CH647234A5 - Pyrrolidine derivatives - Google Patents

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CH647234A5
CH647234A5 CH4849/81A CH484981A CH647234A5 CH 647234 A5 CH647234 A5 CH 647234A5 CH 4849/81 A CH4849/81 A CH 4849/81A CH 484981 A CH484981 A CH 484981A CH 647234 A5 CH647234 A5 CH 647234A5
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hydrogen
pyrrolidinyl
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CH4849/81A
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Werner Aschwanden
Emilio Dr Kyburz
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Hoffmann La Roche
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 mäss Anspruch 19, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11.



   Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolidinderivate.



  Im Speziellen betrifft sie Pyrrolidinderivate der allgemeinen   Formel   
EMI2.1     
 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Rest der Formel   -(CH2)n-NR4R5,    n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R4 und R5 je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten, und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, weiche basischen Charakter aufweisen.



   Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, als solche und als pharmazeutische Wirkstoffe, die Herstellung dieser Verbindungen, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen, ferner diese enthaltende Arzneimittel. Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, eignen sich zur Verwendung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit.



   Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdurck  niederes Alkyl  bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck  niederes Alkanoyl  bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Fettsäurereste, welche höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und dgl.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom; die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die optisch einheitlichen enantiomeren Formen dieser Verbindungen, als auch Mischungen davon (insbesondere die Racemate).



   In einem speziellen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin   R1    und R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff, 2-(Diisopropylamino)äthyl oder   2-(2,6-Dimethyl- 1-piperidinyl)äthyl    bedeuten.



   Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind:  (R/S)-cis-N-   [2-(2,6-Dimethyl- 1    -piperidinyl)äthyl] -2-(3   -hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid,     (R)-cis-N-   [2-(2,6-Dimethyl-l    -piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo-   -pyrrolidinyl)acetamid,       (S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl]    -2-(3-hydroxy-2-oxo-   -pyrrolidinyl)acetamid,       (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid,     (R)-2-(3   -Hydro:cv-2-oxo- 1    -pyrrolidinyl)acetamid,    (S)-2-(3 -Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid    und  (R/S)-N- [2-(Diisopropylamino)äthyl] -2-(3-hydroxy-2 -oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel    H2N-R3    II worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3     
 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel acyliert, oder c) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4     
 worin R2 und   R3    obige Bedeutung besitzen, und Z eine Schutzgruppe bedeutet, die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet, worauf man d) erwünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereoisomeren in die entsprechenden Racemate auftrennt,

   und/oder e) erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und/oder R3 einen basischen Rest bedeuten, in die optischen Antipoden spaltet, und/oder  



   f) erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.



   Gemäss Verfahrensvariante a) können Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt. Verwendet man die freie Carbonsäure der Formel III, so arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, t-Butylmethyläther, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dgl., Acetonitril, Dimethylformamid oder dgl. Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, l-(niederes Alkyl) -2-halogen-pyridiniumsalze und dgl.

  Man arbeitet dabei in einem Temperaturbereich von etwa   OOC    bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmässigerweise jedoch bei Raumtemperatur.



   Verwendet man für die obige Reaktion ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der Formel III, so kommen in erster Linie entsprechende Carbonsäureester, insbesondere niedere Alkylester, wie die Methyl- und Äthylester, entsprechende Carbonsäurehalogenide, insbesondere die Carbonsäurechloride, entsprechende Carbonsäureanhydride und gemischte Anhydride (z.B. mit Mesitylensulfonsäure und dgl.), entsprechende Carbonsäureimidazolide und dgl. in Betracht. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei insbesondere die bereits oben erwähnten in Frage kommen.



  Je nach Reaktivität des verwendeten Carbonsäurederivates arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa   0 C    bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   Verwendet man die freie Carbonsäure der Formel III in Gegenwart eines reaktiven Kondensationsmittels oder besonders reaktive funktionelle Derivate davon, wie z.B. entsprechende Carbonsäurehalogenide oder -anhydride, so kommen als Ausgangsstoffe nur solche Verbindungen in Frage, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet.



   In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man einen niederen Alkylester einer Carbonsäure der Formel III und überschüssiges Amin der Formel II als Lösungsmittel; wird ein unsubstituiertes Amid der Formel I gewünscht, so verwendet man vorzugsweise einen niederen Alkylester einer Carbonsäure der Formel III und wässriges Ammoniak.



