度璽、中性）上でクロマトグラフィーにかけた。ク
ロロホルムで溶離し几物質をシリカグル（粒度０．２〜
０．５ｍ））でクロマトグラフィーにかけた。アルコー
ルで溶離した（　Ｒ／Ｓ　）−シス−７１７’−（２−
（２，６−ジメチル−１−ビペリゾニル）エチル）−２
−（３−アセトキシ−２−オキソ−１−ピロリノニル）
アセトアミドに、ゾエーチルエーテルから結晶後、融点
１２０〜１２２℃會肩じてい７ｔ。

実施例　１６ （Ｓ／５）−２−（３−アセトキシ−２−オ中ソーｌ−
ピロリソニル）酢酸１．０　Ｎ　’Ｊ（無水テトラヒド
ロフラフ１５−中に入れ、次いでＮ、Ｎ’−カルぎニル
ジイミダール０．８９Ｆ’１１回で加え九〇この混合物
を、ガスの発生が終了するまで、室温で攪拌した。その
後、９４．７％シス−２−（２゜６−シメチルー１−ピ
ペリジニル）エチルアずン（Ｌ８１１ｆｔ−加え、混合
物ｔｍ温で一夜放置し、次に蒸発さぜｔ、残渣を酸化ア
ルミニウム（活性層−１中性）ｓｏｙヒでクロマトグラ
フィーにかぼた。塩化メチレンで溶離した（’Ｒ／Ｓ）
−シス−Ｎ−（２−（２，ｓ−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）エチル）−２−（３−アセトキシ−２−オキソ−
１−ビクリジニルンアセトアミドは、ジエチルニーデル
と共に砕堺しり債、一点１２１−１．２２℃を有してい
た。

実施例　１７ （ａ）　　エチル（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ヒトクキシー
２−オキソ−１−ピロリジニル）ア竜テートＬ？Ｏｊｔ
塩化メチレン３〇−及びアセチルクロライド０．５３　
ｄ中で攪拌しながら還流下で２５時間沸騰さぞた６次に
この混合物を蒸発させた。残ｇｉｔ球−管中で蒸貿し７
ｔ、沸点２２Ｓ’Ｃ／（Ｌｏｔ−Ｈりのエチル（Ｓ／５
）−２−（ａ−アセトキシ−２−オ中ソーｌ−ピロリジ
ニル）アセテートが得らｆまた。

（６）　　エチル（Ｓ／５）−２−（ａ−アセトキシ−
２−オキソ−１−ピロリジニル）アセテート０．４０ｊ
Ｆ’にメタノール中のアンモニアの飽和溶液４５−で処
理した。この混合物を室温で１時間放置し、次に蒸発さ
せた。残１ｆｉ’ｔアセトニトリルで４回処理し、各々
の場合に再蒸発させた。（Ｓ／５）−２−（Ｓ−ヒドロ
ヤシ−２−オキシ−１−ピロリジニル）アセトアミドが
得られ、このものはメタノール／ジエチルエーテル（１
’：３）から再結晶させた後、１６３〜１６４℃で溶融
し皮。

実施例　１８ （Ｓ／５）−２−（３−アセトキシ−２−オキノーｌ−
ピロリジニル）酢酸ｉ、　Ｏ＃　ｔ−トルエン２〇−及
びチオニルクロライド０．５４−中で２時間還流下にて
沸騰させた。この混合物を蒸発さぜた後、残渣ｔトルエ
ンと共に２回蛋盪し、咎々の場合にトルエン全真空下で
蒸発させ文、粗製の（Ｒ／５）−２−（３−アセトキシ
−２−オキソ−１−ピロリゾニル）酢酸クロライド會含
む残渣α５１會メタノール中のアンモニアの飽和溶液中
で一夜放置した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカグル（粒
径α２〜０．５ａｍ）ＳＩＩ上でりａマドグラフィーに
かけた。溶離液〔塩化メチレン／メタ／　−ル（１：１
））中に（Ｒ／５）−２−（ａ−ヒトＩａキシー２−オ
キノー１−ピロリゾニル）アセドアイドを検出すること
ができる。

実施例　１９ り四ロホルム２０−に溶解したノシクａヘキシｕ＊ルｙ
Ｎイｉ　Ｗｌ、６４１ｆ（Ｒ１８５−２−（３−アセト
中シー２−オキシ′−１−ピロリゾニル）酢酸Ｌ！ｉＦ
、クロロホルム４〇−及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド０゜８６ＩＩに室温で加えた。