  Dabei gilt es zu beachten, dass eine gegebenenfalls im Molekül vorhandene niedere Alkanoylgruppe ebenfalls abgespalten wird, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin R1 Wasserstoff bedeutet.



   Gemäss Verfahrensvariante b) können Verbindungen der Formel I, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ib mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel behandelt. Geeignete, einen niederen Alkanoylrest liefernde Mittel sind beispielsweise niedere Alkancarbonsäurehalogenide, insbesondere die Chloride, entsprechende Anhydride und gemischte Anhydride (beispielsweise mit den bereits oben erwähnten Säuren), entsprechende niedere Alkancarbonsäureimidazolide und dgl. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei insbesondere Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, t-Butylmethyläther, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dgl., Acetonitril, Dimethylformamid oder dgl. in Frage kommen.

  Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa   0 C    bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   Gemäss Verfahrensvariante c) können Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der Formel IV die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet. Als Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel IV eignen sich natürlich nur solche, welche durch Methoden abgespalten werden können, bei welchen diese Schutzgruppen selektiv entfernt werden, ohne dass andere im Molekül vorhandene Strukturelemente in Mitleidenschaft gezogen werden.



  Als derartige Schutzgruppen eignen sich beispielsweise leicht abspaltbare metallorganische Gruppen, insbesondere Trialkylsilylgruppen, wie die Trimethylsilyl-, die t-Butyldimethylsilylgruppe und dgl., leicht abspaltbare Acetal- und Ketalschutzgruppen, wie die Tetrahydropyran-2-yl-, die 4-Methoxy-tetrahydropyran-4-ylgruppe und dgl., die Benzylgruppe usw. Die Entfernung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der Formel   IV    erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wobei natürlich für die Wahl der zur Anwendung gelangenden Methode die Natur der zu entfernenden Schutzgruppe in Betracht gezogen werden muss und zu beachten ist, dass nur die Schutzgruppe selektiv entfernt, andere im Molekül vorhandene Strukturelemente jedoch nicht angegriffen werden sollen.

  Die Trimethylsilylgruppe kann beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure in Tetrahydrofuran oder durch Erhitzen in wässrigem Äthanol oder Methanol auf Siedetemperatur gespalten werden. Die oben erwähnten Acetal- und Ketalschutzgruppen können unter milden sauren wässrigen Bedingungen (z.B. mittels 0,1N Salzsäure) oder durch Umacetalisieren mit einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, p-Toluolsulfonsäure oder dgl., abgespalten werden.



  Die Benzylgruppe kann beispielsweise hydrogenolytisch abgespalten werden, z.B. mit einem gegebenenfalls an einen Träger gebundenen Katalysator, wie Platin, Platinoxyd, Palladium oder dgl.



   Die Auftrennung eines erhaltenen Gemisches von Diasteroisomeren in die entsprechenden Racemate erfolgt nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden. Die gewünschte Auftrennung kann beispielsweise mittels chromatographischer Methoden erfolgen.



   Racemate von Verbindungen der Formel I, worin   R1    Wasserstoff und/oder   R3    einen basischen Rest bedeuten, können dadurch gespalten werden, dass man diese Verbindungen mit einer optisch aktiven Carbonsäure, wie Weinsäure,   (+ )-Di-O,O'-p-toluoyl-D-weinsäure,    oder dgl. verestert bzw. mit einer solchen Säure ein Salz bildet, und anschliessend die so erhaltenen diastereoisomeren Verbindungen bzw. Salze, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, auftrennt und die optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I durch Esterhydrolyse bzw. durch Behandeln mit einer Base freisetzt.

 

   Die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I erfolgt nach allgemein üblichen und jedem Fachmann geläufigen Methoden. Es kommen sowohl Salze mit anorganischen als auch Salze mit organischen Säuren in Betracht, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Maleinate, Ascorbate, Acetate und dgl.



   Wie eingangs erwähnt sind Zwischenprodukte   flir    die Herstellung der Verbindungen der Formel I ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, und zwar diejenigender obigen Formeln III und IV.



   Niedere Alkylester von Verbindungen der Formel II  können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man ein Pyrrolidinon-Derivat der allgemeinen Formel
EMI4.1     
 worin Z obige Bedeutung besitzt, mit einer zur Abstraktion des Wasserstoffatoms am Stickstoffatom in l-Stellung befähigten Base (z.B. mit Natriumhydrid) behandelt und hierauf das erhaltene Anion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2     
 worin R2 obige Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R niederes Alkyl bedeuten, umsetzt. Man erhält somit eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.3     
 worin R2, R und Z obige Bedeutung besitzen.