４時間後、固体分’１ｆ−Ｆ別し、Ｐ液を＃絹し、再び
一過した。Ｆｇｔ蒸発さぜ几。残渣をメタノール中のア
ンモニアの飽和溶液４０−で室温にて処理した。この混
合物會室温で５分間攪拌し、次いでこれにイオンケ含ま
ぬ水１０ｄ會加え、この混合トリルから更に２回再結晶
した。融点１６２〜１６４℃の（Ｒ／５）−２−（３−
ヒドロキシ−２−オキシ−１−ピロリゾニル）アセトア
ミドが得らｎた。。

実施例　２０ （Ｒ／５）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリゾニル）ｅ＃ｘ、ｓｏｙをクロ漬ホルム５〇−及
びジメチルホルムアミド１０−に溶解し几。これにＮ−
ヒドロキシコハク酸イミド１、０８　＆を加えた。その
後、クロロホルム２５−に溶解したゾククロへキシルカ
ルｙシイｉド２０８Ｉを加えた１、この混合物を室温で
４時間攪拌し、次に沈殿した固体ｋＦ別し文。Ｆ液を約
２０−の容量にａ縮し、次に再濾過し九〇Ｐ液を蒸発さ
せ、残１Ｑ９４７％シス−２−（２，６−ノメチルーｌ
−ピペリゾニル）エチルアばンＬ７０ｊ’で処理した。

この混合物を室温す一夜放置し、過剰量のシス−２，−
（２、６−ソメチルー１−ピロリゾニル）エチルアｌ’
ｒＪｃｇ！下で除去した。残渣を酸化アル（＝ラム（活
性度！、塩基性）６０ｉ上でグロマトグラフイーにかけ
几１．クロロホルム及びアルコールで溶離したフラクシ
ョン會蒸発させた。

５８Ｉｔ童温でジエチルエーテル／酢酸エチル（２：　
１　）３３−中にて攪拌し穴。（Ｒ／Ｓ　）−シス−／
Ｖ−（！−（１！、６−シメチルー１−＆ペリジエル）
エチル）−２−（３−ヒドロ午クー２−オキンー１−ビ
ａリゾニル）アセトアミド（融点１１６〜１２０℃）が
得られ、このものは酸化アルミニウム（活性度璽、中性
ン上でくｖ返しりａマドグラフィーにかけ、そして酢酸
エテルから再結晶した後、１２６〜１２８℃で溶融した
。。

実施例　２１ ロロホルム５０−に溶解した（Ｒ／５）−ｚ−（３−ヒ
ドロキシ−２−オキノー１−ピロリゾ／）酢酸ｚＯｙ及
びトリエチルアミン１．７４＋ｔ／ｌ−滴下した。−２
乃至−１０℃間の温度で１２０分間攪拌し７を後、クロ
ロホルム１０−に溶解シた９ζ７％シスー２−（２，ｓ
−ｙメチル−１−ピロリゾニル）エチルアミ７２．Ｏ’
ｌｌｔ＃ｊ４下した。この混合物室温で一夜放置した１
次いでこの混合物ｋｌＡ発さぞ、残渣（６１に酸化アル
ミニウム（活性炭扉、中性）１２Ｏｊｌ上でりａマドグ
ラフィーにかけた、アセトニトリル及びエタノールで溶
離し’ｆｅ（Ｒ／Ｓ）−シス−７Ｖ−（２−（２，６−
ジメチル−１−−ペリＶニル）エチル）−２−（３−ヒ
ドロ中シー２−オキノー１−ピロリジニル）アセトアミ
ドは、酸化アルミニウム上でくり返しクロマトグラフィ
ーにかけ、そして酢酸エチルから４Ｎ晶した後、１２８
〜１３０℃で溶融しｔ。

実施例　２２ 実施例２１’の方法と同様にして、シス−２−（３ｓ−
ｙメチル−１−ビイリゾニル）エチルアミンの代りにメ
タノール性アンモニアを用いて、＜ｉｔ／Ｓ）−ｔ−（
３−アセトキシ−２−オキソ−１−Ｌ’ロリジニル）ア
セトアンド２ｇから、（Ｒ／５）−２−（３−ヒ）’ｃ
１−？シー２−オキノーｌ−ピロリジニル）アセトアミ
ドが侍らｎた。

りＯＷ）ダラフイーによって精Ｊｌは行わなかったが、
しかしクロロホルム中で砕解した。融点１６１〜１６３
℃の生成物が得らｊした。

実施例　２−３ 実施例２１の方法と同様にして、（Ｒ／５）−１−（３
−アセトキシ−２−オキノー１−ピロ“リゾニル）酢酸
から粗製の混合物が得られた。この混合物を酸化アルミ
ニウム（活性度菖、中性）４０１１上でクロマトグラフ
ィーにかけ友、、りａａホルムで溶離しｆｔ（Ｒ／Ｓ）
−シス−７Ｖ−［：２−（２，６−シメチルー１−ビイ
リゾニル）エチル］−２−（３−アセトキシ−ｊ−オキ
ジ−１−ピロリゾニル）アセドアーミドは、ジエチルエ
ーテル中で砕解した後、融点１２１〜１２２℃１ｊｉＬ
、ていた。

実施例　２４ 実施例２１の方法と同様にして、Ｎ−（２−アミンエチ
ル）ピロリシン及び（Ｒ／５）−ｚ−（３−ヒトａキシ
−２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸から（Ｒ／５）
−Ｎ−（２−（ｘ−を口すＶニル）エチル）−２−（３
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリゾニル）アセト
アミドが得られた。微量分析は次の値會示し友。

実験式Ｃ１１Ｈ會、０．Ｎ、：分子量２５！Ｌ３２に対
する 計算値：Ｃ３ｅＬ４５％−；＃＆２１１％；Ａ／：１６
．４６％。

実測値：ｃｓａｔ　ｔ％；Ｚｆ＆２９％Ｈ７Ｖ：ｔａ３
２％０ 実施例　ｔ５ ←）　実施例１の１５（α）に述べ友方法に従い、（Ｒ
゛／５）−３−トリメチルクリルオキシ−２−゛ピロリ
ゾノン及ヒエチル２−プロモグロピオネート力１ら、沸
点ｚｏｏ℃１０．Ｏ５ｍＨｇ（球−曾）のエチル（Ｒ／
Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オ＊／−１−ピロリ
ジニル）グロピオネート力１嶋た。

（６）　　実施ｉＱＪ　１の節（６）に述べた方法に従
い、エチル（７？／５）−２−（ａ−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリゾニル）グロピオネートから、シリ
カダル（粒径０，２〜α５−）上でクロマトグラフ的に
濾過し、アセトニトリル／エタノール（ｌ：１）で浴離
し、そしてアトニトリルから結晶化させた後、融点１３
９〜１４１’Ｃの（Ｒ／５）−２−（３−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピロリゾニル）プロビオンアばドが得
られた。

実施例　２６ エチル（Ｒ／５）−２−（ｓ−ヒドロキシ−２−オキソ
−ｌ−ピロリゾニル）グロビオネートｉ、５ｉｉｒレス
−２−（２、６−Ｇ’メチル−１−ビイリゾニル）エチ
ルアミン！４５ｊ’と共に室温で２４時間放置した。そ
の後、過１ｌＩｌｊ量のシス−２−（２，６１７メチル
ー１−ピペリジニル）エチルアンンを高真空下で留去し
、残ｆＩｉ１５Ｆ）ｔ−シリカダル（粒径０．２〜α５
麿）３０ｙ上でクロマトグラフィにかけた。メタノール
で溶離し几（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−ｒ−２−（２，６−
ジメチル−１−ピペリＶニル）エチル］−２−（３−ヒ
ドロ中シー２−オキノーｌ−ピロリシェル）プロピオ／
アミドは、酢酸エチルから再結晶後、融点１２９〜１３
０’Ｃ１−有していた。

実施ｆｉ！フ （ａ）　　実施例１の［（α）に述べた方法に従い、（
Ｒ／５）−ｓ−トリメチルノリルオキシ−２−ピロリＶ
ノン及びエチル−２−ブロモブチレートから、沸点１０
Ｂ’Ｃ／α０２ａｍ＃ｇ（球−管）のエチルＣＲ１５）
−２−＜３−ヒドロキシ−２−オキノー１−ビクリゾニ
ル）ブチレートが得られ几。