  Verbindungen der Formel VII, worin Z niederes Alkanoyl bedeutet, sind niedere Alkylester von Verbindungen der Formel III, worin R' niederes Alkanoyl bedeutet. Niedere Alkylester von Verbindungen der Formel III, worin R1 Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden, indem man aus einer Verbindung der Formel VII die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet.



   Carbonsäuren der Formel III, worin R1 Wasserstoff bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Fonnel
EMI4.4     
 worin R2 obige Bedeutung besitzt, können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel VII die Estergruppe hydrolysiert, und vorgängig, anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet. Carbonsäuren der Formel III, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIa mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel umsetzt, beispielsweise durch Behandeln mit einem niederen Alkancarbonsäureanhydrid   oder -chlorid.   



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VII mit einem Amin der Formel II umsetzt, und zwar in Analogie zur Verfahrensvariante a).



  Es gilt zu beachten, dass dabei nur solche Schutzgruppen in Betracht kommen, welche unter diesen Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden. Besonders geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise die bereits früher erwähnten Silylschutzgruppen und die Benzylgruppe.



   Die Verbindungen der Formel V können ihrerseits beispielsweise aus 3-Hydroxy-2-pyrrolidinon hergestellt werden, und zwar durch Einführung der gewünschten Schutzgruppe; die Methoden zur Einführung der Schutzgruppe variieren je nach deren Natur, sind jedoch jedem Fachmann geläufig.



   Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch aus 4-Amino-2-hydroxybuttersäure hergestellt werden, und zwar durch Methoden, welche in einem Arbeitsgang Cyclisation und Einführung der gewünschten Schutzgruppe bewirken. So kann man beispielsweise zu 3-(Trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon gelangen, indem man 4-Amino-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart geringer Mengen von Trimethylchlorsilan mit Hexamethyldisilazan oder mit bis-(Trimethylsilyl)harnstoff oder mit bis-(Trimethylsilyl)acetamid umsetzt.



   Die Verbindungen der Formeln III und IV weisen in 3-Stellung des 5gliedrigen Heterocyclus ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom auf. Die diesbezüglichen stereochemischen Verhältnisse bestimmen die stereochemischen Verhältnisse bei den aus den Verbindungen der Formeln III und IV hergestellten Verbindungen der Formel I.



  Die stereochemischen Verhältnisse in 3-Stellung des Sgliedrigen Heterocyclus der Verbindungen der Formeln III und IV werden ihrerseits durch die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Vorprodukte und/oder Methoden bestimmt.



   Wie eingangs erwähnt, sind die Pyrrolidinderivate der Formel I neue Verbindungen mit äusserst wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Sie weisen nur eine geringe Toxizität auf, und es hat sich gezeigt, dass sie in dem nachstehend beschriebenen Tierversuch experimentell hervorgerufener cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermögen.



   Die Test-Apparatur ist eine  Skinner box  mit einem elektrifizierbaren Gitterboden (30 X 40 cm) und einer grauen   Plastik-Plattform (15 X 15  >  <  X 0,8 0,8 cm) in der Ecke vorne    rechts. Unerfahrene männliche Ratten (100-120 g) werden einzeln auf die Plattform gebracht. Sobald sie auf den Gitterboden hinabsteigen, erhalten sie einen elektrischen Fuss-Schock (0,8 mA). Die normale Reaktion unerfahrener Ratten ist, daraufhin auf die Plattform zurückzuspringen.



  Da jedoch die Ratten immer nochmals herabzuklettern versuchen, muss die Fuss-Schock-Prozedur für jedes Tier dreibis fünfmal wiederholt werden. Nach diesen drei bis fünf Wiederholungen pro Tier haben die Ratten eine sogenannte  passive avoidance response  erlernt, d.h. sie versuchen nicht mehr, auf den Gitterboden hinabzusteigen, weil sie wissen, dass sie bestraft werden.



   Unmittelbar anschliessend werden drei Gruppen von je 30 Tieren gebildet. Die erste Gruppe erhält eine Injektion (i.p.) von 0,3 mg/kg Scopolamin sowie destilliertes Wasser (2 ml/kg p.o.). Die zweite Gruppe erhält eine Injektion (i.p.) von 0,3 mg/kg Scopolamin und eine orale Dosis der Testsubstanz. Die dritte Gruppe erhält ausschliesslich destilliertes Wasser (p.o.).