（廊　実施例意に述べ九方法に従い、エチル（Ｒ／５）
−２！−（３−ヒドロキク−２−オキソ−１−ピａリジ
ニルンプチレート２０５．９から、りａマドグラフ的精
徊後、非結晶性の＜８７ｓ）”−シス−／’／−（２−
（２，６−ゾメチルーｌ−ピペリＶニル）エチル）−２
−（３−ヒトａキシ−２−オキノー１−ピａリジニル）
ブチルアはドが傅らｆＬ７ｔ。

実施例　２８ 実施例１のｆｆＪ（６）における方法と同様にして、２
５％水酸化アンモニウム溶液と共にエチル（Ｒ／５）−
２−（３−ヒドロキク−２−オキソ−１−ピロリジニル
）ブチレートから、アセトニトリルによって再結晶して
、融点１２１〜１２２℃のｌ／Ｓ＞−２−（３−ヒトａ
キシ−２−１ｄＦン−１−ピロリジニル）ブチルアミド
が得られた。

実施例　２ｆＩ （α）　エチル（１−ｔ／５）−２−（３−ヒドロキシ
−２−オキノー１−ピロリジニル）アセテートｚｏｙｖ
ビリシン４０−に溶解し、次にＯ〜＋５℃で（−）−（
３−オキノー４．？、？−）リフチル−２−オキサＣシ
クロ（２２，１１ヘグトー１−イル）カルｆニルクロラ
イド［〔α］Ｈｓ＝−２３’：クロロホルム、ｃ＝ｌＯ
コλ５４ＩＩｋ一部づつ加えた。室温で一夜攪拌し７ｔ
ｆ＆、この混合物を蒸発さＪｔた。残渣會トルエンで４
回処理し、各々の場合に再蒸発さぜ几、残渣を酸化アル
ミニウム（活性度璽、中性）ｓｏ１１ヒでりａマドグラ
フィーにかけ几、クロロホルムで溶離したフラクション
を蒸発さぞ、残渣會ゾエチルエーテルから結晶させた。

１１１１点８９〜９１”Ｃのエチル２−／３−〔（３−
オキシ−４，７，７−？リフチル−２−オキサビククｏ
［２，２，１］ヘプト−１−イル）カルがニルオキシフ
−２−オキンー１−ピロリゾニル／アセテートのジアス
テレオ異性体混合物が得られた。

（６）　　上記２槽の成分の分＊は、ｎ−へ中サン中−
の１２％テトラヒドロフラン及びα２％イノ！ロピルア
ずンで溶離しながら、市販（Ｍａｒｅｋ）のあらかじめ
充填さ−ｎたハイパー−リクロノルプ（Ｈ４ｂａｒ−Ｌ
ｉｃｈｒｏａｏｒｂ　）ＲＴ　　ＤＩ　ＯＬカラム（２
５０賀４ｍ、粒径ｌＯμｍＬ）において、エチルｇ−／
５４（３−オキノー４．７．？−トリメチル−２−オキ
サ虻シクロ（２，２，１）へブト−１−イル）カルメニ
ルオキシ〕−２−オキソー１〜ビクリジニル／ア竜テー
トのシアステレオ異性体混合物の高速液体クロマトグラ
フィーに１って行うことができた。

エチル１）−ｚ−／ｓ−（（３−オキノー４、７　、　
’ｒ７　）ジメチル−２−オキサ虻シクａ（ｇ、２．１
）へグ）−１−４ル）カルｌニルオキシラー２−オキン
ーｌ−ピロリゾニル／アセテートの融点は、ベンゼン／
Ｍｌ−ヘキ−？ｙ（１：２７から再結晶後、１Ｇ？〜ｔ
ｏｓ℃であっｔ。

（ｅ）　　エチル［７−２−／３−（（３−オキノー４
．Ｔ、７−ドリメチルー２−オキサピシクσ［２，２，
１］へｆト−１−イルンカルメニルオ中シ〕−２−オキ
ソ−１−ビイリゾニル／アセテートａｇｏｌメタノール
甲のアンモニアのａ［溶液２５−中で寥温にて２時間攪
拌した。この混合物管蒸発させた。残渣會アセトニトリ
ルで４回処理し、各々の場合に再蒸発さ（７ｔ、酢酸エ
チル中の残渣ｔ２回砕解することにより、融点１９５〜
１１６℃の（Ａ’）−（＋）−２−（ａ−ヒｒａキシー
！〜オ中ソーｌ−ピロリゾニル）アセトアミドが得られ
友、〔α〕π＝＋７８”、〔α〕ｌム＝十９４°、〔α
〕Ｉ％、　＝　＋　ａ　Ｏ２”　　：（ジメチルホルム
アミド、６　ｍ　ＬＯ）　。

実施例　３０ （Ｒ２Ｈ）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキノーｌ−
ピロリゾニル）アセトアミド１．５，９にアセチルクロ
ライド１＆５−及びクロロホルム２５−と共に２０分間
遠流下に加熱した。この混合物ｔ＃発させた。残漬ｔト
ルエンで４回処理し、各々の場合に奔蒸発ざり−（／＜
／５）−２−（ａ−アセトキシ−２−オキノー１−ピロ
リゾニル）アセトアンドが得らｎｌこのものｌ−［’エ
チルエーテルから再結晶後、１１６〜１１７℃で溶４！
ｔた。

冥施カ　３１ ＣＲｌＳ）−シス−Ａ’４２−（２，ａ−＃チルー１−
ピペリノニル）エチル）二ｇ−（ａ−ヒドロキシ−２−
オキノーｌ−ピロリゾニルｌアセドアξドｚｏＩＩｒク
ロロホルム６０ｍ１及びアセチルクロライド１．５−中
で３時間還流下に加熱し７′？−６揮発性成分を蒸発さ
ぜた後、残渣會トルエンで３回処理し、各々の場合に真
空下で再蒸発さゼた。残渣を酸化アルミニウム（活性度
■、中性）上でクロマトグラフィーにかけｔ、りａロホ
ルムで抽出しＬ（Ｒ／Ｓ）−シス−／Ｖ−［２−（２゜
６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル］−２−（３
−アセト午シー２−オキソー１−ピロリゾニル）アセト
アンドは、ジエチルエーテルから再結晶後、融点１２１
〜１２２℃を有してい文。

実施例　３２ ＜Ｒ／ｈ）−シス−Ｎ〜（２−（２，６−ジメチル−ｌ
−ビイリゾニル）エチル］−２−（’３’−ヒドロキク
ー２−オキソー１−ピロリゾニル）゛アセトアンド０．
３９４　Ｉ！もトルエンｌｏ−中のＮ−アセチルイずメ
ゾールα２２２ｙと共に還流下で４時間沸騰させた。こ
の混合′＄Ａを酸化アルミニウム（活性縦属、中性）２
１Ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレンで
溶離した（Ｒ／Ｓ）−シス−Ａ／−（２−（２，６−ノ
メチルーｌ−ビペリゾニル）エチル〕−２−［−アセト
キシー２−オ中ノーｌ−ピロリゾニル）アセトアミドは
、ジエチルエーテルから結晶後、融点１２０〜１２１℃
を有していた。　” 実施例　３３ 実施例１の節（α）における方法と同様Ｖこして、エチ
ル（Ｒ／５）−２−（３−）リフチルシリルオキシ−２
−オキソ−１−ピロリゾニル−）アセテートが得られた
。（Ｒ／Ｓ）−２−（３−トリメチル７リオキシー２−
オキソ−１−ピロリノニル）アセトアミドの２５％水酸
化アンモニウム溶液にによる処理及び酸性加水分Ｗ４後
、粗製の（Ｒ／５）−２−（３’−ヒドロキク−２−オ
キノーｌ−ピロリゾニル）アセトアミドが得うｆ′Ｌ７
ｔ、クリヵビル（粒径α２〜α５　Ｍ　）上でクロマト
グラフィーにかけ、アセトニトリル／メタノール（１：
、　ｌす・で溶離した欽、約８０〜９０％の純匿で（Ｒ
／５）−２−（３−ヒドロ中クー２−オキンー１−ピａ
リゾニル）アセトアミド會検出することができた。

実施％ｌ　　３４ （Ｒ／Ｓ）−シス−＃−（２−（２，６−ジメチル−１
−ピペリジニル）エチル）−２−（３−アセトキシ−２
−オキソ−１−ピロリゾニル）アセトアミド０．３　Ａ
ｌ　ｔ−メタノール中のアンモニアの飽和溶液Ｓｏｄ中
にて室温で２時間攪拌した。メタノールの蒸発後、残Ｉ
ＩＩｔ？トルエンで３回処理し、各々の場合Ｋｇ蒸発Ａ
ぜた。ジエチルエーテル中で砕解鏝、融点１２９〜１３
０℃の（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−Ｃ２−＜２．６−ジメチ
ル−１−ピペｔ７　ｙニルンエチル）−２−（３−ヒド
ロキシ−２−オキソーｌ−ピロリゾニル）アセトアミド
が得られた。