   2 Stunden später wird jede Ratte einmal auf die Platt  form in der  Skinner box  gesetzt. Das Kriterium für die Beurteilung dieses Tests zur Ermittlung einer   Präparatwir-    kung auf das Kurzzeit-Gedächtnis ist, ob das Tier während 60 Sekunden auf der Plattform bleibt oder nicht (das Ergebnis kann also für jedes Tier nur  ja  oder  nein  lauten). Die statistische Signifikaz der Unterschiede zwischen den bei der ersten und der zweiten Gruppe erhaltenen Resultaten wird mittels des Chi-Quadrat-Tests ermittelt.



     70-75%    der lediglich mit destilliertem Wasser (p.o.) behandelten Tiere erinnern sich 2-4 Stunden nach Erlernen der  passive avoidance response  noch daran, dass sie auf der Plattform bleiben sollten. Bei 85-92% der mit Scopolamin (0,3 mg/kg i.p.) und destilliertem Wasser (p.o.) behandelten Tiere lässt sich während 3-4 Stunden ein retrograder Effekt auf das Kurzzeitgedächtnis feststellen, d.h.



  sie haben vergessen, dass sie auf der Plattform bleiben müssen. Eine Substanz, welche cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermag, kann die durch die Injektion (i.p.) von 0,3 mg/kg Scopolamin hervorgerufene Blockierung des Kurzzeitgedächtnisses aufheben. Eine Dosis eines Präparats wird dann als  aktiv  gegen Scopolamin bezeichnet, wenn die Anzahl der positiven Ergebnisse ( ja ) von derjenigen mit Scopolamin (0,3 mg/kg i.p.) und nur destilliertem Wasser (p.o.) behandelter Kontroll-Tiere signifikant verschieden ist.



   In der nachstehenden Tabelle ist angegeben, bei welchen Dosen die Verbindungen der Formel I in dem vorstehend beschriebenen Versuch eine signifikante Aktivität zeigen. Die Tabelle enthält ausserdem Angaben über die akute Toxizität   (DLso    in mg/kg bei einmaliger oraler Verabreichung an Mäuse).



   TABELLE Verbindung signifikant wirksame   DLso    in
Dosen in mg/kg p.o. mg/kg p.o.



   0,01
0,03 A 0,01
0,03
1,0
10 B 30  >  5000
10 C 30  > 5000
50
10 D 30  >  5000
50 E 3 '  >  5000 Verbindung A:    (R/S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-l-piperidinyl)-äthyl]-2-(3-hydroxy-  -2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid.   



  Verbindung B:    (S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-l -pyrrolidinyl)-acetamid.   



  Verbindung C:    (R)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyl)-acetamid.   



  Verbindung D:    (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid.   



  Verbindung E:    (R/S)-N-[2-(Diisopropylamino)äthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-     -pyrrolidinyl) acetamid.



   Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.



   Wie eingangs erwähnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, welche basischen Charakter aufweist, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung derartiger Arz   neimittel    erfolgt dadurch, dass man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder harmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, und erwünschtenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe in eine galenische Darreichungsform bringt.



   Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann die Verbindung der Formel I mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipienten verarbeitet werden. Als solche Excipienten kann man z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. verwenden.



   Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.



   Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipietien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzukker, Glukose und dgl.



   Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B.



  Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle usw.



   Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dgl.



   Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Wie eingangs erwähnt, kann man die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit verwenden, beispielsweise bei cerebralen Insulten, in der Geriatrie, bei Alkoholismus usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 2500 mg angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.

 

   In den nachfolgenden Beispielen, welche die vorliegende Erfindung illustrieren, deren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, sind sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) Zu 51,9 g (R/S)-3-Trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon und 136 ml Bromessigsäureäthylester in 520 ml wasserfreiem Acetonitril werden unter Rühren zwischen   45"    und   50     innerhalb von 30 Minuten portionenweise 38,3 g einer ca.



     55%gen    Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zuge  geben. Danach wird das Gemisch innerhalb von 30 Minuten unter Rühren auf Rückflusstemperatur gebracht, 1 Stunde am Rückfluss weitergerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der verbleibende Rückstand, enthaltend den (R/S)-(3-Trimethylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidi- nyl)essigsäureäthylester, wird in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden 71 ml   1N    Salzsäure und nach 15 Minuten 7,2 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben, worauf man 7 Minuten bei Raumtemperatur rührt und danach eindampft. Der Rückstand wird dreimal mit Acetonitril extrahiert und die vereinigten   Acetonitrilextrakte    werden eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 mm) chromatographiert.