実施例　３５ （α）（−）−（３−オキノー４．７．７−ドリメチル
ー２−オキサビシフａ［２＝２．１］ヘグト−１−イル
）カル〆ニルクロライド［〔α］薯意・＝−２３”　　
；　ｆ）　ＯＯホＡ’　Ａ、ａ＝！Ｏ］０．８６ｊ’ｋ
Ｏ〜＋５℃で、ピリジン１Ｇ−に溶解した＜ｉｔ／Ｓ）
−シス−＃−（２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）エチル）ｌ！−（３−ヒドロヤシ−２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセドアぜド１．Ｏｙに一部づつ加
え７ｊ、室温で４時間攪拌した後、ピリジ／全蒸発さぜ
た。侵渣會トルエンて３回処理し、各々の場合に栴蒸発
さぜた。残漬を酸化アルミニウムｒｒｓ性度麿、中性）
ｓｏｙ上でグロマトダラフィーにかけた。りｅＩｏホル
ム溶離液にシスー／Ｖ−”（２−（１６−ノメチルー１
−ピペリジニル）エチル）−２−／３−［（３−オキソ
−４，７，？−）ジメチル−２−す中サビシクロ（２，
２，１）へブト−１−イル）カルにルオキシ〕−２−オ
キノー１−ピクリジニル／アセト７（ドのシアステレオ
異性本混合物を含んでいた。この物質ｔ１！に椙製ぜず
に次の処理に付した。

（ｅ）　　２種の成分の分＊ｎ、ｓ−ヘキサン中の２４
％テトラヒドロフラン及び０，４％イソプロピルアミ／
で溶離しながら、−市販（Ｍａｒｃｋ）のあらかじめ充
填さｔｔ７Ｈハイ／＃−・リクロソルプｊ−ｔＴＤ１Ｏ
ＬカラＡ（２５０ｘ４ｍ＋、粒径Ｉ　Ｇａｍ）において
、シス−Ｎ−（２−（２，６−ノメチルー１−ピペリジ
ニル）エチル］−２−／３４（３−オキソー４．７．？
−トリメチル−２−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプ
ト−１−イル）カルｌニルオキり〕−２−オキソ−１−
ピロリゾニル／アセドア（ドのシアステレオ異性体混合
物の高速液体りａマドグラフィーに工って何なうこｌが
できｔ。

（ｅ）（Ｒ）　　−シス−／ｌ／４２−（２，６−ゾ５
メチル−２１−ピペリジニル）エチル）−２−／３−〔
（３−オキノー４．７．７−）リフチル−２−１オキサ
ビシクロ［２，２，１）ヘグトー１−（ル）カルぽニル
オキシ〕−２−オ中ソー１−に’口１７　Ｎニル／アセ
ドア建ドから、アンモニア水で処理して（Ｒ）−シス−
Ｎ−［ｅ　−（２ｍ　ｓ−ゾメチルーｌ−ピペリジニル
］エチル）−１−（３−ヒドロ中シー２−オキノー１−
ピロリゾニル）アセトアミドを得ることができた。融点
１０１〜ｌｏ！℃（酢酸エチルから結晶ン；〔α）”、
；＝＋４３°、［α］Ｊｆｆｉｓ−＋ｓｇ＠、〔α１ｆ
ｆｓ　＝＋　１　ｇ　２°。

（アセトニトリル、ｅ＝ｔｏ−ｏ）。

（ψ　Ｃ３）−シス−＃−（２−（ｆｆｉ、６−ゾメチ
ルーｌ−ビベリゾニル）エチル］−２−／３−〔（３−
オキノー４．７．７−ドリメチルー２−オキサビシクロ
（２，２，１３ヘグトー１１ルｌカルメニルオ中シコ−
２−オキノーｌ−ピロリゾニル／アセトアンドから、ア
ンモニア水で処理して（Ｓ）−シス−／ｌ／−［１（２
，６−ノメチルー１−ピペリジニル）エチル）−２−（
３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリゾニル）アセ
ドアイドを得ることができた。融点１０１−１０３℃（
酢酸エチルから結晶）；〔α）ＩＭ＝−４４＠、〔α　
）ｌｌ、−−ｓｓ　　＠　、　　〔α　〕　〕雪ｇ、＝
−ｔｓｓ　＠（アセトニトリル、（１−ＬＱ　）　。