  Der mit Methylenchlorid und Essiggester eluierte   (R/S)-(3-Hydroxy-2-    -oxo-l-pyrrolidinyl)essigsäureäthylester wird aus einem Gemisch von Essigester/n-Hexan (1:2) kristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von   80,5-81".   



   b) 2,50 g (R/S)-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)essig- säureäthylester werden mit 11,5 ml einer ca.   25% eigen    Ammoniumhydroxidlösung versetzt, worauf während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril versetzt und eingedampft. Den Rückstand versetzt man fünfmal mit Acetonitril und dampft jeweils wieder ein. Man erhält (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo   -1-pyrrolidinyl)acetamid,    welches nach Umkristallisation aus   Methanol/Diäthyläther (1:2) bei 163-164  schmilzt.   



   Beispiel 2
4,5 g (R/S)-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)essigsäure äthylester werden mit 7,1 g cis-2-(2,6-Dimethyl-l-piperidinyl) äthylamin 3,5 Stunden unter Stickstoff auf   100"    erwärmt.



  Danach gibt man Diäthyläther zu, verrührt, filtriert und chromatographiert den Filterrückstand (6,5 g) an 30 g Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 mm). Das mit Methylenchlorid und Methanol eluierte   (R/S)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl-l-pipe-      ridinyl)äthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinyl)acetamid    zeigt nach Umkristallisation aus Essigester einen Schmelzpunkt von   131-132".   



   Beispiel 3
4,5 g   (R/S)-(3-Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)essigsäure-      äthylester    werden mit 6,1 g 2-(Diisopropylamino)äthylamin unter Stickstoff 3,5 Stunden auf 100  erwärmt. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III) chromatographiert. Mit Essigester/Äthylalkohol (Gemisch 1:1) und mit Äthylalkohol eluiert man (R/S)-N-   [2-(Diisopropylamino)äthyl]    -2-(3-hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid. Dieses zeigt nach Verrühren in Di äthyläther einen Schmelzpunkt von 91-93 C; Siedepunkt   230-250 /0,01    mmHg (Kugelrohr).



   Beispiel 4 a) Zu einer Suspension von 34,0 g (R)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure in 340 ml wasserfreiem o-Xylol werden 89 ml Hexamethyldisilazan und 0,6 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Die Mischung wird während 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand in 3-Portionen destilliert wird. Man erhält (R)-3-(Trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon vom Siedepunkt   90-100 /0,01    mmHg (Kugelrohr).



   b) Die Verfahrensweise von Beispiel 1, Absatz a) wird mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangsprodukt das (R)-3-(Trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon eingesetzt wird. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigesterl n-Hexan (R)-(+ )-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)essigsäu- reäthylester vom Schmelzpunkt 84-850;   [&alpha;]D20:      +68 ,      [ ]      52406    :   +820,      ['a]      36 5      +255     (Dimethylformamid, c = 1,0).



   c) Aus dem (R)-(+)-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)es- sigsäureäthylester erhält man nach dem in Absatz b) von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das (R)-(+)-2-(3-Hy   droxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acetamid    mit einem Schmelzpunkt von 197-198 ;   [a]DO:    +81 ,   [&alpha;]20546    : + 97 ,   [&alpha;]:20365      +308     (Dimethylformamid, c = 1,0).



   Beispiel 5
Aus dem (R)-( +   )-(3-Hydroxy-2-oxo-    1 -pyrrolidinyl)-essigsäureäthylester erhält man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das   (R)-(f)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-    - l-piperidinyl)äthyl]   -2-(3-hydroxy-2-oxo-    -pyrrolidinyl)acet- amid mit einem Schmelzpunkt von 101-102 ;   e(x1,20:      +430,      Lal      52405 :      +52 ,      [0:]      3%05 :      + 162"    (Acetonitril, c = 1,00).



   Beispiel 6 a) Analog zum Verfahren gemäss Absatz a) von Beispiel 4 erhält man aus (S)-(-)-4-Amino-2-hydroxy-buttersäure den   (S)-( -)-(3-Hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)essigsäureäthyl-    ester vom Schmelzpunkt 85-85,5 ;   [&alpha;]D20: -69 ,      [&alpha;]20546:      -84 ,      [&alpha;]20365      : -259     (Chloroform, c = 1,0).



   b) Nach dem in Absatz b) von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus (S)-(-)-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)- essigsäureäthylester das (S)-(-)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyr- rolidinyl)acetamid mit einem Schmelzpunkt von 197-1980;   [&alpha;]D20:      -82",      [a]      52405    :   -99",      [a]      36 5    : -313  (Dimethylformamid, c = 1,00).