実施例　３６ ＜Ｒ／Ｓ）−シス−Ａ／−（２−（２，６−ジメチル−
ｌ−ピペリジニル）エチル］−２−（３−にドａキシ−
２−オキソ−１−ピロリジニル）アセドアイド１９７ｊ
ＦｔエタノールｌＯ−にＩＩ４解した。これにエタノー
ル中の塩化水素の７．９３Ｎ溶液１４＠ｍｋ加えた。次
にこの混合物を蒸発さぞ、残渣を高真空下で乾燥した。

分解点９７℃會有する（　Ｒ／Ｊ　）−シス−＃−［２
−（２，６−ジメチル−ｌ−ピペリジニル）エチル）−
１−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピａ　１７ゾ
ニル）アセトアミド場酸塩が得られた。微量分析は次の
値を示した： 実験式Ｃｔ　＠　Ｈ＠マＮ、Ｃ）、・ＨＣＬ　；分子ｆ
ｉ３３：１８ｇに対する 計算＋１１：Ｃ５＆９６；Ｈ＆４５％：Ｎｌ’ｊ、５９
％０実測値：に５１９８；＃＆５７’１０；ＮＩ！４０
％。

実施例　Ａ 次の組成の錠剤管型造するために活性物質として（Ｒ／
Ｓ）−シス−＃−４２−（２，６−ジメチル−ｌ−ピペ
リジニル）エチル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリソニル）アセドアミドを用いることがで
きた： 活性物質　　　　　　　　　　　　１ｑラクトース　　
　　　　　　　　　１００ＴＩｑトウモロコシ殿紛　　
　　　　　　　１＆５ｊｌｌ？ステアリン鐵マグネシウ
ム　　　　　　α５Ｉｌｓ１１７０ｑ 細かく粉砕した活性物質、粉砕にしたラクトース及びト
ウモロコシ殿粉の一部を混合した。この混合物をふるい
ｌこかけ、次にトウモロコシ殿粉ペーストで処理し友。

生じた混合物ｒ造粒し、乾燥し、そしてふるいにかけた
。ふるった顆粒ケステアリン、ｆｋマグネシウムと混合
し、この混合＠を圧縮して＊ｗ１７０■及び過当な大き
さｔ自重４３−剤にした９゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式 式中％Ｒｉは水素まｔは低級アルカノイルを表わし、Ｒ
   ８は水素または低級アルキル１に表わし、セしてＲ１は
   水素、低級アルキルまたは式−（Ｃｆｆ＊）％−Ｎｌｔ
   ’Ｒ“の基を老わし、ここに％Ｆｉｚ〜４の整数を表わ
   し、セしてＲ４及びＲｓは各々水素または低級アルキル
   ′９を表わすか、或いはＲｓ及びＲｓは窒素原子と一緒
   になって随時ｌ＠もしくは２個の低級アルキル基で置換
   されていてもよいピロリジン、ピペリＶｙ、　　ビペラ
   ゾンまたはモルホリン基ｔ″表わす、 のピロリジン−導体及び塩基である弐璽のイし金物の酸
   付加塩。 ２、　８”が水素ｔ−表わし、Ｒ１が水素１＊わし、そ
   してＲ３が水素、２−（ｆ／イソｆａピルアミノ）エチ
   ルまたは２−（２，６−１／メチル−１−ピペリリニル
   ）エチルｔ−表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ＆　　（Ｒ／Ｓ）−シス−Ｎ−（２−（２，６−Ｖメチ
   ル−１−ピペリノニル）エチル）−１−（３−ヒドロ中
   シー２−オキソー１−ピロリＶニル）アセトアミドであ
   る特許請求の範囲第１１１記載の化合物。 ４　　（Ｒ／５）−２−（３−ヒｒｃｌキ７−ｇ−オキ
   ノー１−ピロリジニル）アセトアミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ＆　　（Ｒ）−ｚｔｙ、−Ｎ−Ｃ２−＜２．６−Ｖｌチ
   ル−１−ピペリジニル）エチル］−２−（３−ヒＰｃｘ
   キクー２−オキンー１−ピロリジニル）アセトアミドで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ａ、　　（Ｓ）−シス−Ａ／−［２−（２，６−ゾメチ
   ルーｌ−ピペリＶニル）エチル−２−（３−ヒドロキシ
   −２〜オキソ−１−ピロリゾニル）アセトアミドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ？、　　（Ａ’）−２−（３−４１”ｏキシ−２−オキ
   ソ−１−ピロリＶニル）アセトアミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ＩＬ　　（５’）−２−（３−にニドクキ／−２−、ｔ
   キシ−１−ピロリソニル）アセトアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ｔ　　（Ｒ／Ｓ）−＃−［２−（ゾイソグロビルアミノ
   ）エチル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキノーピロ
   リゾニル）アセトアミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０、　一般式 式中％Ｒ３は水素ま′ｆｃは低級アル中ルを表わし、そ
   してＲ１１は水素、低級アルカノイルま友はアンモニア
   によって容易に開裂し得る他！＼ の基ｔ−表わす、 のカルメン酸。 １ｔ　一般式 式中、Ｒ３は水素ｉたは低級アルキル會表わし、Ｒ１は
   水素、低級アルキルまたは式（ＣＨ＊）−ＮＥ’Ｒ”の
   基會表わし、ここに５は２〜４の整数を表わし、そして
   Ｒ４及びＲ１は各々水素ま７（は低級アルキル會表わす
   か、或いは８６及びＲ１は窒素原子と一緒になって随時
   １個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていても
   よいピロリゾ／、ｅぺＩＪ　ｐン、ｅペラシンまたはモ
   ルホリン基【表わし、そしてＺは低級アルカノイル基以
   外の保鏝基１１？表わす、 の化合−０ １２製薬学的に活性物質としての特許請求の範囲第１−
   ９項のいずれかに記載の化合物。 １＆　脳不全症に拮抗作用するかまたは知的能力を改善
   する活性物質としての特ＩＦＦ請求の範囲第１〜９項の
   いずれかに記載の化合物。 １表　（α）一般式 ％式％ 式中、Ｒ３は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   、 の化合物を一般式 式中、Ｒ３は特許請求の範囲＠１項記載の意味を有し、
   そしてＲＩＩは水素または低級アルカノイル′を表わす
   か、或いは式ＩｖＣ：おけるＨｓが水素′ｌｋ表わす場
   合には、ま友アンモニアによって開裂し得る他の基を表
   わす、 のカルぎン酸またはその反応性官能誘導体と反応させる
   か。 （６）　　一般式 式中、Ｒ３及びＨａは特許請求の範囲第１墳記載の意味
   を有する、 の化合物を低級アルカノイル基を付与する試薬でアシル
   化するか、或いは （６）　　一般式 式中、Ｒ１及びＲ１は特許請求の範囲第１墳記載の意味
   を有し、そしてＺは保１１１３！Ｉを表わす、 の化合物からＺによって表わされる保−基を開裂させ、
   そして （め　必要に応じて、得られるノアステレオ異性体を対
   応するラセ（体に分離し、そし／ま九は （−）　　必要に応じて、Ｒ１が水素ｔ−表わし、そし
   て／またはＲ１が塩基性４を表わす得らｎる一般式Ｉの
   化合物のラセミ体を光字的対掌体に分割し、そして／ま
   ′ｆｃは ψ　必要に厄じて、塩基性である一般式ｌの化合物を製
   剤上許答し得る酸付加塩に転化する、 ことｔ特徴とする特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
   に記−の化合物の製造方法。 １　！Ｌ　　ＲＨが水素ま７ｔは低級アルカノイル會表
   わす特許請求の範囲第１４項記載の方法。 ｌ亀　％粁請求の範囲第１〜９項のいずｎかに記載の化
   合物を含有する薬剤。 １７、　　特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載
   の化合物を含有する脳不全症に拮抗する或いは知的能力
   を改善する薬剤。 １Ｂ−病気の抑制または予防或いは健康改善に際しての
   特許請求の範囲第１−９項のいずｎかに記載の化合物の
   使用。 １Ｎ　　脳不全症の抑制ま７ｔは予防或いは知的能力の
   改善に際しての特！ＦＦ−求の範囲第１〜９項のいずれ
   かに記載の化合物の使用。 ２、特許請求の範囲第１４瑣まえは１５項記載の方法或
   いは明らかにその化学的に同等の方法で製造した特許請
   求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物。