   Beispiel 7
Aus dem   (S)-( -)-(3-Hydroxy-2-oxo-    1 -pyrrolidinyl)essigsäureäthylester erhält man in Analogie zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das   (S)-(-)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl-    - l-piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acet- amid mit einem Schmelzpunkt von 101-103 ;   [&alpha;]D20: -44 ,    [a]   52405    :   530,    [al   26 5    :   1:-165"    (Acetonitril, c = 1,0).

 

   Beispiel A    (R/S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl]    -2-(3 -hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid wird als Wirkstoff zur Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung verwendet:
Wirkstoff 1 mg
Lactose 100 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
170 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, die pulverisierte Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt. Die   Mischung    wird gesiebt, worauf man sie mit Maisstärkekleister verarbeitet. Anschliessend wird granuliert, getrocknet und gesiebt.



  Das gesiebte Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten à 170 mg und geeigneter Grösse verpresst.

Claims (20)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)n-NR4R3, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R4 und R5 je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten, und Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
  4. 4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 Wasserstoff, 2-(Diisopropylamino)äthyl oder 2-(2,6 -Dimethyl- l-piperidinyl)äthyl bedeutet
  5. 5. (R/S)-cis-N- 2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyi)äthylJ -2-(3- -hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl) acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. (R)-cisN2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl-2-(3- -hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. (S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-l-piperidinyl)äthyll-2-(3- -hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo- l-pyrrolidinyl)acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 9. (R)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidlnyDacetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 10. (S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  11. 11. (R/S)-N-[2-(Diisopropylamino)äthyl]-2-(3-hydroxy- -2-oxo-1 -pyrrolidinyl > acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  12. 12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 als pharmazeutische Wirkstoffe.
  13. 13. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 als der cerebralen Insuffizienz entgegenwirkende bzw. die intellektuelle Leistungsfähigkeit verbessernde Wirkstoffe.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H2N-R3 II worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R1 und R2 die inAnspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.3 worin R2 und R3 die Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel acyliert.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.4 worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und Z eine Schutzgruppe bedeutet, die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet.
  17. 17. Carbonsäuren der in Anspruch 14 definierten allgemeinen Formel III und reaktionsfähige funktionelle Derivate davon als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 14.
  18. 18. Verbindungen der in Anspruch 16 definierten allgemeinen Formel IV als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 16.
  19. 19. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11.
  20. 20. Der cerebralen Insuffizienz entgegenwirkendes bzw.
    die intellektuelle Leistungsfähigkeit verbesserndes Mittel ge mäss Anspruch 19, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11.
    Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolidinderivate.
    Im Speziellen betrifft sie Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)n-NR4R5, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R4 und R5 je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten, und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, weiche basischen Charakter aufweisen.
    Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus.
    Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, als solche und als pharmazeutische Wirkstoffe, die Herstellung dieser Verbindungen, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen, ferner diese enthaltende Arzneimittel. Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, eignen sich zur Verwendung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit.
    Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdurck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck niederes Alkanoyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Fettsäurereste, welche höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und dgl.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom; die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die optisch einheitlichen enantiomeren Formen dieser Verbindungen, als auch Mischungen davon (insbesondere die Racemate).
    In einem speziellen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff, 2-(Diisopropylamino)äthyl oder 2-(2,6-Dimethyl- 1-piperidinyl)äthyl bedeuten.
    Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind: (R/S)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl- 1 -piperidinyl)äthyl] -2-(3 -hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid, (R)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl-l -piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid, (S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid, (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid, (R)-2-(3 -Hydro:cv-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid, (S)-2-(3 -Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid und (R/S)-N- [2-(Diisopropylamino)äthyl] -2-(3-hydroxy-2 -oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel H2N-R3 II worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.3 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel acyliert, oder c) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.4 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und Z eine Schutzgruppe bedeutet, die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet, worauf man d) erwünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereoisomeren in die entsprechenden Racemate auftrennt,
    und/oder e) erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und/oder R3 einen basischen Rest bedeuten, in die optischen Antipoden spaltet, und/oder **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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